梅丹，陳希，倪美鑫

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤典型的生物學(xué)特點(diǎn)，其中肺癌轉(zhuǎn)移的途徑包括淋巴轉(zhuǎn)移、種植性轉(zhuǎn)移、直接浸潤(rùn)及血行轉(zhuǎn)移等[1]。頸部淋巴回流豐富，淋巴結(jié)多，因此成為多種腫瘤的轉(zhuǎn)移部位[2]。然而當(dāng)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)同時(shí)合并該局部蜂窩組織炎，控制感染與針對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的化療需求出現(xiàn)矛盾時(shí)，如何處理與平衡是臨床面臨的較棘手的難題。醫(yī)師與臨床藥師密切配合，針對(duì)1例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌合并蜂窩組織炎患者，共同制定個(gè)體化給藥方案并實(shí)施有效監(jiān)護(hù)，患者感染癥狀得以控制并順利完成化療療程，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，61歲，身高165 cm，體質(zhì)量54 kg，體表面積1.59 m2，因咳嗽2個(gè)月于2019年6月至外院查胸部CT示右上肺癌伴縱膈、右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大，肝右葉癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移可能；上腹部MR提示肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，考慮多發(fā)血管瘤。2019年6月27日至南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院門(mén)診訴右側(cè)肩頸部局部疼痛，查體該局部皮膚呈片狀發(fā)紅，皮溫升高，以“右肺癌？及蜂窩組織炎”收治入院?；颊呒韧窡o(wú)特殊，否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史。

入院當(dāng)天行右鎖骨上腫物穿刺，查血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)13.0×109/L，中性粒細(xì)胞(N)10.6×109/L，紅細(xì)胞(RBC)4.33×1012/L，血紅蛋白(Hb)119 g/L，血小板(PLT)205×109/L；生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶16 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28 U/L，肌酐86 μmol/L，K+2.93 mmol/L。予莫西沙星0.4 g每天1次抗感染、氯化鉀靜脈滴注補(bǔ)鉀等治療。6月29日患者右肩頸部皮膚呈片狀發(fā)紅，伴觸痛，右側(cè)鎖骨可及質(zhì)硬、腫大淋巴結(jié)，有咳嗽咯痰，體溫37.5 ℃，加用阿桔片2片口服每天3次。7月2日患者咳嗽好轉(zhuǎn)，右側(cè)肩頸部局部皮膚紅腫疼痛較前好轉(zhuǎn)，稍有乏力，右鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢示轉(zhuǎn)移性癌，WBC 11.2×109/L，N% 78.3%，Hb 102 g/L，K+2.26 mmol/L，凝血酶原時(shí)間14.1 s，D-二聚體4.59 mg/L，加用氯化鉀片1 g每天2次口服補(bǔ)鉀、依諾肝素抗凝治療。7月5日患者乏力好轉(zhuǎn)，右肩頸部局部皮膚發(fā)紅顏色轉(zhuǎn)淡，無(wú)明顯觸痛，右鎖骨上淋巴結(jié)穿刺免疫組化示傾向轉(zhuǎn)移性腺鱗癌，肺來(lái)源可能大，擬行紫杉醇聯(lián)合鉑類化療。7月6—7日患者有發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，右側(cè)皮膚發(fā)紅、疼痛較前明顯，有咳嗽咯痰，偶有少許黃痰，查體示右側(cè)肩頸部片狀皮膚發(fā)紅稍有腫脹、伴疼痛。7月8日WBC 22.8×109/L，N% 89.0%，Hb 100 g/L，K+4.27 mmol/L，停止補(bǔ)鉀治療，換用哌拉西林他唑巴坦2.5 g每天2次抗感染治療，化療暫緩。7月11日患者體溫37.8 ℃，WBC 19.5×109/L，N% 87%，Hb 104 g/L，右側(cè)肩頸部局部皮膚紅腫疼痛考慮為蜂窩組織炎，不排除與局部腫大淋巴結(jié)相關(guān)，哌拉西林他唑巴坦調(diào)整劑量為3.75 g每8小時(shí)1次。7月12日患者右側(cè)肩頸部局部皮膚紅腫疼痛較前好轉(zhuǎn)，患者及家屬要求化療，予紫杉醇脂質(zhì)體210 mg第1天+卡鉑0.4 g第2天化療一周期。7月15日患者低熱、盜汗，右側(cè)肩頸部紅腫疼痛較前加重，范圍擴(kuò)大，有咳嗽咯痰，為白痰，WBC 24.7×109/L，N% 95.0%，Hb 98 g/L，K+3.56 mmol/L，加用萬(wàn)古霉素1.0 g每12小時(shí)1次，查紅細(xì)胞沉降率36 mm/h，C反應(yīng)蛋白32 mg/L。7月17日監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為16.2 μg/ml，WBC 4.8×109/L，N% 82.7%，Hb 88 g/L。7月18日患者嘔吐多次，體溫波動(dòng)，最高38.5 ℃，但右側(cè)肩頸部局部疼痛不適自覺(jué)較前好轉(zhuǎn)，WBC 3.5×109/L，N 2.7×109/L，Hb 89 g/L，予止吐、升高白細(xì)胞等治療。7月20日患者無(wú)發(fā)熱，局部皮膚紅腫較前好轉(zhuǎn)，有咳嗽咯痰，WBC 6.7×109/L，N 4.6×109/L，Hb 80 g/L；7月22日WBC 27.2×109/L，N 24.6×109/L，Hb 80 g/L，K+2.26 mmol/L，D-二聚體1.59 mg/L，予氯化鉀1.5 g靜脈滴注每天2次聯(lián)合氯化鉀緩釋片1 g口服每天2次補(bǔ)鉀。7月23日患者右側(cè)肩頸部局部皮膚色素沉著，無(wú)紅腫疼痛，局部皮溫正常，稍有咳嗽咯痰，K+3.08 mmol/L，患者堅(jiān)持出院，予帶氯化鉀緩釋片出院。

