張曉偉，劉 欣，羅志國(guó)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

原發(fā)灶不明腫瘤（cancer of unknown primary，CUP）是一類(lèi)經(jīng)臨床、影像學(xué)、病理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和內(nèi)鏡檢查等全面檢查后仍難以確定患者原發(fā)病灶部位或組織起源的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤［1］。隨著影像學(xué)和病理學(xué)的發(fā)展，CUP的發(fā)病率在過(guò)去幾十年間逐漸下降到所有新發(fā)腫瘤的2%～5%，CUP隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加，中位發(fā)病年齡為65歲，在80歲達(dá)到高峰［2］。

CUP的診療是臨床腫瘤學(xué)中的難點(diǎn)，發(fā)生CUP的生物學(xué)機(jī)理尚不明確，也沒(méi)有特異性的標(biāo)志物提示與此類(lèi)癌癥相關(guān)。CUP患者的診斷較為困難且檢查診斷周期較長(zhǎng)，對(duì)患者和醫(yī)務(wù)人員均造成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。而CUP患者的治療仍需要首先明確原發(fā)灶，但難以找到原發(fā)腫瘤的部位使診療處于兩難的境地。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展不斷邁向精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療的階段?；驒z測(cè)有助于癌癥的精準(zhǔn)診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)、治療指導(dǎo)、復(fù)發(fā)監(jiān)控及藥物研發(fā)，從而使得患者獲益最大化。本文就2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)上報(bào)道的兩項(xiàng)基于分子指導(dǎo)的CUP治療的臨床試驗(yàn)（Fudan CUP001和CUPISCO臨床試驗(yàn)）進(jìn)行述評(píng)。

1 基于腫瘤組織起源指導(dǎo)治療

既往多項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究［5-7］證實(shí)，根據(jù)基因表達(dá)譜或DNA甲基化預(yù)測(cè)的腫瘤類(lèi)型進(jìn)行治療可以改善CUP患者的預(yù)后。然而兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)器官特異性治療相較于經(jīng)驗(yàn)性治療有臨床獲益。一項(xiàng)由日本Hayashi等［8］開(kāi)展的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)比較了器官特異性治療和卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療的效果，但器官特異性治療未觀察到無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（5.1個(gè)月vs4.8個(gè)月，P=0.896）或總生存期（overall survival，OS）（9.8個(gè)月vs12.5個(gè)月，P=0.550）方面的獲益。該研究未達(dá)到主要終點(diǎn)的原因可能包括：① 用于療效分析的患者數(shù)量不足且患者分布不符合CUP流行病學(xué)數(shù)據(jù)；② 基于微陣列的表達(dá)譜檢測(cè)方法的性能未經(jīng)過(guò)廣泛驗(yàn)證；③ 微陣列檢測(cè)方法需采用新鮮組織導(dǎo)致3周的治療延遲。另一項(xiàng)歐洲開(kāi)展的GEFCAPI-04臨床試驗(yàn)［9］則根據(jù)兩種商業(yè)化檢測(cè)方法（CancerTYPE ID和Tissue of Origin）的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行器官特異性治療，器官特異性治療相較于經(jīng)驗(yàn)性化療同樣未發(fā)現(xiàn)PFS（5.3個(gè)月vs4.6個(gè)月，P=0.70）或OS（10.0個(gè)月vs10.7個(gè)月，P＞0.05）獲益。值得注意的是，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中特異性治療組的患者，接受的治療方案依然是以化療為主，而不是靶向治療和免疫治療。近年來(lái)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑和靶向治療藥物的發(fā)展，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下進(jìn)行器官特異性治療可能改善CUP患者的預(yù)后。

基于基因表達(dá)譜的90基因檢測(cè)（腫瘤組織起源基因檢測(cè)試劑盒）通過(guò)分析腫瘤患者的4%甲醛溶液固定、石蠟包埋組織樣本中90個(gè)組織特異基因表達(dá)模式來(lái)判別腫瘤組織起源。試劑盒于2022年獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局第三類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)許可，是國(guó)內(nèi)唯一獲批的腫瘤溯源基因檢測(cè)方法。大規(guī)模、多中心、中國(guó)患者人群的臨床驗(yàn)證［3］結(jié)果顯示，90基因檢測(cè)在鑒別腫瘤組織起源中的總體準(zhǔn)確率超過(guò)90%。Fudan CUP001臨床試驗(yàn)［4］是由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤團(tuán)隊(duì)牽頭的全球首個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究（ClinicalTrials注冊(cè)號(hào)：NCT03278600）。研究納入了2017年9月-2021年3月182例未經(jīng)治療的CUP患者，隨機(jī)1∶1分配至特異性治療組（N=91）和經(jīng)驗(yàn)性治療組（N=91）。特異性治療組采用90基因檢測(cè)并基于預(yù)測(cè)的腫瘤組織起源進(jìn)行器官特異性治療，經(jīng)驗(yàn)性治療組則采用經(jīng)驗(yàn)性化療（紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)），中位隨訪時(shí)間為42.9個(gè)月。結(jié)果顯示，特異性治療組的中位PFS為9.6個(gè)月，經(jīng)驗(yàn)性治療組為6.6個(gè)月［風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.68，95% CI：0.49～0.93，P=0.017］，達(dá)到主要療效終點(diǎn)。特異性治療組的中位OS較經(jīng)驗(yàn)性治療組更長(zhǎng)（28.2個(gè)月vs19.0個(gè)月，HR=0.74，95% CI：0.52～1.06，P=0.098），兩組≥3級(jí)的不良反應(yīng)相似。Fudan CUP001臨床試驗(yàn)首次證實(shí)了基于90基因檢測(cè)預(yù)測(cè)CUP患者的腫瘤組織起源并進(jìn)行器官特異性治療，與經(jīng)驗(yàn)性化療相比，可以顯著提高PFS和改善OS。該研究為指導(dǎo)CUP患者進(jìn)行器官特異性治療提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2 基于腫瘤基因變異指導(dǎo)治療

