鄧麗平 張立琴 單若冰

［摘要］ 目的 分析影響極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平的危險因素。方法 選取2020年1月—2021年10月青島婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治的極早產(chǎn)兒158例，根據(jù)出生4周齡時血清25-（OH）D水平分為充足組（≥75 nmol/L）和不足組（<75 nmol/L），比較兩組極早產(chǎn)兒的基本資料、母親資料、治療措施與并發(fā)癥，采用Logistic回歸模型分析影響極早產(chǎn)兒血清25-（OH）D水平的相關(guān)因素。結(jié)果 158例極早產(chǎn)兒中有72例（45.6%）4周齡時血清25-（OH）D水平≥75 nmol/L，86例（54.4%）<75 nmol/L。多因素分析顯示，冬春季出生、母親妊娠期糖尿病是影響極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平的獨立危險因素（OR=4.900、3.591，P<0.05）；極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平與極早產(chǎn)兒住院期間經(jīng)靜脈營養(yǎng)補充維生素D時間有關(guān)（OR=0.938，P<0.05）。結(jié)論 極早產(chǎn)兒在4周齡時維生素D不足發(fā)生比例較高，生后應(yīng)盡早補充維生素D；對于有維生素D缺乏危險因素的極早產(chǎn)兒，應(yīng)定期檢測維生素D水平，個體化補充維生素D。

［關(guān)鍵詞］ 25-羥基維生素D；嬰兒，早產(chǎn)；危險因素；出生時間；糖尿病，妊娠

［中圖分類號］ R722.6? ? ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［ABSTRACT］ Objective To investigate the influencing factors for serum 25-（OH）D level in very preterm infants at 4 weeks of age.? Methods A total of 158 very preterm infants who were admitted to the neonatal intensive care unit of Qingdao Women and Childrens Hospital from January 2020 to October 2021 were enrolled， and according to the serum 25-（OH）D level at 4 weeks of age， they were divided into sufficient group（≥75 nmol/L） and insufficient group （<75 nmol/L）. The two groups were compared in terms of the general data of very preterm infants， maternal data， treatment measures， and complications， and the Logistic regression model was used to investigate the influencing factors for serum 25-（OH）D level in very preterm infants.? Results Among the 158 very preterm infants， 72（45.6%） had a serum 25-（OH）D level of ≥75 nmol/L at 4 weeks of age and 86 （54.4%） had a serum 25-（OH）D level of <75 nmol/L. The multivariate analysis showed that birth in winter and spring （OR=4.900，P<0.05） and maternal gestational diabetes mellitus （OR=3.591，P<0.05） were independent influencing factors for serum 25-（OH）D level in very preterm infants at 4 weeks of age. Serum 25-（OH）D level in very preterm infants at 4 weeks of age was associated with the duration of intravenous vitamin D supplementation during hospitalization （OR=0.938，P<0.05）.? Conclusion There is a re-latively high incidence rate of vitamin D deficiency in very preterm infants at 4 weeks of age， and supplementation with vitamin D should begin as early as possible after birth. For very preterm infants with risk factors for vitamin D deficiency， vitamin D level should be monitored regularly and individualized vitamin D supplementation should be performed.

［KEY WORDS］ 25-hydroxyvitamin D; Infant， premature; Risk factors; Time of birth; Diabetes， gestational

極早產(chǎn)兒指出生胎齡28～31+6周的一類早產(chǎn)兒[1]，發(fā)育極度不成熟，是我國早產(chǎn)兒救治中的主要群體[2]。極早產(chǎn)兒維生素D缺乏普遍存在，維生素D結(jié)合受體廣泛存在于人體有核細(xì)胞中，極早產(chǎn)兒維生素D缺乏不僅可導(dǎo)致代謝性骨病，也與新生兒呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸結(jié)腸炎等早產(chǎn)兒并發(fā)癥相關(guān)[3]。極早產(chǎn)兒易合并代謝性骨病，且早期診斷困難，國內(nèi)外均建議對極早產(chǎn)兒自生后4周左右除了檢測血清鈣、磷、堿性磷酸酶等骨代謝指標(biāo)外，還應(yīng)注意檢測其血清25-（OH）D水平[4-5]。本研究通過分析影響極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平的危險因素，為臨床合理補充維生素D，減少極早產(chǎn)兒維生素D缺乏提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2020年1月—2021年10月我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）收治的極早產(chǎn)兒158例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①28周≤胎齡<32周，母親產(chǎn)前在我院產(chǎn)科規(guī)律產(chǎn)檢，并于我院分娩者；②出生后24 h內(nèi)入住我科者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重先天性畸形、染色體異常、遺傳代謝性疾病者；②住院期間死亡、放棄治療、臨床資料不完整者；③母親存在代謝性骨病、孕期長期應(yīng)用激素類藥物或骨代謝疾病家族史陽性者。

