劉波 陶娜 羅婭 劉濤 李菲 李利生

摘?要：藥物是來源于人類的實(shí)踐，人類在大自然的不斷探索中創(chuàng)造了原始的醫(yī)藥?，F(xiàn)代藥物是人類社會(huì)智慧的結(jié)晶，從天然藥物到化學(xué)制藥，再到生物制藥，藥物對(duì)全人類的健康發(fā)展，種族繁衍、發(fā)展，有著巨大貢獻(xiàn)。藥理學(xué)是一門研究藥物的主要學(xué)科，研究藥物與機(jī)體（包括病原體）之間的相互作用和作用規(guī)律?！端幚韺W(xué)》教科書上對(duì)臨床多發(fā)病及高發(fā)病治療藥物的體內(nèi)過程、藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)均進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，但是遺憾的是缺少了藥物研發(fā)史的簡(jiǎn)介。在課堂教學(xué)中融入藥物研發(fā)史，不僅可以增加課堂趣味性，還能啟發(fā)學(xué)生的科研創(chuàng)新思維。很多藥理學(xué)教師苦于尋找藥物研發(fā)史，本文對(duì)阿司匹林、青霉素、卡托普利三種藥物的研發(fā)史進(jìn)行了陳述，以期為藥理學(xué)相關(guān)章節(jié)的教學(xué)提供有利的素材和借鑒。

關(guān)鍵詞：藥物研發(fā)

中圖分類號(hào)：G4?????文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??????doi：10.19311/j.cnki.16723198.2023.10.078

1?阿司匹林的研發(fā)史

人類在大自然的實(shí)踐中積累了很多智慧，人類很早就認(rèn)識(shí)到柳樹類植物的藥用價(jià)值。古蘇美爾人記載：柳葉可緩解關(guān)節(jié)炎。古埃及最古老的《埃伯斯紙草文稿》醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)記錄：柳樹可消炎鎮(zhèn)痛。古希臘醫(yī)師希波克拉底給婦女服用柳葉煎茶以減輕分娩之痛。在中國，《神農(nóng)本草經(jīng)》亦有記載：“柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風(fēng)之效，外敷可治牙痛”?！侗静菥V目》記載：“柳葉煎之，可療心腹內(nèi)血、止痛，治疥瘡；柳枝和根皮，煮酒，漱齒痛，煎服制黃疸白濁；柳絮止血、治濕痺，四肢攣急”。1758年英國人Edward?Stone發(fā)現(xiàn)柳樹皮能改善瘧疾引起的發(fā)熱、肌痛、頭痛等癥狀。17、18世紀(jì)，隨著有機(jī)化學(xué)的發(fā)展，人們逐漸意識(shí)到：植物的藥效是基于其含有特殊的有機(jī)分子。于是人們尋找柳樹皮里到底存在含有的特殊有機(jī)分子。1828年，法國藥學(xué)家Henri?Leroux和意大利化學(xué)家Raffaele?Piria從柳樹皮里分離、提純出活性成分，取名為“水楊苷”。10年后，意大利化學(xué)家Raffaele?Piria發(fā)現(xiàn)，水楊苷水解、氧化變成的水楊酸，藥效要比水楊苷更好，但水楊酸是一種中強(qiáng)酸，副作用大，會(huì)灼痛消化道，對(duì)胃的刺激性大。為了解決這個(gè)問題，1853年法國化學(xué)家Charles?Gerhardt嘗試從繡線菊中提煉出來的水楊酸與乙酸和乙酰結(jié)合起來。但遺憾的是，他還沒有來得及對(duì)這種合成藥物進(jìn)行驗(yàn)證，就去世了。1876年，?John?Maclagan在《柳葉刀》發(fā)表首個(gè)水楊酸鹽類的臨床研究，表明水楊苷能緩解風(fēng)濕患者的發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎。自此，水楊酸鈉開始用于解熱鎮(zhèn)痛，以及關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等疾病的治療。1897年，德國化學(xué)家Felix?Hoffman為了減少水楊苷的副作用，幫助父親解除風(fēng)濕病之苦，用水楊酸與醋酐反應(yīng)，合成了副作用較少的乙酰水楊酸，這就是沿用至今的阿司匹林。1899年3月6日，阿司匹林通過發(fā)明專利申請(qǐng)，阿司匹林的臨床試驗(yàn)也于1899年取得成功，德國拜耳公司開始了正式生產(chǎn)，商品名為阿司匹林（Aspirin）。

