預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障研究進(jìn)展

陳俊豪 李漢瑩 李嘉立 趙俊嫻 沙 銀 李佳琪 陳 健

(1 昆明醫(yī)科大學(xué)海源學(xué)院 云南 昆明 650032 2 北京朝陽區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 北京 100020)

后發(fā)性白內(nèi)障又稱后囊膜混濁( PCO)，白內(nèi)障摘除術(shù)后晶狀體后囊上殘余的晶狀體上皮細(xì)胞(lens epithelial cells, 晶狀體上皮細(xì)胞) 發(fā)生遷移、生長、增殖而形成后囊膜的白色混濁，是導(dǎo)致白內(nèi)障患者術(shù)后視力下降最常見的并發(fā)癥，后發(fā)性白內(nèi)障可導(dǎo)致患者在術(shù)后視力再度下降甚至導(dǎo)致失明，目前并沒有有效防止后發(fā)性白內(nèi)障發(fā)生的有效措施。在進(jìn)行白內(nèi)障摘除手術(shù)治療后，仍舊有一部分的發(fā)病率會導(dǎo)致患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、眼壓增高、人工晶狀體損傷或渾濁等情況，從而影響患者后續(xù)日常生活。其中成人的發(fā)病率為 12% ～67%，而兒童的發(fā)病率接近 100%[1]。目前，預(yù)防術(shù)后出現(xiàn)PCO的藥物或技術(shù)防治仍在持續(xù)研究中，例如：低濃度曲安奈德、甲氨蝶呤等；對預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生，國內(nèi)外學(xué)者不僅從藥物方面進(jìn)行研究，也從手術(shù)技巧、手術(shù)用材方面進(jìn)行了大量的相關(guān)研究，同時(shí)，近年來的相關(guān)研究表明，Hippo 信號通路也在后發(fā)性白內(nèi)障發(fā)生時(shí)扮演了十分重要的角色。就眼科研究而言，如何預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生仍舊是眼科白內(nèi)障的熱點(diǎn)，本文將會對近幾年中進(jìn)行研究使用的相關(guān)藥物或者相關(guān)技術(shù)對后發(fā)性白內(nèi)障的預(yù)防效果進(jìn)行綜述。

1 后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生機(jī)制

術(shù)后再度出現(xiàn)白內(nèi)障復(fù)發(fā)的情況，我們一般稱為后發(fā)性白內(nèi)障。隨著年齡的增加，人眼晶狀體也逐漸老化，呈現(xiàn)出一種渾濁的狀態(tài)，一些光線會被阻擋，會導(dǎo)致光線無法經(jīng)過清晰的晶狀體準(zhǔn)確投射到視網(wǎng)膜上。這也就是我們常說的白內(nèi)障。在經(jīng)過治療之后，人工晶狀體將會代替原來渾濁的晶狀體。在進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)后，將會剩下一個(gè)囊袋，其前部的囊膜下會殘留一些晶狀體上皮細(xì)胞，這些殘留細(xì)胞在經(jīng)過了分裂、增殖之后，將會朝著囊袋生長、遷移，增殖的上皮細(xì)胞將會影響到人工晶狀體，從而導(dǎo)致再度渾濁的出現(xiàn)。術(shù)中創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子等都是導(dǎo)致后發(fā)性白內(nèi)障發(fā)生的可能。[2]后發(fā)性白內(nèi)障共分為三種類型，他們分別是：珍珠型、纖維化型和環(huán)型。其中，珍珠型后發(fā)性白內(nèi)障主要是由于赤道部弓形上皮細(xì)胞移行、并發(fā)增生，最終形成堆積或平均分布于后囊膜；纖維化型后發(fā)性白內(nèi)障則是因?yàn)榛颊咴谶M(jìn)行了摘除白內(nèi)障后，肌成纖維細(xì)胞通過化生產(chǎn)生，赤道上皮細(xì)胞和前囊下上皮細(xì)胞發(fā)生纖維性白內(nèi)障。環(huán)型后發(fā)性白內(nèi)障是由后囊膜與前囊撕囊口開口之間的邊緣粘附引起的，導(dǎo)致殘余皮質(zhì)紊亂和晶狀體上皮細(xì)胞增殖導(dǎo)致出現(xiàn)渾濁環(huán)。根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生，和患者上皮細(xì)胞的再生增殖能力有關(guān)，能力越強(qiáng)發(fā)生速度越快，年齡越小，發(fā)生概率越大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)三年后，后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)病率在20%到43%。