1.2 研究方法

記錄影響極早產(chǎn)兒維生素D水平的相關(guān)因素，包括：①母親資料：母親年齡、分娩方式，是否合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破以及產(chǎn)前是否足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；②極早產(chǎn)兒臨床特征資料：胎齡、性別、出生體質(zhì)量、出生身長、出生頭圍、多胎情況、1 min與5 min Apgar評分、出生季節(jié)；③極早產(chǎn)兒治療情況：是否有創(chuàng)呼吸支持、喂養(yǎng)方式、總靜脈營養(yǎng)時間、禁食時間、達(dá)全胃腸內(nèi)營養(yǎng)時間；④平均每日經(jīng)靜脈營養(yǎng)補充維生素D劑量、口服補充維生素D時間、經(jīng)靜脈營養(yǎng)補充維生素D時間，以及出生4周齡時血清25-（OH）D、鈣、磷及堿性磷酸酶水平；⑤可能影響極早產(chǎn)兒維生素D吸收的疾?。簤乃佬孕∧c結(jié)腸炎、腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積。極早產(chǎn)兒維生素D補充方法及營養(yǎng)支持策略參照我國相應(yīng)指南進(jìn)行[6-7]。根據(jù)極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平，按照美國內(nèi)分泌學(xué)會預(yù)防維生素D缺乏指南[8]中的標(biāo)準(zhǔn)將全部158例患兒分為充足組[25-（OH）D≥75 nmol/L]和不足組[25-（OH）D<75 nmol/L]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用曼-惠特尼U檢驗；計數(shù)資料以例（率）進(jìn)行表示，組間比較采用卡方檢驗；影響極早產(chǎn)兒血清25-（OH）D水平的相關(guān)因素采用Logistic回歸模型分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)? 果

2.1 兩組極早產(chǎn)兒基本資料比較

充足組極早產(chǎn)兒的出生身長顯著小于不足組（Z=－2.645，P<0.05），不足組極早產(chǎn)兒冬春季節(jié)出生者顯著多于充足組（χ2=13.893，P<0.05）。兩組極早產(chǎn)兒其他指標(biāo)比較差異均無顯著性（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組極早產(chǎn)兒母親資料比較

不足組極早產(chǎn)兒母親患妊娠期糖尿病比例顯著高于充足組（χ2=6.406，P<0.05）；兩組極早產(chǎn)兒母親其他指標(biāo)差異均無顯著性（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組極早產(chǎn)兒相關(guān)指標(biāo)及并發(fā)癥比較

充足組極早產(chǎn)兒總靜脈營養(yǎng)時間、達(dá)全胃腸內(nèi)營養(yǎng)時間、經(jīng)靜脈營養(yǎng)補充維生素D時間及壞死性小腸結(jié)腸炎、腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積發(fā)生比例均大于不足組（Z/t/χ2=-2.965～12.740，P<0.05）；兩組極早產(chǎn)兒其他指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生情況差異無顯著性（P＞0.05）。見表3。

2.4 極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D的水平

158例極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D的水平為34.08～130.95 nmol/L，中位水平73.30（59.38，87.03）nmol/L。其中充足組72例，血清25-（OH）D值為87.80（81.40，97.75）nmol/L；不足組86例，血清25-（OH）D值為60.63（51.05，67.73）nmol/L，不足組中有19例極早產(chǎn)兒血清25-（OH）D水平低于50 nmol/L。

以極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平是否充足為因變量，以母親年齡、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎齡、多胎、冬春季出生、母乳喂養(yǎng)、壞死性小腸結(jié)腸炎、口服補充維生素D時間、經(jīng)靜脈營養(yǎng)補充維生素D時間、平均每日經(jīng)靜脈營養(yǎng)補充維生素D劑量為自變量，納入Logistic回歸分析模型，進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，冬春季節(jié)出生、妊娠期糖尿病均是影響極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平的獨立的危險因素（OR=4.900、3.591，P<0.05），極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平與經(jīng)靜脈營養(yǎng)補充維生素D時間有關(guān)（OR=0.938，P<0.05）。見表4。

3 討? 論

維生素D可通過胎盤絨毛膜由母體運輸給胎兒，母親孕期維生素D營養(yǎng)狀況與新生兒維生素D水平密切相關(guān)[9]；因缺少孕后期的營養(yǎng)儲備，同足月兒相比，極早產(chǎn)兒更易發(fā)生維生素D缺乏。維生素D是維持早產(chǎn)兒骨健康及預(yù)防代謝性骨病的必需營養(yǎng)物質(zhì)。研究認(rèn)為，監(jiān)測早產(chǎn)兒維生素D水平可以反應(yīng)骨代謝狀態(tài)[10]。極早產(chǎn)兒代謝性骨病早期診斷困難，建議自生后2～4周開始定期檢測血清鈣、磷、堿性磷酸酶及維生素D水平，其中維生素D水平應(yīng)維持在50 nmol/L以上[4]。25-（OH）D是維生素D在血液循環(huán)中的主要形式，是反應(yīng)維生素D營養(yǎng)狀況的主要指標(biāo)，因此檢測極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平有利于預(yù)防及早期識別早產(chǎn)兒代謝性骨病。

