王珺, 侯寧*，張文, 張莉

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250021；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/山東省腫瘤防治研究院/山東省腫瘤醫(yī)院，濟(jì)南250117

1 背景介紹

藥品說(shuō)明書是經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的法定文書，應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品，是醫(yī)護(hù)人員、藥師及患者購(gòu)置、儲(chǔ)存、使用藥品的重要參考資料，具有法律的約束性及臨床適用性［1］。但經(jīng)調(diào)研，臨床應(yīng)用的藥品有的尚存在藥品說(shuō)明書信息缺失、內(nèi)容不完善等情況；另一方面由于藥物臨床試驗(yàn)周期長(zhǎng)、新藥研究涉及特殊人群的臨床試驗(yàn)難以開(kāi)展等原因，使部分藥品說(shuō)明書中的適應(yīng)癥、用法用量等信息往往滯后于臨床實(shí)踐。隨著臨床實(shí)踐的快速發(fā)展，目前批準(zhǔn)上市的藥品尤其是抗腫瘤藥物尚不能完全滿足患者的用藥需求，一些具有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的用法等未能及時(shí)在藥品說(shuō)明書中明確規(guī)定。為指導(dǎo)臨床規(guī)范開(kāi)展特殊情況下的診療，近年來(lái)國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［2-3］和《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》［4］（以下簡(jiǎn)稱《管理辦法（試行）》），對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出了嚴(yán)格的管理要求。

超藥品說(shuō)明書用藥（off-label drug use，OLDU）又稱“藥品說(shuō)明書外用法”［5］。全球已有多國(guó)立法允許合理范圍內(nèi)的OLDU，包括美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、日本［6］。我國(guó)于2022年3月起施行的《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》［7］中規(guī)定“在尚無(wú)有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說(shuō)明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療”。這是我國(guó)首次將循證醫(yī)學(xué)下的OLDU寫入法律，明確授權(quán)醫(yī)師在符合一定條件下可以O(shè)LDU［8］。

OLDU在不同國(guó)家和醫(yī)學(xué)學(xué)科中廣泛存在，一項(xiàng)對(duì)美國(guó)全科診所常用藥物的審查顯示，約有21%存在OLDU情況［9］。OLDU在特殊人群（如備孕期、妊娠與哺乳期期、兒童、風(fēng)濕免疫及老年患者）、罕見(jiàn)病、精神病學(xué)及腫瘤學(xué)等領(lǐng)域更為常見(jiàn)［10-12］。

OLDU是發(fā)現(xiàn)藥物新用途的一種具有成本效益的策略，可極大限度地提高藥物的治療價(jià)值，為患者提供了更多的治療選擇。但由于抗腫瘤藥物潛在的毒副作用和較高的價(jià)格，若在沒(méi)有專業(yè)指導(dǎo)的情況下進(jìn)行OLDU，可能會(huì)出現(xiàn)法律、經(jīng)濟(jì)及安全性問(wèn)題。另外，經(jīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)真實(shí)世界臨床OLDU用藥缺乏充分的、明確的、有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的規(guī)范性、實(shí)用性且可讀性強(qiáng)的支撐資料，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書用藥管理體系尚需進(jìn)一步完善。基于此，山東省藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)組織成立了山東省超藥品說(shuō)明書用藥專家委員會(huì)及項(xiàng)目工作組，歷時(shí)半年多，編寫了《山東省超藥品說(shuō)明書用藥專家共識(shí)（2021年版）》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）［13］，經(jīng)過(guò)1年的臨床實(shí)踐與反饋，結(jié)合臨床需求和用藥實(shí)際，經(jīng)專家組論證形成更新版《山東省超藥品說(shuō)明書用藥專家共識(shí)（2022年版）》目錄（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》（2022版）［14］，對(duì)《共識(shí)》［13］藥物品種進(jìn)行了刪減增補(bǔ)，凝練形成 156 個(gè)品種、247 項(xiàng)推薦意見(jiàn)。

2 我國(guó)抗腫瘤藥物管理

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（Inter-national Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的2020全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示［15］，我國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率在近十幾年來(lái)持續(xù)上升，2020年新發(fā)癌癥患者456.8萬(wàn)例，死亡300.2萬(wàn)例，均位居全球第1位，癌癥防治形勢(shì)仍然十分嚴(yán)峻。隨著新型抗腫瘤藥物不斷涌入臨床，臨床規(guī)范診療與合理使用新型抗腫瘤藥物已成為各醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理的重要工作之一。

為了加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理，規(guī)范抗腫瘤藥物的合理使用，國(guó)家衛(wèi)生健康委于2020年12月組織制定了《管理辦法（試行）》［4］，并于2021年3月1日起施行，提出抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用實(shí)行分級(jí)管理。此外，其第二十四條對(duì)抗腫瘤藥物的OLDU管理提出推薦使用意見(jiàn)：“醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵循診療規(guī)范、臨床診療指南、臨床路徑和藥品說(shuō)明書等，合理使用抗腫瘤藥物。在尚無(wú)更好治療手段等特殊情況下，應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)管理制度、技術(shù)規(guī)范，對(duì)藥品說(shuō)明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法進(jìn)行嚴(yán)格管理。特殊情況下抗腫瘤藥物使用采納的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，依次是其他國(guó)家或地區(qū)藥品說(shuō)明書中已注明的用法，國(guó)際權(quán)威學(xué)協(xié)會(huì)或組織發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南，國(guó)家級(jí)學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南和臨床路徑等?！?/p>

