袁乙富， 曹 勤， 蔣元燁

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200062

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝細(xì)胞脂肪過(guò)量沉積為病理特征的慢性肝病，其可能發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌[1]。 NAFLD影響了全球約四分之一的人口[2]，亞洲和我國(guó)的患病率分別為29.62%、29.2%，均已超過(guò)全球平均水平[3]。隨著現(xiàn)代人群生活行為方式及飲食習(xí)慣的改變，NAFLD患病率將可能進(jìn)一步加劇，對(duì)社會(huì)和公眾健康帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。此外，NAFLD與肥胖、胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)密切相關(guān)[4]，越來(lái)越多的證據(jù)[5]表明，不良飲食行為習(xí)慣將增加中心性肥胖、IR和NAFLD的患病率。飲食行為習(xí)慣及結(jié)構(gòu)調(diào)整是NAFLD防治的核心要素。目前，不同的飲食結(jié)構(gòu)和飲食方案對(duì)NAFLD的影響已被廣泛探討，而本文將對(duì)飲食行為對(duì)NAFLD的影響進(jìn)行綜述，旨在為NAFLD的防治及指導(dǎo)患者合理飲食行為提供依據(jù)。

1 NAFLD定義及發(fā)病機(jī)制

既往NAFLD的定義及病名的表達(dá)不能準(zhǔn)確反映其發(fā)病機(jī)制，故2020年國(guó)際專家小組達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為“代謝相關(guān)性脂肪性肝病(MAFLD)”可能是一個(gè)更合適和更全面的定義[6]，并提出了基于對(duì)代謝健康潛在異常的認(rèn)識(shí)的包容性診斷標(biāo)準(zhǔn)：基于肝臟脂肪變性的證據(jù)(通過(guò)影像、血液生物標(biāo)志物或肝組織學(xué)檢測(cè)證實(shí))同時(shí)合并超重/肥胖、糖尿病、代謝功能障礙三項(xiàng)條件之一，即可診斷MAFLD[7]。目前NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明晰，經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說(shuō)曾被廣泛解釋其發(fā)病機(jī)制，然而，這個(gè)假說(shuō)目前被認(rèn)為可能已經(jīng)過(guò)時(shí)，“多次打擊學(xué)說(shuō)”已被廣泛接受。這一假說(shuō)表明遺傳和表觀遺傳因素、IR、氧化應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子、營(yíng)養(yǎng)因素以及腸道微生物區(qū)系以及等多種因素共同作用于遺傳易感者，從而誘發(fā)NAFLD[8]。

2 飲食行為與NAFLD

飲食行為是人們?nèi)粘z食活動(dòng)，包括食物選擇、食用頻率、食用時(shí)間、食用口味等，深刻影響人們營(yíng)養(yǎng)素的攝入及營(yíng)養(yǎng)健康狀況。在經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的同時(shí)，人們的飲食結(jié)構(gòu)和飲食行為也發(fā)生了很大變化。不同就餐地點(diǎn)其營(yíng)養(yǎng)攝入亦不同；不合時(shí)宜的飲食速度、時(shí)間和頻率可能伴隨隨著過(guò)多的能量攝入；因此，充分的證據(jù)表明不同的飲食行為可能會(huì)影響NAFLD發(fā)病和疾病進(jìn)程[9]。關(guān)于飲食影響NAFLD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前仍未完全闡明，研究[10]表明其可能與表觀遺傳改變、腸道菌群失調(diào)、氧化應(yīng)激等機(jī)制有關(guān)。