2 討 論

2.1 化療方案選擇分析 患者行鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢，免疫組化提示傾向轉(zhuǎn)移性腺鱗癌，肺來(lái)源可能大。文獻(xiàn)報(bào)道腺鱗癌為肺癌的一種少見(jiàn)亞型，約占肺癌的1.33%[3]，為腺癌和鱗癌兩種惡性組織成分同時(shí)在腫瘤組織中存在，其中任何一種成分至少占全部腫瘤的10%。由于肺腺鱗癌組織成分較復(fù)雜，侵襲性高，預(yù)后較肺腺癌或肺鱗癌患者差[4]，目前并未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。臨床上早期肺腺鱗癌的治療以手術(shù)治療為主，輔以化療等綜合治療。目前化療方案選擇參照非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，亦有研究者認(rèn)為靶向治療可作為肺腺鱗癌的治療選擇[5]。根據(jù)NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(Version 3，2019)[6]，晚期NSCLC一線化療首選紫杉類、培美曲塞、依托泊苷、吉西他濱等聯(lián)合鉑類，其中培美曲塞因在肺鱗癌患者中未能改善患者的總生存期、無(wú)疾病進(jìn)展生存期[7]，一般不推薦用于肺鱗癌的治療，本例患者最終選用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑方案進(jìn)行化療。

2.2 抗感染方案分析 該淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者淋巴結(jié)處合并蜂窩組織炎，PS評(píng)分3分，需控制感染改善癥狀后方可進(jìn)行化療，防止化療后免疫力進(jìn)一步降低加重感染。蜂窩組織炎是最常見(jiàn)的皮膚及軟組織感染，是皮下、筋膜下、肌間隙或深部蜂窩組織的一種急性化膿性感染，主要致病菌為A族鏈球菌和金黃色葡萄球菌。根據(jù)2014年美國(guó)感染病協(xié)會(huì)(IDSA)實(shí)踐指南《皮膚軟組織感染的診斷與管理》[8]蜂窩組織炎首選抗菌藥物為青霉素G或頭孢唑林，若青霉素過(guò)敏或效果不佳，考慮萬(wàn)古霉素。該患者初始經(jīng)驗(yàn)性用藥選用廣譜青霉素類抗菌藥物哌拉西林他唑巴坦，可同時(shí)覆蓋革蘭陰性桿菌和革蘭陽(yáng)性球菌，但并非皮膚及軟組織感染的首選抗菌藥物。另外，由于我院哌拉西林他唑巴坦品種、規(guī)格及相應(yīng)說(shuō)明書(shū)的限制，我院臨床使用哌拉西林他唑巴坦一般用法用量為2.5 g每天2次，然而輕中度感染熱病、感染性疾病相關(guān)指南均推薦哌拉西林他唑巴坦劑量為3.75 g每8小時(shí)1次～4.5 g每8小時(shí)1次，因此初始抗感染效果不佳時(shí)臨床藥師建議調(diào)整哌拉西林他唑巴坦劑量或換用頭孢唑林。臨床醫(yī)師對(duì)哌拉西林他唑巴坦的用法用量超說(shuō)明用藥存在疑慮，藥師將感染性疾病相關(guān)指南、熱病等相關(guān)依據(jù)與臨床醫(yī)師溝通，詳細(xì)交代超說(shuō)明書(shū)用藥流程，最終臨床醫(yī)師接受，并將哌拉西林他唑巴坦劑量調(diào)整至3.75 g每8小時(shí)1次(規(guī)格2.5 g/支，每次1.5支)，調(diào)整劑量第2天患者淋巴結(jié)紅腫伴疼痛明顯好轉(zhuǎn)，患者及家屬化療意愿強(qiáng)烈，再次要求化療，PS評(píng)分2分，且考慮患者鎖骨上淋巴結(jié)紅腫熱痛不排除局部轉(zhuǎn)移性腫大淋巴結(jié)，故予以化療。然而化療后第4天患者淋巴結(jié)紅腫疼痛較前加重，范圍擴(kuò)大，伴咳嗽咯痰，查血常規(guī)示血象升高明顯，考慮感染未能控制，臨床藥師與醫(yī)師積極溝通，認(rèn)為該患者皮膚軟組織感染病原菌可能為耐藥陽(yáng)性菌，建議換用萬(wàn)古霉素抗感染治療，并行萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)，臨床均接受。最終患者體溫、血象恢復(fù)正常，淋巴結(jié)處紅腫熱痛癥狀均明顯改善。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析