雖然阿司匹林的歷史比較悠久，但人們對(duì)它功能的認(rèn)知僅停留在解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎上。20世紀(jì)40年代，美國加州耳鼻喉科醫(yī)生Lawrence?L.?Craven發(fā)現(xiàn)：很多扁桃體炎的患者大劑量服用阿司匹林后流血不止。Lawrence?L.?Craven卻因此聯(lián)想到阿司匹林可能具有抗凝的作用，有可能應(yīng)用于心肌梗塞的預(yù)防。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)阿司匹林確實(shí)能降低老年男性心臟病和腦卒中的發(fā)病率。Lawrence?L.?Craven將這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表了論文，但是由于數(shù)據(jù)粗略，發(fā)表期刊不夠有名，沒引起關(guān)注。1971年，是阿司匹林在臨床應(yīng)用上極其重要的一年。英國藥理學(xué)家John?Vane通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿司匹林能夠預(yù)防血小板凝集，減輕血栓帶來的危險(xiǎn)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)阿司匹林的作用機(jī)制：主要是通過抑制環(huán)加氧酶，阻滯前列腺素的生物合成，繼而緩解前列腺素引起的紅、腫、熱、痛。阿司匹林的神奇抗血栓之謎終于被揭開，這一發(fā)現(xiàn)也讓他獲得了1982年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1988年，澳大利亞的Kune?GA教授根據(jù)研究結(jié)果第一次提出阿司匹林可以預(yù)防癌癥。2007年，一項(xiàng)隨訪長達(dá)24年、針對(duì)近8萬名美國注冊(cè)女護(hù)士的研究再次證實(shí)阿司匹林可以顯著降低癌癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。2016年4月12日，由美國預(yù)防服務(wù)工作組編寫的最終推薦認(rèn)為，10年心血管風(fēng)險(xiǎn)≥10%且無出血風(fēng)險(xiǎn)增加的50歲至69歲人群應(yīng)考慮服用低劑量阿司匹林來預(yù)防心血管病和結(jié)直腸癌。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林還能治療頭痛、糖尿病、老年癡呆。

阿司匹林的研發(fā)來源于遠(yuǎn)古人類經(jīng)驗(yàn)的繼承，在不斷探索實(shí)踐中開出“新花”的典型藥物。了解阿司匹林的研發(fā)史，可以指導(dǎo)學(xué)生如何在前人的工作基礎(chǔ)上研發(fā)新的藥物，并激勵(lì)他們?cè)谒幬锏呐R床實(shí)踐中善于用心研究和探索。

2?青霉素的研發(fā)史

我們知道“意外發(fā)現(xiàn)”在科學(xué)發(fā)現(xiàn)中扮演著重要的角色，最著名的例子是青霉素的發(fā)現(xiàn)。1928英國倫敦大學(xué)圣瑪莉醫(yī)學(xué)院細(xì)菌學(xué)教授?Alexander?Fleming在培養(yǎng)“流感葡萄球菌”，其中一個(gè)培養(yǎng)皿被污染，產(chǎn)生了一種霉菌，形成了一個(gè)無細(xì)菌的圓環(huán)。Fleming教授敏銳地判斷出這種霉菌孢子里一定含有某種抑制細(xì)菌生長的化學(xué)物質(zhì)，將其稱為“青霉素”。隨后Fleming把這個(gè)現(xiàn)象發(fā)表在?1929?年?2?月?13?日的英國《實(shí)驗(yàn)病理學(xué)》雜志。但是，在當(dāng)時(shí)這一重大發(fā)現(xiàn)并未引起關(guān)注。

青霉素能殺滅葡萄球菌，人們推測(cè)青霉素還有可能殺死其他致病菌。1940年，英國病理學(xué)家Howard?Walter?Florey和德國生物化學(xué)家Ernst?Boris?Chain?通過大量實(shí)驗(yàn)證明青霉素確實(shí)能夠治療多種細(xì)菌感染，并建立了從青霉菌培養(yǎng)液中提取青霉素的方法。隨后，臨床醫(yī)生用青霉素成功治愈了敗血癥危重患者。當(dāng)時(shí)正值二戰(zhàn)期間，青霉素挽救了無數(shù)的生命，使得人類與細(xì)菌的斗爭(zhēng)進(jìn)入了新時(shí)代，為守護(hù)人類健康做出了巨大貢獻(xiàn)。三位科學(xué)家因其杰出的貢獻(xiàn)，共同獲得了1945年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

青霉素的發(fā)現(xiàn)看似于一場(chǎng)“意外”，實(shí)則意外皆是基于科學(xué)家長期知識(shí)的沉淀，加上善于觀察和思考的結(jié)果。類似有這樣傳奇的藥物研發(fā)史的還有氯丙嗪、磺胺、胺碘酮、硝酸甘油、華法林、洋地黃等。

3?卡托普利的研發(fā)史

1933年，在巴西圣保羅大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)習(xí)的Mauricio?Rocha?e?Silva與老師一起接診了一位被巴西蝮蛇咬傷的患者。這位患者發(fā)生了低血壓休克，情況危急，用盡所有的升壓藥，血壓始終升不上，最終不治身亡。

于是Mauricio?Rocha?e?Silva開始投身蛇毒的毒理學(xué)研究。1939年，他將蛇毒提取液注射到動(dòng)物體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)組胺、乙酰膽堿釋放增加，進(jìn)而使血管擴(kuò)張、血壓下降，這一現(xiàn)象說明蛇毒提取液里有一種物質(zhì)能促進(jìn)組胺和乙酰膽堿釋放。1948年他成功地從蛇毒中提取出一種肽結(jié)構(gòu)物質(zhì)——緩激肽。然而，緩激肽制劑半衰期短，失效快，不能顯著降壓。