2.1 飲食地點(diǎn)與NAFLD 隨著生活方式的不斷變化，在外就餐在許多國(guó)家變得越來(lái)越流行。研究[11]表明，外出就餐行為可能是MetS等其他慢性疾病的危險(xiǎn)因素。就餐地點(diǎn)的改變可引起能量攝入和營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)的改變。最新研究[12]表明在外就餐的人會(huì)攝入更多的能量以及更多的總脂肪、飽和脂肪、鈉；亦有研究[13]指出高頻率在外就餐會(huì)導(dǎo)致較低的飲食質(zhì)量，其特點(diǎn)是能量攝入量高，總脂肪和飽和脂肪、糖和鈉過(guò)量，而纖維、水果蔬菜和微量營(yíng)養(yǎng)素的攝入量低；與之相反，另有研究[14]表明經(jīng)常在家就餐可能選擇更合理的飲食結(jié)構(gòu)，更有利于飲食和健康。Pereira等[15]通過(guò)15年的前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常在外就餐的人員IR水平與基線值相比增加了兩倍，在外就餐與IR可能有很強(qiáng)的正相關(guān)性。不同飲食地點(diǎn)也會(huì)導(dǎo)致食物攝入構(gòu)成比不同，由此對(duì)其相關(guān)機(jī)制的研究與解讀較為復(fù)雜，因此飲食地點(diǎn)與NAFLD之間的深入機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡釋。值得注意的是，現(xiàn)有的研究多為橫斷面研究，無(wú)法確定外出就餐與肥胖、MetS的直接因果關(guān)系，且基于目前現(xiàn)有的報(bào)道，業(yè)界對(duì)在外就餐的定義仍有爭(zhēng)議[14]。因此，或許首先需要明確不同飲食地點(diǎn)的界定范圍。此外上述研究也未能表明不同飲食地點(diǎn)與NAFLD之間是否存在直接因果聯(lián)系，未來(lái)還需更多前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 飲食時(shí)間與NAFLD 肥胖和NAFLD患者往往存在不合理的飲食攝入時(shí)間。研究[16]表明，夜班工人和倒班工人患肥胖癥、MetS和NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[17]顯示在晚餐時(shí)攝入更多能量與患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)睡前習(xí)慣進(jìn)食的人患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)此習(xí)慣者的兩倍[18]，這可能與睡前進(jìn)食打破了能量攝入與消耗的平衡有關(guān)；亦有研究[19]表明人體代謝反應(yīng)的調(diào)節(jié)也顯示出時(shí)間的不同，與白天飲食相比，負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)、脂質(zhì)和葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)控基因在夜間具有顯著表達(dá)差異。夜間高能量攝入可能會(huì)降低胰島素敏感性[20]，而這與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。同樣早餐攝入與代謝性疾病密切相關(guān)。Fuse等[21]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，晚餐攝入能量較多的小鼠在體質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪、空腹血糖等方面表現(xiàn)出更高水平，而當(dāng)調(diào)整早餐和晚餐能量供能比后，這些指標(biāo)都明顯下降。然而，最新的一項(xiàng)韓國(guó)研究[22]表明早餐進(jìn)食時(shí)間與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)并不相關(guān)，但鑒于該研究為橫斷面研究，是否存在直接因果關(guān)系仍需進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性研究加以證實(shí)；盡管不同的國(guó)家、不同的研究均進(jìn)行了一定的前瞻性和回顧性研究，但仍然缺乏證據(jù)指數(shù)較高的多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究，如何為NAFLD患者制訂合理的飲食時(shí)間策略仍需進(jìn)一步深入探討。