2.3.1 提醒護(hù)士注意藥物滴注時(shí)間：萬(wàn)古霉素的配制及輸注速度是保證輸液安全的重要環(huán)節(jié)。以5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、乳酸林格液稀釋成最終濃度為5 g/L溶液供靜脈滴注。最大輸注速率應(yīng)<10 mg/min，如果滴速過(guò)快(滴注時(shí)間<60 min)，容易出現(xiàn)低血壓、喘息、蕁麻疹或瘙癢等類過(guò)敏性反應(yīng)及紅人綜合征[9-10]，一般在停止輸注后可緩解。嚴(yán)重者可引起以胸痛、呼吸困難為主要表現(xiàn)的嗜酸性粒細(xì)胞肺炎[11]。因此臨床藥師要提醒護(hù)士在輸注萬(wàn)古霉素時(shí)注意滴注時(shí)間并密切觀察。

2.3.2 治療藥物監(jiān)測(cè)注意事項(xiàng)監(jiān)護(hù)：監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度對(duì)保障患者用藥安全、有效具有重要意義。臨床萬(wàn)古霉素血藥濃度異常與很多因素相關(guān)，除患者腎功能狀態(tài)、藥物劑量大小、測(cè)定方法的穩(wěn)定性與準(zhǔn)確性外，還有容易被忽略的樣本采集的規(guī)范性和醫(yī)囑執(zhí)行的準(zhǔn)確性等。有研究者統(tǒng)計(jì)得出由于標(biāo)本留取行為不規(guī)范導(dǎo)致萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果無(wú)效的約占總結(jié)果的30%[12]。臨床藥師在工作中發(fā)現(xiàn)部分醫(yī)師和護(hù)士對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)采血時(shí)機(jī)的理解存在偏差。指南[13-14]推薦腎功能正常的患者，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度采血時(shí)機(jī)通常為給藥48 h后使用下一劑萬(wàn)古霉素前0.5 h內(nèi)采血，而血藥峰濃度為給藥48 h后使用下一劑萬(wàn)古霉素結(jié)束后1 h采血，然而臨床實(shí)踐中血藥峰濃度采血時(shí)機(jī)常被誤解為從靜脈滴注萬(wàn)古霉素開(kāi)始算起1 h采血，而萬(wàn)古霉素1 g的滴注時(shí)間通常不少于1 h，此時(shí)采血萬(wàn)古霉素或正在滴注中或剛滴注完，血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于滴注結(jié)束后1 h的血藥濃度，造成測(cè)定結(jié)果的偏差。故臨床藥師在萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)前與醫(yī)師、護(hù)士進(jìn)行有效溝通，保證取樣時(shí)機(jī)和醫(yī)囑執(zhí)行的準(zhǔn)確性。本例患者萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示谷濃度為16.2 μg/ml，達(dá)有效濃度，腎功能監(jiān)測(cè)結(jié)果正常。

2.3.3 嚴(yán)重低鉀血癥的監(jiān)護(hù)：本例患者入院時(shí)血鉀2.93 mmol/L，臨床醫(yī)師遵循補(bǔ)鉀原則合理補(bǔ)鉀，臨床藥師將補(bǔ)鉀的重要性告知患者并密切監(jiān)護(hù)，該患者血鉀水平恢復(fù)正常。然而化療后患者嘔吐劇烈，經(jīng)胃腸道丟失鉀離子過(guò)多，且說(shuō)明書(shū)中卡鉑、哌拉西林他唑巴坦均會(huì)導(dǎo)致低鉀血癥的發(fā)生，故臨床藥師提醒臨床復(fù)查患者血鉀水平，結(jié)果血鉀僅有2.26 mmol/L，達(dá)到嚴(yán)重低鉀血癥，加強(qiáng)止吐、補(bǔ)鉀治療后帶氯化鉀緩釋片出院，出院后臨床藥師隨訪患者血鉀水平逐漸恢復(fù)正常。

3 小 結(jié)

臨床藥師積極參與本例病例治療過(guò)程，協(xié)助臨床完成抗感染藥物劑量的調(diào)整、可能病原菌的分析及藥物的選擇，與臨床醫(yī)師共同處理了轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)合并蜂窩組織炎時(shí)控制感染與針對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的化療需求的矛盾，并通過(guò)測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥濃度與相關(guān)注意事項(xiàng)監(jiān)護(hù)給臨床抗感染治療帶來(lái)數(shù)據(jù)支撐和信心，同時(shí)對(duì)患者嚴(yán)重低鉀血癥的補(bǔ)鉀治療做了必要的用藥教育、監(jiān)護(hù)和隨訪。此外，在抗腫瘤治療方案選擇時(shí)要綜合考慮患者的狀態(tài)、指南的推薦及患者和家屬的意愿，實(shí)現(xiàn)真正意義的個(gè)體化給藥。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。