MUNSHI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，80%的極低出生體質(zhì)量兒生后4周時處于維生素D缺乏或不足狀態(tài)。本研究中158例極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平為73.30（59.38，87.03）nmol/L，54.4%患兒未達(dá)充足水平，12%患兒<50 nmol/L，與上述研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示控制了胎齡及出生體質(zhì)量等基本指標(biāo)后，極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平與經(jīng)靜脈營養(yǎng)補充維生素D時間相關(guān)，與他人研究結(jié)果一致[12]。

母親孕期維生素D營養(yǎng)狀況與新生兒出生時維生素D水平密切相關(guān)，血液中25-（OH）D半衰期為2～3周，早產(chǎn)兒出生時維生素D水平及出生后補充維生素D方案均可影響其生后4周齡時血清25-（OH）D水平。PANDA等[9]研究發(fā)現(xiàn)，極早產(chǎn)兒出生時及生后3～4周時維生素D缺乏均與母親孕期維生素D水平低下相關(guān)，且極早產(chǎn)兒生后3～4周時維生素D水平與出生時水平相關(guān)；至6～8周時其維生素D水平與母親孕期及出生時水平均已無相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，冬春季節(jié)出生是影響極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平的獨立危險因素。冬春季因季節(jié)原因致孕婦合成維生素D減少，經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運的維生素D相應(yīng)減少，導(dǎo)致新生兒出生時維生素D水平較低。CHEN等[13]研究顯示孕婦冬季血清維生素D水平明顯低于夏季，余仁強(qiáng)等[14]研究顯示冬季出生早產(chǎn)兒維生素D水平明顯低于夏秋季，維生素D缺乏率明顯高于夏秋季，均與本研究結(jié)果一致。因此對于冬春季出生新生兒，應(yīng)注意監(jiān)測血清25-（OH）D水平，預(yù)防維生素D不足或缺乏。

多項研究顯示維生素D缺乏會增加孕婦妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險[15]，糖尿病孕婦妊娠期補充維生素D可改善糖脂代謝，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。本研究顯示維生素D不足組極早產(chǎn)兒母親妊娠期糖尿病發(fā)生比例明顯高于充足組，Logistic回歸分析顯示，妊娠期糖尿病是影響極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平的另一獨立危險因素。因極早產(chǎn)兒出生時及生后3～4周時維生素D水平均與母親孕期維生素D水平有相關(guān)性[9]，故推測系妊娠期糖尿病母親孕期維生素D缺乏導(dǎo)致了極早產(chǎn)兒出生時維生素D水平減低，進(jìn)一步影響極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平。極早產(chǎn)兒生后早期病情多不穩(wěn)定，出生時普遍存在維生素D缺乏，但本研究并未常規(guī)檢測極早產(chǎn)兒出生時血清25-（OH）D水平及母親產(chǎn)前維生素D水平，為本研究不足之處。因此關(guān)于妊娠期糖尿病對極早產(chǎn)兒出生時維生素D水平的影響還需進(jìn)一步研究。

壞死性小腸結(jié)腸炎可導(dǎo)致腸道吸收功能下降，腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積亦抑制脂溶性維生素的吸收。本研究顯示充足組極早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積發(fā)生比例高于不足組，可能系壞死性小腸結(jié)腸炎、腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積發(fā)生時靜脈營養(yǎng)治療時間長，致經(jīng)靜脈營養(yǎng)補充維生素D時間相應(yīng)延長，從而升高血清25-（OH）D水平。有關(guān)壞死性小腸結(jié)腸炎、腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積對維生素D水平影響的研究報道比較少，目前研究結(jié)果顯示，壞死性小腸結(jié)腸炎及膽汁淤積對早產(chǎn)兒生后血清25-（OH）D水平無顯著影響[17-18]。本研究與其他研究結(jié)果不完全一致，可能與本研究的樣本量較小有關(guān)，這兩種并發(fā)癥對極早產(chǎn)兒維生素D水平的影響仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，極早產(chǎn)兒在生后4周齡時維生素D不足發(fā)生比例較高，其4周齡時血清25-（OH）D水平與經(jīng)靜脈營養(yǎng)補充維生素D時間有關(guān)；冬春季節(jié)出生、母親妊娠期糖尿病是影響極早產(chǎn)兒4周齡時血清25-（OH）D水平的獨立危險因素。對于合并維生素D缺乏危險因素的極早產(chǎn)兒，生后應(yīng)盡早補充維生素D，定期檢測血清25-（OH）D水平，制定個體化維生素D補充方案，以降低維生素D缺乏的發(fā)生風(fēng)險。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院科學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)（文件號QFELL-YJ-2022-21）。所有試驗過程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》進(jìn)行。受試對象其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：單若冰、張立琴、鄧麗平參與了論文設(shè)計和指導(dǎo)，單若冰、鄧麗平參與了論文寫作與修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件。所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）