二代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）技術(shù)是目前常用的基因檢測(cè)手段之一，可為腫瘤患者進(jìn)行靶向治療或免疫治療等精準(zhǔn)治療提供指導(dǎo)信息。CUPISCO 臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials注冊(cè)號(hào)：NCT03498521）［10］是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床研究，旨在比較NGS檢測(cè)指導(dǎo)下的治療與含鉑類(lèi)藥物標(biāo)準(zhǔn)化療在接受了3個(gè)周期含鉑類(lèi)藥物化療誘導(dǎo)治療的預(yù)后不良CUP患者中的效果及安全性。研究納入新診斷的預(yù)后不良的CUP患者并進(jìn)行3個(gè)周期的誘導(dǎo)化療，將疾病控制良好（未進(jìn)展）的患者隨機(jī)3∶1分為特異性治療組（N=326）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（N=110）。特異性治療組采用NGS檢測(cè)并根據(jù)基因變異進(jìn)行分子指導(dǎo)的治療，標(biāo)準(zhǔn)治療組則接受含鉑類(lèi)藥物化療。特異性治療組患者的中位PFS為6.1個(gè)月，顯著優(yōu)于接受標(biāo)準(zhǔn)含鉑類(lèi)藥物化療患者的4.4個(gè)月（HR=0.72，95% CI：0.56～0.92，P=0.007 9）。同時(shí)，研究結(jié)果提示OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但特異性治療組的OS趨向改善（HR=0.82，95% CI：0.62～1.09，P=0.177 9）。此外，特異性治療組的客觀緩解率為17.8%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為8.2%，緩解持續(xù)時(shí)間相似（HR=0.95，95% CI：0.33～2.72）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，并且在生活質(zhì)量方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盡管CUPISCO臨床試驗(yàn)為CUP的精準(zhǔn)治療提供了更多證據(jù)，但目前大多數(shù)靶向藥物未獲得監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)用于CUP患者，可靶向的基因變異依然需要充分考慮腫瘤的組織起源。同時(shí)，CUPISCO臨床試驗(yàn)結(jié)果在臨床應(yīng)用中存在一定的局限性：① 在試驗(yàn)中僅納入3個(gè)周期的誘導(dǎo)化療后疾病控制良好的患者，可能選擇性篩選了預(yù)后良好的患者；② 在特異性治療組中，僅24.8%（81/326）的患者攜帶可靶向治療的基因變異并接受了靶向治療或免疫治療，而絕大部分CUP患者沒(méi)有可用的個(gè)體化治療方案；③ CUPISCO臨床試驗(yàn)結(jié)果能否改變臨床實(shí)踐依賴(lài)于NGS技術(shù)在國(guó)內(nèi)的普及度。

3 總結(jié)與展望

CUP的診療仍是臨床上的難點(diǎn)，傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)性治療獲益有限。在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)［4，10］中，與經(jīng)驗(yàn)性化療相比，基于分子指導(dǎo)的特異性治療均顯著延長(zhǎng)了患者的中位PFS，為CUP治療指南的制訂提供了有價(jià)值的證據(jù)。然而CUP患者的總體預(yù)后依然較差，仍需進(jìn)一步研究來(lái)改善患者的預(yù)后。未來(lái)臨床實(shí)踐中，CUP的治療應(yīng)優(yōu)先根據(jù)腫瘤組織起源進(jìn)行器官特異性治療，進(jìn)一步參考基因組變異來(lái)制訂治療方案，以改善患者的預(yù)后。同時(shí)，CUP患者的精準(zhǔn)化、個(gè)體化、規(guī)范化的科學(xué)診治還有賴(lài)于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)臨床、病理學(xué)和影像學(xué)檢查結(jié)果的解讀。多種信息整合有助于臨床醫(yī)師選擇有針對(duì)性的治療方案，提升CUP患者的臨床療效和生存質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。