馬紅，李佳

患者，男，56歲，主因“活動(dòng)后胸悶半個(gè)月”收入中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院?；颊甙雮€(gè)月前活動(dòng)后出現(xiàn)胸悶，無心悸、胸痛，無頭暈，無發(fā)紺，無惡心、嘔吐，無心前區(qū)疼痛、呼吸困難，無端坐呼吸、雙下肢顏面部水腫，無發(fā)熱、咳嗽。11 d前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行心電圖發(fā)現(xiàn)房顫，不完全性右束支阻滯，繼發(fā)性T波改變，心肌受損遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)一步行心臟超聲檢查提示：房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)后未見殘余分流；雙房增大，符合房顫；二尖瓣關(guān)閉不全(重度)，三尖瓣關(guān)閉不全(中度)；肺動(dòng)脈高壓(輕度)；左心室收縮功能良好?，F(xiàn)為求進(jìn)一步治療于2020年6月1日入院，起病以來，患者精神、食欲、睡眠尚可，大小便如常，體質(zhì)量無明顯改變。

體格檢查：T 37 ℃，P 82 次/min，R 20 次/min,BP 160/92 mmHg,心律齊。

入院心電圖：心房撲動(dòng)2∶1,3∶1,4∶1下傳，不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，左前分支傳導(dǎo)阻滯。

入院診斷：(1)二尖瓣關(guān)閉不全(重度)；(2)三尖瓣關(guān)閉不全(中度)；(3)心房顫動(dòng)；(4)心功能Ⅲ級(jí)；(5)房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)后；(6)高血壓病。

主要治療經(jīng)過與監(jiān)護(hù):患者入院后暫予地高辛片0.125 mg口服，每天1次，強(qiáng)心；呋塞米20 mg口服，每天2次，螺內(nèi)酯片20 mg口服，每天1次，氯化鉀緩釋片0.5 g口服，每天2次，利尿補(bǔ)鉀；氨氯地平5 mg口服，每天1次，降壓治療。完善相關(guān)檢查，6月2日胸部CT示：(1)左心房增大；二尖瓣鈣化；(2)房間隔術(shù)后改變；(3)冠狀動(dòng)脈CT掃描未見異常。心臟彩超示：房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)后未見殘余分流，二尖瓣增厚并關(guān)閉不全(重度)，左右房、左室增大，三尖瓣關(guān)閉不全(中度)，肺動(dòng)脈高壓(輕度)，左心室收縮功能正常，舒張功能減低。診斷明確，排除手術(shù)禁忌后，于6月8日在全麻體外循環(huán)下行二尖瓣替換術(shù)(保留部分)+心臟粘連松解術(shù)+左心房重建術(shù)+三尖瓣成形術(shù)+心外膜臨時(shí)起搏器植入術(shù)，置入Medtronics ATS 26#人工機(jī)械二尖瓣膜，置入佰仁思27#人工三尖瓣環(huán)，術(shù)程順利。術(shù)后予重癥監(jiān)護(hù)、抗感染、強(qiáng)心、利尿、補(bǔ)鉀及化痰等對(duì)癥治療，臨床藥師建議行P450(CYP2C9)和VKORC1基因檢測(cè)，醫(yī)師予以采納?；驒z測(cè)結(jié)果：【VKORC1】基因AA(-1639AA)；【CYP2C9】基因*1/*1(*2CC/*3AA)。于術(shù)后第2天(6月9日)給予華法林推薦劑量3 mg，啟動(dòng)抗凝治療。6月11日出凝血常規(guī)：INR 3.46，調(diào)整華法林1.5 mg。之后根據(jù)INR多次劑量調(diào)整。至6月28日患者未訴特殊不適，無發(fā)熱，胸前區(qū)切口愈合情況較前明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查心臟彩超及胸片未見明顯異常。出院前華法林5.25 mg，INR 2.32，交代相關(guān)注意事項(xiàng)后辦理出院。

討 論華法林是臨床常用的口服抗凝藥物，但其治療初期用藥劑量有差異。造成華法林個(gè)體用藥及療效差異大的影響因素較多，主要包括遺傳因素和環(huán)境因素。遺傳因素中基因多態(tài)性的研究較深入。研究表明，華法林的主要代謝細(xì)胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及靶點(diǎn)蛋白維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1(VKORCl)，其基因多態(tài)性對(duì)華法林個(gè)體差異的影響最大[1]。一般說來，CYP基因型變異導(dǎo)致了三種代謝表型：超快代謝型、快(正常)代謝型及慢代謝型。華法林是由S-華法林對(duì)映體和R-華法林對(duì)映體組成的消旋體，主要在肝臟中由肝微粒體酶代謝。體外和體內(nèi)研究表明CYP2C9*2和*3分別降低S-華法林代謝的30%～40%、80%～90%。故相比于純合子CYP2C9*1，只需較低劑量華法林即可達(dá)到相似的抗凝水平[2]。華法林通過抑制VKORC1的功能，使無活性的氧化型維生素K無法轉(zhuǎn)化為有活性的還原型維生K，導(dǎo)致作為維生素K依賴性凝血因子γ-羧基化輔因子的還原形式維生素K消耗[3]。阻礙凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留氨基末端谷氨酸殘基的γ-羧化作用，使凝血因子在無活性的前體階段而達(dá)到抗凝目的。研究顯示，雜合突變基因型VKORC1-1639GA與野生基因型相比，華法林劑量相對(duì)較低；純合子突變基因型VKORC1-1639AA與野生基因型相比，華法林劑量更低[4]。該患者用藥初始進(jìn)行了基因監(jiān)測(cè)，是VKORC1為純合突變，對(duì)華法林敏感性增加；CYP2C9*1/*1為快代謝, 常規(guī)劑量。根據(jù)美國(guó)FDA認(rèn)可的不同基因型華法林初始給藥的劑量選擇表，并結(jié)合患者年齡、體質(zhì)量、目前狀態(tài)等確定華法林的初始劑量，患者56歲為中年，肝腎功能均正常，但考慮到患者術(shù)后納差，血漿白蛋白水平偏低可導(dǎo)致游離型華法林血清濃度升高，使其對(duì)華法林敏感性增加，故患者初始劑量推薦給予華法林3 mg。服用華法林后，臨床藥師進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)INR。