2 后發(fā)性白內(nèi)障的手術(shù)預(yù)防措施

想要預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的出現(xiàn)，在進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)之前，從這幾個(gè)方面著手將會降低后發(fā)性白內(nèi)障出現(xiàn)的概率。完整的連續(xù)環(huán)形撕囊及人工晶狀體植入囊袋內(nèi)，可使囊口與人工晶體邊緣貼合緊密、形成密閉系統(tǒng)，阻擋晶狀體上皮細(xì)胞增殖；疏水性丙烯酸酯材料的應(yīng)用、方形直角邊袢邊緣的設(shè)計(jì)可使晶狀體上皮細(xì)胞 移行與增殖受阻，形成封閉的“三明治”結(jié)構(gòu)，減少后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生；加強(qiáng)水分離、清除皮質(zhì)、拋光后囊可減少晶狀體上皮細(xì)胞的殘留，從而降低后發(fā)性白內(nèi)障發(fā)生率。[3]對于兒童及術(shù)后反應(yīng)較強(qiáng)的患者應(yīng)行一期后囊膜連續(xù)環(huán)形手術(shù)，去除晶狀體上皮細(xì)胞增生移行的支架，可以在很大程度上降低甚至防止后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)病。[4]

3 后發(fā)性白內(nèi)障的藥物預(yù)防措施

目前臨床對預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的藥物仍舊處于動物實(shí)驗(yàn)以及離體試驗(yàn)階段，其中一部分并未大規(guī)模投入使用，相關(guān)藥物預(yù)防主要有以下幾個(gè)方面：

3.1 天然藥物

黃秀榕[5]等人通過研究發(fā)現(xiàn)欖香烯、姜黃素、雷公藤內(nèi)酯醇、白黎蘆醇、莪術(shù)、三氧化二砷六種天然藥物能有效抑制晶狀體上皮細(xì)胞增殖,其中欖香烯和姜黃素抑制增殖的效應(yīng)最強(qiáng),欖香烯和姜黃素能通過改變晶狀體上皮細(xì)胞的增殖周期從而抑制晶狀體上皮細(xì)胞增殖,并能誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞凋亡。

3.2抑制細(xì)胞增殖藥物

根據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明，甲氨蝶呤可在進(jìn)行晶狀體上皮細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，有效抑制?；蛲醚劬铙w上皮細(xì)胞的繁殖。在兔眼進(jìn)行白內(nèi)障切除術(shù)后，將甲氨蝶呤灌注入兔眼中，經(jīng)過解剖和顯微鏡觀察可以發(fā)現(xiàn)，兔眼晶狀體上皮細(xì)胞并未發(fā)生病理性改變，同樣無明顯晶狀體上皮細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞的附著。除甲氨蝶呤外，還有例如柔毛霉素、駱駝蓬總堿等抗代謝藥物同樣可以有效的抑制晶狀體上皮細(xì)胞的增殖。

3.3抑制炎癥反應(yīng)以及纖維蛋白滲出的藥物

經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，低分子量肝素在抑制晶狀體上皮細(xì)胞的增生以及預(yù)防纖維蛋白滲出方面有效，可抑制后發(fā)性白內(nèi)障的產(chǎn)生。

3.4誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞凋亡的藥物

在進(jìn)行白內(nèi)障切除術(shù)后，可以通過檢查發(fā)現(xiàn)患者的晶狀體上皮細(xì)胞是否出現(xiàn)病變，通過誘導(dǎo)已經(jīng)開始增生的晶狀體上皮細(xì)胞大范圍凋亡，從而可以有效的延緩或杜絕后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生。例如：Bax 或 caspase3 酶原轉(zhuǎn)染色體外培養(yǎng)晶狀體上皮 細(xì)胞，通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。[6]并且經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，紫外線同樣可以導(dǎo)致晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡。