2.3 飲食頻率與NAFLD 飲食頻率被定義為每天的進(jìn)餐次數(shù)。目前關(guān)于飲食頻率與NAFLD的直接研究較少，更多集中于肥胖、MetS等與NAFLD相關(guān)危險(xiǎn)因素方面。有研究[23]表明較高的進(jìn)食頻率與較低的肥胖、更好的飲食質(zhì)量和較低的MetS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。盡管目前關(guān)于飲食頻率對(duì)健康的影響仍存在爭(zhēng)議，但規(guī)律的進(jìn)餐頻率對(duì)健康具有潛在的積極影響已達(dá)成共識(shí)。因此，未來(lái)仍需進(jìn)行更多的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)來(lái)闡明其與NAFLD之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制。近年來(lái)，多項(xiàng)研究通過(guò)改變進(jìn)食頻率而衍生出的包括間歇性禁食、隔日禁食、辟谷等飲食方案已被證實(shí)對(duì)NAFLD防治具有重要意義。Yin等[24]納入六項(xiàng)研究，涉及417例NAFLD患者的薈萃分析表明間歇性禁食有利于體質(zhì)量管理和肝酶改善。Cai等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)隔日禁食可以在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)(4～12周)改善NAFLD 患者的體質(zhì)量和血脂水平。同時(shí)，Zhang等[26]發(fā)現(xiàn)隔日禁食可減少肥胖小鼠脂質(zhì)堆積，IR和NAFLD的發(fā)展，可能與隔日禁食激活A(yù)MPK/ULK1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制mTOR的磷酸化，同時(shí)抑制炎癥反應(yīng)，下調(diào)PPARγ和細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。Jiang等[27]通過(guò)納入41例具有辟谷經(jīng)驗(yàn)的健康志愿者進(jìn)行5 d辟谷臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)辟谷可顯著改善志愿者衰老、代謝綜合征以及炎癥等標(biāo)志物，其機(jī)制可能與機(jī)體在能量限制導(dǎo)致血糖下降后，進(jìn)一步利用脂、酮體和氨基酸產(chǎn)能，以維持機(jī)體重要的生命活動(dòng)有關(guān)；最新一項(xiàng)研究[28]發(fā)現(xiàn)隔夜禁食后，小鼠血液和腦脊液中的溶血磷脂酸 (lsophosphatidic acid，LPA) 升高，進(jìn)而導(dǎo)致皮質(zhì)興奮性增加引起食欲亢盛，從而影響食物的攝入。并揭示了其機(jī)制可能與刺鼠關(guān)聯(lián)蛋白神經(jīng)元調(diào)控循環(huán) LPA 水平及對(duì)皮質(zhì)興奮性的影響有關(guān)。

2.4 飲食速度與NAFLD 目前對(duì)于進(jìn)食速度和NAFLD之間的關(guān)聯(lián)仍然知之甚少。日本一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[29]發(fā)現(xiàn)習(xí)慣快速進(jìn)食的受試者患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)并不高；而與此相反的是，韓國(guó)一項(xiàng)在成年人中進(jìn)行的橫斷面研究[30]則表明快速進(jìn)食與NAFLD的存在和分級(jí)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；Cao等[31]通過(guò)基于大規(guī)模中國(guó)人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)食速度與NAFLD的患病率有關(guān)，在進(jìn)一步調(diào)整了混雜因素后發(fā)現(xiàn)肥胖在進(jìn)食速度和NAFLD患病率之間的關(guān)系中起中介作用。其機(jī)制可能與進(jìn)食速度過(guò)快會(huì)導(dǎo)致厭食腸道激素反應(yīng)減弱、大腦組胺神經(jīng)元激活減少，從而導(dǎo)致與下丘腦和下丘腦室旁核的H1受體結(jié)合后發(fā)揮抑制食欲的作用減弱有關(guān)。有證據(jù)[32]表明減慢飲食速度可以支持減肥。這可能與同時(shí)減少了飲食攝入量有關(guān)，但目前仍缺乏前瞻性臨床研究及深入的機(jī)制探討。因此，控制進(jìn)食速度可能是調(diào)節(jié)體質(zhì)量和預(yù)防肥胖的一種有效方式，而這也有益于NAFLD的防治。鑒于目前關(guān)于進(jìn)食速度與NAFLD的研究群體僅局限于亞裔，在不同種族、不同飲食文化和習(xí)慣的人群之間是否存在同樣的相關(guān)性，未來(lái)仍需進(jìn)一步深入研究。