患者術(shù)后第2天開始使用華法林3 mg，當(dāng)天INR 1.2，第3天INR 3.46。INR快速達(dá)到并超出目標(biāo)值范圍。該患者在住院期間用藥依從性良好，影響患者INR的因素可能有營(yíng)養(yǎng)狀況方面，患者術(shù)后納差，維生素K的攝入不足，造成機(jī)體維生素K依賴性凝血因子合成不足；腎功及術(shù)后疾病狀態(tài)，患者術(shù)前肌酐(CREA)78 μmol/L,術(shù)后6月9日CREA 177 μmol/L增高，腎小球?yàn)V過率降低，可能導(dǎo)致華法林排泄減少。兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中的980例參與者的隊(duì)列闡明了這點(diǎn)[5]。表明腎功能減退與華法林所需劑量較低有關(guān)，中重度腎損傷患者的劑量減少了10%～20%。另外考慮到藥物相互作用的影響，在此期間患者同時(shí)使用的藥物包括頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氨溴索、泮托拉唑鈉、地高辛片、呋塞米片、螺內(nèi)酯片及氯化鉀緩釋片。其中頭孢哌酮舒巴坦因結(jié)構(gòu)中具有N-甲基硫代四唑基團(tuán)(NMTT)，該基團(tuán)的代謝會(huì)消耗維生素K。且廣譜抗生素抑制腸道正常菌群，腸道菌群可產(chǎn)生維生素K2，抗生素促使PT/INR變化的一種形式為減少腸道維生素K的合成[6]。另外，質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)在體內(nèi)主要經(jīng)過CYP2C19和CYP3A4代謝(雷貝拉唑除外)，且對(duì)CYP2C19、CYP3A4、p-糖蛋白等轉(zhuǎn)運(yùn)體存在抑制作用。因此，PPIs可能會(huì)通過影響其他藥物的吸收、代謝或排泄，而產(chǎn)生相互作用。根據(jù)《質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專家共識(shí)(2018)》[7]泮托拉唑鈉主要被CYP2C19代謝，但親和力低抑制作用較弱，還具有獨(dú)特的硫酸化Ⅱ相代謝途徑，故對(duì)其他通過該酶系代謝藥物產(chǎn)生的影響較小。因此，與其他經(jīng)CYP2C19酶系代謝的藥物競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用較小，藥物間的相互影響較小。故其對(duì)華法林的影響不大[8]。之后，患者自6月11日華法林調(diào)整為1.5 mg后，INR進(jìn)行性下降。6月19日INR 2.25,之后增加華法林劑量INR升高不顯著。在此期間，藥師經(jīng)查閱資料認(rèn)為不排除與心寶丸相關(guān)。患者自6月16日至6月29日服用心寶丸4粒,每6小時(shí)1次。心寶丸主要成分:洋金花、人參、肉桂、附子、鹿茸、冰片、人工麝香、三七、蟾酥。根據(jù)《華法林抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)》[9]，人參很可能降低華法林的抗凝作用，且時(shí)間也具有相關(guān)性?？v觀此用藥調(diào)整可見多種因素均可改變?nèi)A法林的藥效。在患者出院前，并詳細(xì)地告知出院后很可能因藥物的停用及飲食等改變?cè)俅纬霈F(xiàn)INR波動(dòng)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)再降低華法林用量，以免出現(xiàn)出血或血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后預(yù)防人工瓣膜栓塞需使用抗凝藥物，以防瓣膜周圍血栓形成，確保瓣膜的正常功能，而瓣膜置換后口服抗凝藥物目前推薦使用華法林。雖華法林的療效明確，但由于其劑量范圍(治療窗)窄、個(gè)體劑量變異大，劑量調(diào)整尤為困難。如何盡快確定華法林劑量，縮短調(diào)整周期，避免或減少出血、栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，一直以來是安全合理使用華法林的重點(diǎn)和難點(diǎn)，且影響華法林劑量的因素眾多。因此，本文通過結(jié)合1例行二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)患者使用華法林相關(guān)因素及藥物相互作用的分析，探討華法林使用的劑量推薦及影響因素等，以供臨床治療借鑒。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。