Sergio?Ferreira早年就讀于圣保羅大學(xué)醫(yī)學(xué)院期間，聽聞Mauricio?Rocha?e?Silva教授發(fā)現(xiàn)緩激肽的故事，對(duì)蛇毒中緩激肽的研究也抱有極大的興趣，于是來到Mauricio?Rocha?e?Silva教授領(lǐng)導(dǎo)的藥理系工作。1965年，巴西藥理學(xué)家Sergio?Ferreira在蛇毒的提取液里找到增強(qiáng)緩激肽作用的肽類物質(zhì)，把其命名為緩激肽增強(qiáng)因子（bradykinin?potentiating?factor，BPF）。1952年，?Leonard?T.?Skeggs從血液中分離出血管緊張素；1954年，又相繼發(fā)現(xiàn)血管緊張素I（angiotensin?I，Ang?I）和血管緊張素II（angiotensin?II，Ang?II），同時(shí)發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin?converting?enzyme，ACE）能催化血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。

1967年，英國皇家學(xué)院的KevinK.?F.?Ng發(fā)現(xiàn)血管緊張素I在肺循環(huán)而不是在血漿中轉(zhuǎn)化成血管緊張素II的。KevinK.?F.?Ng和他的老師John?Robert?Vane教授研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)血管緊張素I到血管緊張素II的轉(zhuǎn)化，與介導(dǎo)緩激肽失活的酶都是ACE，同時(shí)確定BPF就是ACE抑制劑。

而蛇毒中這種神秘的BPF被Sergio?Ferreira等人證實(shí)其實(shí)是一種由九種氨基酸組成的九肽化合物——替普羅肽（Teprotide），它具有較長的半衰期和較好的降壓效果。然而，這種多肽化合物價(jià)格極其昂貴并且不能通過口服的方式給藥，因此研究人員不得不嘗試對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造。通過基于構(gòu)效關(guān)系的分析發(fā)現(xiàn)，BPF多肽末端的巰基具有高度抑制血管緊張素酶活性的藥效?？ㄍ衅绽褪腔谏叨疽褐蠦PF多肽末端結(jié)構(gòu)的“構(gòu)效關(guān)系”開發(fā)而來。1975年卡托普利由美國施貴寶公司（現(xiàn)百時(shí)美施貴寶公司）的研究人員Miguel?Ondtti、Bernard?Rubin、David?Cushman開發(fā)并于次年2月申請(qǐng)專利，卡托普利是最早通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)這一革命性理念而開發(fā)的藥物之一，在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有重大意義。

4?藥物研發(fā)史在教學(xué)中作用和實(shí)踐

這些經(jīng)典的小故事能增加課堂趣味性，使課堂變得生動(dòng)，吸引學(xué)生的眼球，使枯燥的知識(shí)點(diǎn)變得有趣，同時(shí)也能開發(fā)和啟迪學(xué)生的思維。作為藥理學(xué)教師有必要充分的挖掘、利用各類藥物的研發(fā)史，將藥物研發(fā)史融入藥理學(xué)教學(xué)。

參考文獻(xiàn)

[1]Olivier?Lafont.?From?the?willow?to?aspirin[J].Rev?Hist?Pharm，2007，55（354）：209216.

[2]Svend?Norn，Henrik?Permin，Poul?R?Kruse，et?al.From?willow?bark?to?acetylsalicylic?acid[J].Dan?Medicinhist?Arbog，2009，（37）：7998.

[3]Kune?GA，Kune?SA，Watson?LF.Colorectal?cancer?risk，chronic?illnesses，operations?and?medications：?Case?control?results?from?the?Melbourne?Colorectal?Cancer?Study[J].Cancer?Res，1988，（48）：4399404.

[4]Ivano?Farinelli，Paolo?Martelletti.Aspirin?and?tensiontype?headache[J].J?Headache?Pain，2007，8（1）：4955.

[5]Wilson?D?Pace.Daily?lowdose?aspirin，diabetes，and?agestill?looking?for?a?balance[J].JAMA?Netw?Open，2021，4（6）：2112875.

[6]Jinyan?Weng，Guanan?Zhao，Liyan?Weng，et?al.PLoS?One.?Aspirin?using?was?associated?with?slower?cognitive?decline?in?patients?with?Alzheimer′s?disease[J].2021，16（6）：0252969.

[7]Alberto?Foletti，Stefano?Fais.Unexpected?Discoveries?Should?Be?Reconsidered?in?ScienceA?Look?to?the?Past？[J].Int?J?Mol?Sci，2019，20（16）：3973.

[8]Nemec?K，SchubertZsilavecz?M.From?teprotide?to?captopril.?Rational?design?of?ACE?inhibitors[J].Pharm?Unserer?Zeit，2003，32（1）：116.