吳芳杉馬科鋒崔 博*

(1.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院環(huán)境醫(yī)學(xué)與作業(yè)醫(yī)學(xué)研究所,天津 300050;2.濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院,山東 濰坊 261053)

谷氨酸是一種神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì),它可以啟動(dòng)快速信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),參與學(xué)習(xí)、記憶以及突觸可塑性[1-2]。然而若細(xì)胞外谷氨酸異常堆積,過度刺激谷氨酸受體,可導(dǎo)致Ca2+和Na+持續(xù)內(nèi)流,細(xì)胞內(nèi)鈣超載,水分增加,進(jìn)而造成細(xì)胞毒性水腫,神經(jīng)元變性死亡等[3]。這會(huì)造成一系列的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如:帕金森病、阿爾茨海默病、癲癇等[4]。顯然,維持谷氨酸穩(wěn)態(tài)是抵抗谷氨酸興奮性毒性的有效途徑。

Na+依賴的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(excitatory amino acid transporters,EAAT)是細(xì)胞外谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的重要蛋白,起到谷氨酸再攝取的作用,維持細(xì)胞外間隙谷氨酸水平的穩(wěn)定。目前,EAAT已被克隆出Na+依賴的5種亞型:EAAT1(GLAST)、EAAT2(glutamate transporter-1,GLT-1) 、EAAT3(excitatory amino acid carrier,EAAC1)、EAAT4和EAAT5[5-6]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GLAST和GLT-1主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá),EAAC1、EAAT4和EAAT5主要在神經(jīng)元中表達(dá)[7]。在神經(jīng)系統(tǒng)中,一些谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的定位與表達(dá)在不同腦區(qū)可能是不同的,調(diào)控谷氨酸傳遞的作用也是不同的[8]。其中,星形膠質(zhì)細(xì)胞通過GLT-1和GLAST攝取突觸間隙中高達(dá)80%的谷氨酸[3]。生理情況下,GLAST再攝取谷氨酸的能力略次于GLT-1,但是當(dāng)GLT-1再攝取能力被阻斷時(shí),GLAST再攝取谷氨酸的能力卻增加了[9]。對(duì)于谷氨酸的調(diào)控是預(yù)防興奮性毒性的關(guān)鍵,而谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如GLAST的調(diào)節(jié)恰恰是其中的關(guān)鍵一環(huán)。

1 GLAST結(jié)構(gòu)與功能

早期研究發(fā)現(xiàn),GLAST在分子學(xué)層面是一種膜拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu),可能由6個(gè)跨膜的α-螺旋和4個(gè)較短的跨膜結(jié)構(gòu)域形成1個(gè)β-折疊結(jié)構(gòu)[10]。GLAST的人類同源物為EAAT1,人類基因根據(jù)SLC家族命名,SLC1A3編碼EAAT1[11]。其在小腦中表達(dá)最高,定位于星形膠質(zhì)細(xì)胞膜表面[12]。

GLAST是一種膜溶質(zhì)載體蛋白,它通過轉(zhuǎn)運(yùn)三個(gè)鈉離子(Na+)和一個(gè)質(zhì)子(H+)以及反向轉(zhuǎn)運(yùn)一個(gè)鉀離子(K+)來介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的再攝取,以參與神經(jīng)元興奮性毒性損傷的調(diào)節(jié)[13-14]。GLAST與GLT-1重?cái)z取胞外谷氨酸,在谷氨酰胺合成酶(Glutamine synthetase,GS)的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒的谷氨酰胺。而目前發(fā)現(xiàn)似乎GS只定位在星形膠質(zhì)細(xì)胞上。在細(xì)胞外沒有發(fā)現(xiàn)專門用于分解谷氨酸的酶。細(xì)胞外谷氨酸可以維持在正常水平完全依賴于Na+依賴的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[3]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中則主要是GLAST的再攝取作用。GLAST作為調(diào)節(jié)胞外谷氨酸濃度的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一,其在谷氨酸興奮性毒性的調(diào)節(jié)方面,作用不容小覷。

2 GLAST與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在神經(jīng)系統(tǒng)中,興奮性神經(jīng)元與抑制性神經(jīng)元維持平衡,才可以使神經(jīng)系統(tǒng)維持正常功能。平衡被打破,然后造成一系列的神經(jīng)系統(tǒng)病變。正常情況下,膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以維持谷氨酸穩(wěn)態(tài),阻止谷氨酸興奮性毒性損傷[15]。若膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的再攝取和反應(yīng)能力受損,會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病[16]。