2.5 飲食口味與NAFLD

味覺(jué)在人類進(jìn)化中具有重要作用，往往與食物所含的營(yíng)養(yǎng)含量、化學(xué)物質(zhì)存在一定的聯(lián)系?？谖兜钠檬鞘澄锵M(fèi)最重要驅(qū)動(dòng)因素之一，不同的飲食口味偏嗜可能通過(guò)擾亂人體化學(xué)感受和影響大腦獎(jiǎng)勵(lì)回路來(lái)加強(qiáng)人們對(duì)某一偏嗜口味食物的選擇[33]。因此，口味可能通過(guò)改變飲食習(xí)慣與飲食攝入量改變體質(zhì)量，從而與諸多代謝性疾病如肥胖、2型糖尿病、NAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[34-35]。

2.5.1 甜 食物中的“甜”味由其所含糖所產(chǎn)生。研究[36]表明在西方飲食中甜味與食物中單糖和雙糖含量呈正相關(guān)。而甜味食物的過(guò)量攝入使能量攝入顯著增加，而這與肥胖、代謝相關(guān)性疾病密切相關(guān)。果糖作為一種單糖，廣泛存在于天然食物(水果、蔬菜、蜂蜜)之中，亦作為天然甜味劑的主要成分被添加于工業(yè)食物之中(甜味含糖飲料、加工食物等)[37]。一項(xiàng)薈萃分析[38]表明較高的含糖飲料攝入量與NAFLD呈顯著正相關(guān)，在調(diào)整相關(guān)混雜因素后，攝入較高含糖飲料的人群患NAFLD 的概率增加了40%。隨著含糖飲料和果糖攝入量的增加，肝臟脂肪蓄積亦顯著增加，這可能與參與果糖代謝的果糖激酶C增加ATP 的消耗，核苷酸更新和尿酸生成，從而介導(dǎo)脂肪積累有關(guān)。同時(shí)果糖亦改變了腸道通透性、微生物組和相關(guān)內(nèi)毒素血癥的改變，從而增加患NAFLD和NASH的風(fēng)險(xiǎn)[39]。人工甜味劑(甜蜜素、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉等)由于其忽略不計(jì)的能量以及作為限制熱量的飲食策略被廣泛應(yīng)用于各種食物。Wu等[40]發(fā)現(xiàn)三氯蔗糖激活味覺(jué)受體T1R3產(chǎn)生活性氧，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和脂肪生成，進(jìn)而加重了高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂肪變性程度。目前關(guān)于人工甜味劑對(duì)健康的影響仍有爭(zhēng)議，但總體而言，在“甜”味飲食的背后，或許應(yīng)更深層次的關(guān)注不合理的糖攝入(包括總量與類型)以及飲食結(jié)構(gòu)方面，在未來(lái)也仍需要更多前瞻性RCT研究深入驗(yàn)證人工甜味劑對(duì)NAFLD的影響。

2.5.2 咸 “咸”味通常與食物鹽含量有關(guān)。目前關(guān)于高鹽飲食與NAFLD的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，研究[41]表明可能與熱量超載、鹽誘導(dǎo)的高滲性、IR、內(nèi)源性果糖的合成和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)。高鹽攝入會(huì)激活肝臟和下丘腦中的醛糖還原酶-果糖激酶途徑，導(dǎo)致內(nèi)源性果糖產(chǎn)生，并導(dǎo)致瘦素抵抗和攝食過(guò)多，從而導(dǎo)致肥胖、IR和NAFLD的發(fā)生[42]。最新的一項(xiàng)基于美國(guó)11 022例的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了總卡路里攝入量及其他混雜變量后，膳食鈉攝入量與美國(guó)成年人的NAFLD 呈正相關(guān)[43]；Shen等[44]針對(duì)中國(guó)人的前瞻性隊(duì)列研究表明高鹽攝入量的個(gè)體具有較高的NAFLD風(fēng)險(xiǎn)；van den Berg等[45]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)高鹽攝入導(dǎo)致的NAFLD發(fā)病機(jī)制與IR有關(guān)。目前我國(guó)人群飲食中食鹽攝入量已然超標(biāo)[46]，高鹽飲食與冠心病的關(guān)系已被充分認(rèn)識(shí)，而諸多證據(jù)已明確表明冠心病是NAFLD疾病進(jìn)展的高危因素，因此，偏嗜咸味所代表的高鹽飲食不良習(xí)慣應(yīng)當(dāng)被消化科醫(yī)生及NAFLD患者所重視。