2021年6月，為貫徹落實(shí)《管理辦法（試行）》［4］，國(guó)家衛(wèi)生健康委制定了《抗腫瘤藥物臨床合理應(yīng)用管理指標(biāo)》（2021版）［16］，其中指標(biāo)6為住院患者抗腫瘤藥物拓展性臨床使用比例，該指標(biāo)包括臨床使用藥品未注冊(cè)用法。

此外，為規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用，2018年國(guó)家衛(wèi)生健康委制定了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2018版）［17］，并且每年進(jìn)行修訂完善。目前已更新至《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2021版）［3］，其在抗腫瘤藥物的OLDU管理方面與《管理辦法（試行）》［4］一致。

3 國(guó)內(nèi)外抗腫瘤藥物OLDU情況

由于腫瘤亞型的多樣性、開(kāi)展臨床試驗(yàn)的難度以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)新藥的延遲批準(zhǔn)等多種原因，OLDU在腫瘤科中發(fā)生的頻率相對(duì)較高［18］。部分抗腫瘤藥物并沒(méi)有標(biāo)明安全、有效的適應(yīng)癥，在腫瘤類型、聯(lián)合用藥、治療方案及療程等方面并未精確標(biāo)記。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的報(bào)告［19］，多達(dá)一半的抗腫瘤藥物存在OLDU的情況。相關(guān)文獻(xiàn)提示［20］，13%～71%的成年癌癥患者在治療過(guò)程中接受了至少1次OLDU，癌癥住院患者的OLDU約占18%～41%。一項(xiàng)關(guān)于美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中OLDU的回顧性研究顯示［21］，2011～2015年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug AdministrationFood and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的47種用于成人血液病或?qū)嶓w癌的藥物，在NCCN指南中推薦的適應(yīng)癥中有39%超過(guò)了FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。隨后21個(gè)月的隨訪中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了其中的6個(gè)適應(yīng)癥。NCCN指南中的OLDU推薦大多數(shù)基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)或是基于藥物機(jī)制，推薦用于沒(méi)有有效治療方案的罕見(jiàn)癌癥或亞組［22］。

2011年一項(xiàng)在我國(guó)某大型醫(yī)院進(jìn)行的關(guān)于評(píng)估抗腫瘤藥物OLDU情況的研究發(fā)現(xiàn)，71.12%腫瘤患者接受了OLDU，有40.56%的處方為OLDU，其中多數(shù)OLDU的依據(jù)是NCCN指南［23］。2021年發(fā)表的一項(xiàng)基于我國(guó)2008～2010年醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)分析的回顧性研究顯示［24］，20種常用的抗腫瘤藥物在10%～61%的病例中超藥品說(shuō)明書使用，比例較高的藥物有奧沙利鉑（42%）、長(zhǎng)春地辛（28%）、伊立替康（27%）、多西他賽（25%）等。

4 《共識(shí)》（2022版）抗腫瘤藥物研究情況與方法

山東省超藥品說(shuō)明書用藥專家委員會(huì)項(xiàng)目組召集各工作組收集山東省內(nèi)多家有代表性的大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)，經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)備案的OLDU目錄，按照學(xué)科應(yīng)用領(lǐng)域完成了分類梳理、數(shù)據(jù)清洗及補(bǔ)充完善?？鼓[瘤藥物工作組完成了循證及評(píng)價(jià)工作，查閱了國(guó)外藥品說(shuō)明書收錄情況、Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中的OLDU相關(guān)信息及大量國(guó)內(nèi)外業(yè)內(nèi)主流指南和專家共識(shí)，并在全網(wǎng)查詢了相關(guān)藥物的臨床Meta分析和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)等文獻(xiàn)資料，根據(jù)專家委員會(huì)制定的證據(jù)等級(jí)及推薦標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估循證證據(jù)和級(jí)別。從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性多維度考量［25］，初步列出了推薦建議，進(jìn)一步征求臨床專家意見(jiàn)并結(jié)合臨床實(shí)際用藥情況。經(jīng)過(guò)多次專家論證會(huì)討論凝練成最終目錄，其中抗腫瘤藥物共有15個(gè)品種，36項(xiàng)推薦意見(jiàn)（見(jiàn)表1）。

5 總結(jié)

抗腫瘤藥物的OLDU情況廣泛存在，近年來(lái)隨著國(guó)家對(duì)抗腫瘤藥物管理的重視及循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，山東省藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)發(fā)揮行業(yè)學(xué)會(huì)的專業(yè)引領(lǐng)的重要作用，編寫了具有指導(dǎo)性和實(shí)用性的《共識(shí)》［13］。旨在基于充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，規(guī)范藥物超說(shuō)明書使用，為尚未滿足的臨床用藥需求和藥學(xué)審方提供循證參考依據(jù)，促進(jìn)了抗腫瘤藥物的規(guī)范管理與合理的 OLDU。《共識(shí)》（2022版）［14］抗腫瘤藥物超藥品說(shuō)明書目錄（見(jiàn)表1）所列藥品來(lái)自臨床用藥實(shí)踐，以列表方式列出證據(jù)等級(jí)及推薦意見(jiàn)，便于臨床查閱使用。

《共識(shí)》（2022版）［14］目錄中尚有其他循證證據(jù)級(jí)別高且臨床需要的新型抗腫瘤藥物未被收錄，后續(xù)經(jīng)論證后將逐步進(jìn)行更新納入。同時(shí)，筆者在循證實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)有些過(guò)度使用的抗腫瘤藥物尚缺乏循證證據(jù)，今后尚需加強(qiáng)相關(guān)應(yīng)用的藥事管理，積極開(kāi)展抗腫瘤藥物臨床安全性研究與監(jiān)測(cè)以及患者獲益評(píng)估等方面的研究與探索，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。