2.1 GLAST與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1.1 GLAST與帕金森病(Parkinson’s disease,PD)

PD是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,中腦黑質(zhì)多巴胺(Dopamine,DA)能神經(jīng)元的變性死亡是其典型的病理改變[17]。而多巴胺缺乏會(huì)導(dǎo)致丘腦底核的去抑制,丘腦底核神經(jīng)元為黑質(zhì)致密部中含有谷氨酸受體的DA能神經(jīng)元提供興奮性神經(jīng)支配,其中谷氨酸作為興奮性遞質(zhì)的角色存在。這又加重了DA能神經(jīng)元的變性[18]。說明谷氨酸穩(wěn)態(tài)失衡與帕金森病發(fā)病機(jī)制相關(guān)。谷氨酸被釋放到細(xì)胞外,作用于突觸后受體發(fā)揮作用。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA) 受體是最有代表性的介導(dǎo)興奮性毒性的離子型受體之一,過度活化的NMDA受體引起大量Ca2+流入神經(jīng)元,最終引起DA能神經(jīng)元損傷。臨床上NMDA受體拮抗劑藥物的應(yīng)用,表明抑制谷氨酸能過度活化是治療帕金森病的有效策略[19]。Salvatore等[9]發(fā)現(xiàn),在PD模型中,黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元丟失,谷氨酸濃度增加,GLT-1介導(dǎo)的主要的谷氨酸再攝取途徑被阻斷,然而卻發(fā)現(xiàn)GLAST的再攝取能力出現(xiàn)短暫增強(qiáng),也增加了整體谷氨酸攝取能力。這可以抵抗發(fā)病初期谷氨酸濃度的增加,使神經(jīng)元損傷得到緩解,這為GLAST介導(dǎo)的谷氨酸再攝取提供了新思路。

2.1.2 GLAST與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)

AD是一種以認(rèn)知功能下降為主的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,一般起病時(shí)不易被察覺。AD發(fā)病時(shí),病理上表現(xiàn)為神經(jīng)元變性丟失和淀粉樣蛋白斑塊的形成[20]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性調(diào)節(jié)主要靠星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)Na+依賴的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLT-1和GLAST來實(shí)現(xiàn)的[21]。Schallier等[22]研究發(fā)現(xiàn)8月齡APP23小鼠皮層和海馬中,GLAST和GLT-1表達(dá)降低,而皮層中囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(the vesicular glutamate transporters,vGLUT1)表達(dá)顯著增加。谷氨酸釋放增多、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)減少,理論上細(xì)胞外谷氨酸濃度是增加的。但是與野生型小鼠相比,其細(xì)胞外谷氨酸水平是降低的,說明谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性可能并不只受到表達(dá)變化這一種調(diào)控。而18月齡APP23小鼠皮層和海馬中GLT-1表達(dá)與野生型小鼠相比是降低的,但是GLAST的表達(dá)基本不變,這表明AD中谷氨酸改變可能主要通過GLT-1實(shí)現(xiàn),但是顯然在AD發(fā)病初期,GLAST也是參與其中的。Han[23]等研究發(fā)現(xiàn)Aβ1-42的低聚物可以降低EAAT1的表達(dá),而胰島素可以恢復(fù)這一趨勢(shì),提高EAAT1的表達(dá)。而目前人們已認(rèn)可淀粉樣蛋白β1-42(Aβ1-42)是AD的潛在生物學(xué)標(biāo)志物之一[24]。AD因與糖尿病具有許多共同的病理特征,被稱為“3型糖尿病”,胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損出現(xiàn)在AD早期階段,胰島素對(duì)于AD有一定的保護(hù)作用[25]。由此可見,EAAT1在AD的預(yù)防與治療方面都有潛在作用[26]。