2.5.3 鮮 “鮮”味往往與食物中谷氨酸單鈉(monosodium glutamate，MSG)及其衍生物有關(guān)。MSG自1908年首次被報(bào)道后，已作為鮮味劑被廣泛使用于日常飲食，而由此引發(fā)的健康擔(dān)憂問(wèn)題多年來(lái)層出不窮。既往有研究[47]發(fā)現(xiàn)MSG會(huì)誘發(fā)小鼠肥胖、2型糖尿病及NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)；Andres-hernando等[48]亦研究發(fā)現(xiàn)MSG會(huì)導(dǎo)致小鼠肥胖和IR，這可能與MSG激活核苷酸降解途徑，加重氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，加劇肝臟脂肪堆積并促進(jìn)IR的發(fā)生，同時(shí)MSG降低了下丘腦對(duì)瘦素的敏感性，從而進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)食物和能量的攝取。因此，鮮味食物可能增加患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。眾所周知，許多高蛋白食物具有鮮味。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[49]表明等熱量高蛋白飲食可以有效地減少NAFLD患者肝內(nèi)脂質(zhì)堆積、增加其胰島素敏感性；吳小溪等[50]通過(guò)等熱量低碳水化合物高蛋白飲食方案干預(yù)NAFLD患者后發(fā)現(xiàn)該方案可以顯著減輕NAFLD患者體質(zhì)量、降低BMI及腰圍，改善患者肝功能、血脂及血糖，進(jìn)一步通過(guò)代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)可能與該飲食方案影響了患者氨基酸與磷脂代謝。但是，目前關(guān)于鮮味與食物蛋白質(zhì)含量的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議[51]。鑒于目前對(duì)于蛋白質(zhì)影響NAFLD的進(jìn)展仍知之甚少，且現(xiàn)有的關(guān)于蛋白質(zhì)和NAFLD之間關(guān)系的相關(guān)前瞻性干預(yù)研究的證據(jù)顯示出相互矛盾的結(jié)果[52]，未來(lái)仍需要對(duì)鮮味飲食、蛋白質(zhì)攝入量、NAFLD這三者之間的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步深入探索。

3 小結(jié)與展望

飲食及生活方式管理目前仍然是NAFLD防治的基石。既往研究側(cè)重于不同飲食成分、結(jié)構(gòu)、方案與NAFLD的關(guān)系，而較少探討整體飲食行為對(duì)NAFLD發(fā)生發(fā)展的影響。現(xiàn)有的相關(guān)證據(jù)表明外出就餐頻率的增高、進(jìn)食頻率與時(shí)間的不規(guī)律、進(jìn)食速度的過(guò)快、口味的偏嗜可能是導(dǎo)致NAFLD的潛在危險(xiǎn)因素，但鑒于目前飲食行為研究多為單中心橫斷面研究，且關(guān)于飲食行為的一些定義、調(diào)查問(wèn)卷及測(cè)算方法仍未統(tǒng)一，也未進(jìn)行深入的機(jī)制研究，故其結(jié)論仍存在一定爭(zhēng)議。未來(lái)應(yīng)開(kāi)展多種族、多飲食文化、多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列干預(yù)研究以進(jìn)一步明確飲食行為與NAFLD的確切關(guān)系，以便針對(duì)NAFLD患者開(kāi)展精準(zhǔn)的飲食指導(dǎo)和干預(yù)措施提供依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：袁乙富負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；蔣元燁指導(dǎo)撰寫(xiě)，修改文章；曹勤、蔣元燁負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路并最后定稿。