3.5Hippo信號通路的藥物治療

近幾年研究發(fā)現(xiàn)，Hippo信號通路可以通過調(diào)控導(dǎo)致晶狀體上皮細(xì)胞的增殖、凋亡、分化等活動。目前已證實(shí)Hippo信號通路可在眼部表達(dá)，并與青光眼、圓錐角膜、白內(nèi)障、葡萄膜黑色素瘤等多種眼部疾病發(fā)生有關(guān)[7]。針對Hippo信號通路使用抑制劑，可以有效的防止后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生。常用的Hippo信號通路抑制劑為：維替泊芬、二甲雙胍和多巴酚丁胺。維替泊芬為第二代卟啉類光敏劑，可被光 (波長689nm) 照射激活，可用于消除與年齡相關(guān)性黃斑變性等疾病相關(guān)的眼內(nèi)異常血管。它是YAP抑制劑，可破壞YAP-TEAD的相互作用[8]。在防止后發(fā)性白內(nèi)障時(shí)，二甲雙胍屬于臨床應(yīng)用中最為廣泛的藥劑，主要通過抑制線粒全呼吸鏈復(fù)合物從而調(diào)控Hippo信號通路，達(dá)到防止目的。多巴酚丁胺聯(lián)合順鉑可通過促進(jìn)YAP磷酸化并抑制YAP的表達(dá)，導(dǎo)致肺癌細(xì)胞凋亡[9]。

3.6胰蛋白酶復(fù)合黏彈劑

復(fù)合劑黏彈性胰蛋白酶基于研究發(fā)現(xiàn)于新西蘭的白兔,1%的胰蛋白酶的黏彈性復(fù)合材料黏彈劑配合血清符合黏彈劑的有效組合,可以安全地和血清中白內(nèi)障手術(shù)取出晶狀體上皮細(xì)胞,減少后發(fā)性白內(nèi)障的可能，提供了新的治療方法。[10]。

4 后發(fā)性白內(nèi)障的手術(shù)治療

4.1激光后囊膜切開術(shù)

經(jīng)過臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，近年來，Nd: YAG激光后囊膜切開術(shù)已經(jīng)漸漸取代了常規(guī)的手術(shù)切割治療方式，此方法是我國目前最有效治療后發(fā)性白內(nèi)障的途徑之一。在利用激光的高功率密度，使得目標(biāo)靶組織在短時(shí)間內(nèi)吸收高強(qiáng)度激光從而在該區(qū)域形成等離子體區(qū)，繼而發(fā)出沖擊波使得靶組織破碎，從而解決后發(fā)性白內(nèi)障。同時(shí)并非所有的后發(fā)性白內(nèi)障都能夠使用激光后囊膜切開術(shù)進(jìn)行治療，病癥伴有角囊渾濁、后囊膜較厚、瞳孔膜致密等情況，仍舊需要進(jìn)行手術(shù)治療才可使患者痊愈。該激光后囊膜切開術(shù)需要術(shù)者能夠準(zhǔn)確聚焦，并且掌握激光能量控制，需要醫(yī)生勤加練習(xí)才不會導(dǎo)致患者在進(jìn)行激光后囊膜切開術(shù)后產(chǎn)生其他的并發(fā)癥。

4.2后囊切開術(shù)

該方法主要適用拒絕進(jìn)行激光后囊膜切開術(shù)以及無法進(jìn)行激光治療的患者，經(jīng)過角膜緣的切口， 從而實(shí)施后囊切開術(shù)，在相關(guān)統(tǒng)計(jì)中，此方法同樣可以對后發(fā)性白內(nèi)障的患者有非常不錯(cuò)的效果。

5 展望

2020年，根據(jù)相關(guān)部門統(tǒng)計(jì)我國青少年近視率已達(dá)52.7%，其中高中生占近視人數(shù)的80.5%。通常高度近視患者將會引發(fā)白內(nèi)障，隨著我國近視人數(shù)的增多，患有白內(nèi)障的人數(shù)同樣也會增多。在進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)后，預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障將會變得格外重要，只有預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的出現(xiàn)，才能夠保證患者進(jìn)行手術(shù)后視力可以正?；謴?fù)。其中，預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的出現(xiàn)，最根本的方法就是盡量在白內(nèi)障手術(shù)時(shí)就清理掉殘留的晶狀體上皮細(xì)胞，同時(shí)防止晶狀體上皮細(xì)胞向后囊膜中央遷移。隨著科學(xué)研究的進(jìn)步，國內(nèi)外對后發(fā)性白內(nèi)障的預(yù)防方法已經(jīng)研究出了數(shù)十種，希望在不久的將來可以看到徹底預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的方法出現(xiàn)。