2.1.3 GLAST與癲癇(Epilepsy)

癲癇發(fā)作代表著整個(gè)興奮性神經(jīng)元群的同步放電失控,會(huì)導(dǎo)致大量谷氨酸釋放和興奮性神經(jīng)毒性[27]。早在1993年,During等[28]通過微透析探針的方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)癲癇患者發(fā)病時(shí)透析液中谷氨酸鹽濃度持續(xù)增加,從而指出谷氨酸濃度過高與癲癇發(fā)病機(jī)制相關(guān)。Watanabe等[29]發(fā)現(xiàn),誘導(dǎo)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLAST缺陷小鼠模型會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作。Doi等[30]發(fā)現(xiàn)點(diǎn)燃癲癇模型中,完全點(diǎn)燃的SD大鼠在最后一次癲癇發(fā)作1 d和30 d分別檢測(cè)海馬GLAST、GLT-1等的表達(dá),發(fā)現(xiàn)在1 d它們表達(dá)均顯著升高,而30 d谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與對(duì)照組相比沒有變化。這些結(jié)果表明GLAST、GLT-1等可能參與了癲癇的發(fā)生,但是與癲癇的維持狀態(tài)無關(guān)。Sun等[31]發(fā)現(xiàn),Neo1(neogenin)在癲癇患者海馬中表達(dá)是降低的,動(dòng)物模型中顯示Neo1條件性敲除(Neo1KO)會(huì)增加小鼠癲癇易感性,而Neo1KO鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中GLAST也是降低的。免疫共沉淀顯示Neo1KO與GLAST形成了復(fù)合物。過表達(dá)Neo1 GLAST恢復(fù);過表達(dá)GLAST可以恢復(fù)谷氨酸攝取和谷氨酰胺合成,并且降低了癲癇反應(yīng)。由此可見,GLAST表達(dá)的變化與癲癇發(fā)作密切相關(guān),很有可能是癲癇的易感因素之一。Taspinar等[32]研究發(fā)現(xiàn)點(diǎn)燃癲癇模型中,GLAST等表達(dá)在前期增加,但再攝取谷氨酸時(shí)間延長,說明增加的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)已不足以清除多余的谷氨酸。而丙戊酸或頭孢曲松治療組,GLAST蛋白表達(dá)是增加的,并將再攝取時(shí)間縮短到幾乎和對(duì)照組相當(dāng),說明丙戊酸或頭孢曲松可能是通過增加GLAST等谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá),來調(diào)節(jié)谷氨酸,進(jìn)而治療癲癇的。

2.2 GLAST與外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.2.1 GLAST與視網(wǎng)膜病變

研究發(fā)現(xiàn)視覺、聽覺感受器的突觸功能是有調(diào)節(jié)性的,需要感受細(xì)胞持續(xù)、分級(jí)釋放囊泡,由此進(jìn)化出帶狀突觸結(jié)構(gòu)[33]。光感受器的帶狀突觸結(jié)構(gòu)持續(xù)性釋放谷氨酸,使突觸間隙谷氨酸持續(xù)升高,持續(xù)有效的谷氨酸攝取顯得尤為重要,因此在視網(wǎng)膜中EAAT是高度表達(dá)的。Müller細(xì)胞是調(diào)節(jié)細(xì)胞外遞質(zhì)、保持突觸正常傳遞的重要細(xì)胞,視網(wǎng)膜的谷氨酸攝取主要是通過Müller細(xì)胞上的GLAST實(shí)現(xiàn)的[34]。研究表明GLAST缺陷小鼠出現(xiàn)了正常眼壓青光眼樣表型,表明GLAST功能障礙可能是青光眼患者視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell,RGC)丟失的原因[35]。Ma等[36]發(fā)現(xiàn)高糖環(huán)境,活性氧產(chǎn)生增加,降低了GLAST的表達(dá),降低了Müller細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取。于是通過繼續(xù)下調(diào)TRPC6通道,抑制高糖條件下活性氧的產(chǎn)生,發(fā)現(xiàn)這種情況下促進(jìn)了GLAST的表達(dá),提高了高糖條件下Müller細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取活性,減緩了視網(wǎng)膜損傷,證明GLAST對(duì)RGC的保護(hù)作用。

2.2.2 GLAST與聽力損失

耳蝸中存在重要的谷氨酸循環(huán)機(jī)制:谷氨酸自內(nèi)毛細(xì)胞釋放后,由耳蝸支持細(xì)胞上的GLAST再攝取到支持細(xì)胞中,在谷氨酰胺合成酶的作用下谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒的谷氨酰胺。谷氨酰胺被釋放出細(xì)胞后,又被內(nèi)毛細(xì)胞攝取,在磷酸化的谷氨酰胺酶的作用下變?yōu)楣劝彼?來填補(bǔ)谷氨酸遞質(zhì)池,完成谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)[37-38]。谷氨酸過度堆積,產(chǎn)生興奮性毒性,造成耳蝸帶狀突觸損傷[39]。GLAST作為此循環(huán)的重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以維持細(xì)胞外谷氨酸平衡,避免耳蝸細(xì)胞的興奮性毒性損傷[40]。因此,GLAST缺陷小鼠提供了一個(gè)體內(nèi)模型,用于研究聽力損失的興奮性毒性機(jī)制。Hakuba等[41]發(fā)現(xiàn),GLAST缺陷小鼠外淋巴液中谷氨酸的濃度增加,其聽力損失會(huì)加重,這與GLAST參與的谷氨酸循環(huán)被抑制有關(guān)。Tserga等[42]發(fā)現(xiàn)GLAST敲除小鼠與野生型小鼠相比,聽性腦干反應(yīng)(auditory brainstem response,ABR)Ⅰ波振幅降低,小鼠突觸對(duì)減少。最近研究發(fā)現(xiàn)短時(shí)中等強(qiáng)度的噪聲暴露會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)性聽力閾移,損傷耳蝸帶狀突觸,這一般認(rèn)為是谷氨酸毒性造成的[43]。研究中發(fā)現(xiàn)小鼠在噪聲暴露后先出現(xiàn)GLAST增高趨勢(shì),雖然并無顯著差異,但是在GLAST增高時(shí)興奮性毒性是降低的。所以對(duì)于隱性聽力損失中GLAST表達(dá)的深入研究是有必要的。

3 GLAST作用機(jī)制

目前對(duì)于GLAST調(diào)控機(jī)制的了解并不十分清楚,以往研究發(fā)現(xiàn)許多GLAST的正性和負(fù)性調(diào)控因子,也發(fā)現(xiàn)參與調(diào)控的相關(guān)通路,這表明GLAST是復(fù)雜的、多通路共同調(diào)節(jié)的。

3.1 JAK-STAT通路

JAK-STAT通路是多種細(xì)胞因子和生長因子的主要信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。一些研究發(fā)現(xiàn)JAK-STAT通路在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。JAK2和STAT3在神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞和海馬神經(jīng)元中有表達(dá),與一些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展密切相關(guān)[44]。在單次延長應(yīng)激(single-prolonged stress,SPS)干預(yù)的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)的大鼠模型中,大鼠腦脊液中谷氨酸濃度升高,GLAST表達(dá)降低,JAK/STAT 3通路被抑制。而成纖維細(xì)胞生長因子2(Fibroblast growth factor 2,FGF2)可以改善這一現(xiàn)象[45]。說明FGF2可能也是GLAST的正性調(diào)控因子,并且可能是通過JAK/STAT通路來調(diào)節(jié)GLAST的。在大鼠注射紅藻氨酸(kainic acid,KA)誘發(fā)的癲癇模型中發(fā)現(xiàn),與未進(jìn)行任何處理的對(duì)照組相比,p-JAK1和p-STAT3的表達(dá)有所增加,GLAST的表達(dá)也是增加的;而與KA或NC+KA(NC:空白載體)相比,過表達(dá)UCA1(一類長鏈非編碼RNA)組抑制了p-JAK1和p-STAT3的表達(dá),也抑制了海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中GLAST的表達(dá)[46]。許多研究提示谷氨酸通過激活STAT3(p-STAT3) 在觸發(fā)GLAST表達(dá)上調(diào)中起作用,JAK/STAT失活抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞功能[45-47]。

3.2 DAG-PKC通路

研究發(fā)現(xiàn),雞的貝格曼膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸暴露培養(yǎng)后,PKC激活劑可顯著降低GLAST轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性,并降低其mRNA水平;而PKC抑制劑可以阻斷這種變化。且發(fā)現(xiàn)谷氨酸受體激活介導(dǎo)了chglast啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性[48]。GLAST長期調(diào)節(jié)顯然涉及轉(zhuǎn)錄調(diào)控。Gosselin等[49]發(fā)現(xiàn)PKC的激活導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)減少,與 EAAT1分布發(fā)生變化有關(guān);并證明PKC控制EAAT1到細(xì)胞外微泡的途徑。

3.3 P38-MAPK通路

Yadav等[50]綜述中指出肌萎縮側(cè)索硬化的致病機(jī)制有多種,其中包括谷氨酸興奮性毒性。而p38-αMAPK主要調(diào)節(jié)p38 MAPK通路激活產(chǎn)生的一些對(duì)機(jī)體不利影響,其中包括調(diào)節(jié)興奮性毒性、活性氧反應(yīng)和神經(jīng)元凋亡等?？梢?p38-αMAPK的上調(diào)與谷氨酸興奮性毒性之間存在調(diào)節(jié)關(guān)系。Wu等[51]發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變狀態(tài)下GLAST和GS的表達(dá)下調(diào)。Raf-1激酶抑制蛋白(Raf-1 kinase inhibition protein,RKIP)的表達(dá)導(dǎo)致GLAST表達(dá)上調(diào),提示RKIP與興奮性毒性調(diào)節(jié)有關(guān)。而研究中還表明RKIP調(diào)節(jié)p38-MAPK信號(hào)通路。但是GLAST與MAPK之間是否有直接調(diào)節(jié)關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

3.4 NF-κB通路

Karki等[52]發(fā)現(xiàn)GLAST啟動(dòng)子區(qū)域含有兩個(gè)NF-κB結(jié)合位點(diǎn),在EGF誘導(dǎo)大鼠和人星形膠質(zhì)細(xì)胞EAAT1(或嚙齒類動(dòng)物中的GLAST)表達(dá)中,NFκB也起關(guān)鍵作用。過表達(dá)NF-κB p65增加了EAAT1啟動(dòng)子的活性,也增加了EAAT1mRNA和蛋白質(zhì)水平。過表達(dá)NF-κB抑制劑降低了EAAT1啟動(dòng)子活性、mRNA和蛋白質(zhì)水平。且在大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞和人星形膠質(zhì)細(xì)胞H4細(xì)胞中效果相同。研究結(jié)果表明,NF-κB對(duì)于EAAT1(GLAST)起正性調(diào)節(jié)作用,通過激活NF-κB途徑,誘導(dǎo)其與EAAT1啟動(dòng)子結(jié)合,來正向調(diào)節(jié)表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)對(duì)EAAT1表達(dá)的促進(jìn)作用。Karki等[53]首次證明阿倫酸是通過激活NF-κB途徑來增強(qiáng)EAAT1的表達(dá)和功能。NF-κB途徑可能是調(diào)控EAAT1表達(dá)與功能的關(guān)鍵之一。

3.5 GLAST的重要調(diào)控因子

GLAST的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中一些因子發(fā)揮著重要作用。轉(zhuǎn)化生長因子α(transforming growth factor-α,TGFα)、表 皮 生長 因子(epidermal growth factor, EGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、胰島素樣生長因子-1(insulinlike growth factor-1,IGF-1)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)等能增加GLAST的mRNA和蛋白水平,起到正性調(diào)控的作用[54]。錳誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性模型[52]中,EAAT1 mRNA和蛋白質(zhì)水平降低,轉(zhuǎn)錄因子YY1(Ying Yang 1,YY1)缺失減弱了這一表現(xiàn),過表達(dá)YY1導(dǎo)致這一現(xiàn)象。Karki等[52]發(fā)現(xiàn)YY1是EAAT1的關(guān)鍵阻遏因子,錳對(duì)EAAT1表達(dá)的抑制作用通過YY1介導(dǎo)。此外,YY1還招募組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC) 共同抑制EAAT1以阻斷NF-κB與EAAT1啟動(dòng)子結(jié)合引發(fā)正性調(diào)控作用。阿倫酸通過抑制錳誘導(dǎo)的YY1表達(dá)而解除了YY1對(duì)EAAT1的抑制[53]。Pajarillo等[55]研究中發(fā)現(xiàn)17β-雌二醇和他莫昔芬可以逆轉(zhuǎn)錳對(duì)GLAST表達(dá)和功能造成的影響,而TGF-α可能是這一保護(hù)機(jī)制的重要介質(zhì)。以上眾多因子參與GLAST調(diào)控過程,但是參與GLAST調(diào)控的遠(yuǎn)不止于此,還需進(jìn)一步探索。

4 結(jié)語

谷氨酸毒性的調(diào)控是復(fù)雜的,多方面相互作用調(diào)節(jié)的。谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)失衡是關(guān)鍵之一,它與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。因此闡明GLAST的作用機(jī)制對(duì)進(jìn)一步了解谷氨酸興奮性毒性至關(guān)重要。GLAST在嚙齒動(dòng)物的耳蝸中也有表達(dá),中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)與耳蝸中的谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)本質(zhì)上是相似的。因此對(duì)GLAST與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行闡明,有望為聽力領(lǐng)域GLAST的研究找到新思路。