張?zhí)鞄?，彭智穎，賈航，溫镕博，周樂其，沈浮，于冠宇△，張衛(wèi)△

1 海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）肛腸外科 上海 200433

2 海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）影像醫(yī)學科 上海 200433

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發(fā)病率在惡性腫瘤譜中排名前列[1]。目前，直腸癌的臨床治療趨向“精準醫(yī)療”，而面對多樣化的治療方式，若是能夠早期明確產生治療應答的潛在患病個體將有助于實現臨床獲益最大化。此外，對患者治療后生存狀態(tài)的評估結果也影響著臨床治療決策的制定與實施。因此，建立穩(wěn)健的、準確率高的預測模型將有助于優(yōu)化直腸癌的臨床診療。

影像學評估是直腸癌臨床診療過程中必不可少的環(huán)節(jié)之一，臨床醫(yī)師可結合自身的診療經驗與專業(yè)知識進行閱片判斷，并將影像蘊含的特征信息用于輔助臨床診療。然而，人工閱片耗時長、效率低，臨床醫(yī)師的診療經驗、對影像學資料的個人理解及視覺對圖像的分辨能力等多種因素可能會影響影像學資料的應用價值[2]。

隨著科技的發(fā)展，具有圖像信息處理優(yōu)勢的人工智能方法已成功應用于腫瘤的影像學分析，使得高通量影像數據可通過計算分析挖掘得出以往難以獲得的腫瘤異質性信息，進而構建預測模型，對患者的生存預后、治療效果等進行預測，使影像學資料得以采用一種新的方式加以應用[3]。

1 預測模型的構建

影像學相關預測模型的構建過程包括選取、收集數據及應用人工智能方法進行數據分析、完成模型構建。高質量、大樣本的影像數據是構建預測模型的基礎，也是模型的預測價值的決定性因素，通過影像組學、深度學習及二者結合等方法處理、分析影像數據是構建預測模型的主要內容[4]。此外，可添加患者其他的臨床資料以使預測模型的數據類型更加完善，以提高預測模型的準確性。

1.1 模型數據來源

臨床診療過程中用于評估患者病情的影像數據是構建預測模型所需的底層數據，而臨床中影像學檢查的普遍應用為預測模型的構建提供了豐富的數據來源，使其具有加以挖掘的現實意義。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南認為，直腸癌患者需要在手術治療之前、輔助治療前后及隨訪期間進行胸部CT、腹部CT/MRI及盆腔MRI檢查，以評估腫瘤分期、評估療效及監(jiān)測腫瘤狀態(tài)[5]。此外，部分診療中心會對直腸癌患者進行更為精細的直腸高分辨率MRI 檢查，也有應用PET/CT來評估腫瘤轉移狀態(tài)的臨床實踐。

在眾多影像數據來源中，最常用于構建直腸癌相關預測模型的影像學檢查項目是MRI。Liu 等[6]通過影像組學方法分析直腸癌患者直腸部位的MRI 影像數據，結合臨床資料構建了直腸癌同時性遠處轉移的預測模型（列線圖），建立用于預測的評分系統(tǒng)，并在驗證集中體現出良好的預測效能（AUC為0.827，95%CI為0.696 3～0.958 0；敏感度為72.2%，特異度為94.4%）。

腹部CT也可作為影像數據來源用于構建轉移性結直腸癌相關預測模型。Dercle 等[7]收集來自兩項臨床研究共1 584 例患者的腹部CT 圖像進行影像組學分析，篩選出腫瘤體積、腫瘤體積改變量及腫瘤空間異質性改變這三種圖像特征用于預測轉移性結直腸癌患者的總生存期（overall survival，OS），為早期預測患者的OS提供了具有良好效能的工具。

此外，Lovinfosse等[8]在對86例局部進展期直腸癌患者的預后信息進行分析的過程中將PET/CT影像數據與臨床資料相結合，構建Cox比例風險回歸模型，結果表明粗糙度（coarseness）這一影像學紋理特征是疾病特異生存期（disease-specific survival，DSS）（HR＝7.06，95%CI為1.29～38.7，P＝0.024）、無病生存期（disease-free survival，DFS）（HR＝11.19，95%CI為3.13～40，P＝0.000 2）的獨立影響因素，而且粗糙度更高的患者的DSS與DFS均更短（DSS與DFS的數據分析設置了不同的截斷值），顯示出PET/CT影像數據用于預測患者預后的良好效能。

1.2 模型構建方法

人工智能方法是構建預測模型過程中的常用方法，此類方法不僅具有處理高通量數據的優(yōu)勢，還可通過具體算法將既往臨床醫(yī)師視覺評估產生的定性判斷轉化為經數據處理后的定量判斷，對不同圖像之間的差異進行細化比較[9]。此類方法主要通過感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）提取、圖像特征提取、圖像特征建模這三個階段完成模型構建。各階段的實現方式不同，普遍應用的方法包括影像組學、深度學習和基于深度學習的影像組學（deep learning-based radiomics，DLR）這三種。

影像組學的處理過程通常先由影像學科專家劃分ROI，從中提取包括病灶形態(tài)特征、病灶灰度特征及病灶紋理特征在內的圖像特征，之后應用支持向量機（support vector machines，SVM）、決策樹（decision tree、DT）及隨機森林（random forest，RF）等機器學習方法篩選出最具顯著性的特征，并與其他臨床資料相結合，共同構建預測模型[10]。Liu 等[11]對222例接受新輔助放化療的局部進展期直腸癌患者在新輔助放化療前1周內及術后1周內的MRI圖像進行影像組學分析，通過影像學科專家勾畫ROI 及影像圖像特征提取分析，構建了包含有30 個影像學特征的具有良好區(qū)分度的新輔助放化療病理完全緩解率預測模型；此外，基于影像學特征及腫瘤大小所建立的個體化影像學模型在驗證集（n＝70）中顯示出良好的區(qū)分度和校準度。然而，影像組學分析過程中通常需要由影像學科專家人工勾畫ROI，這給擬用于構建預測模型的樣本量大小帶來限制，并導致該方法耗時較長、效率較低。

深度學習作為另一種基于高通量影像數據構建預測模型的人工智能方法則具有自主識別分析的優(yōu)勢，此方法在圖像處理方面得到了廣泛應用[12]。深度學習的工作模式與臨床醫(yī)師頗為相似，即讀取圖像、深入分析并最終得出結論。與影像組學方法不同，深度學習通常應用卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）等高階方法進行圖像分析，通過如末梢感受器般的濾波器接收大量的、多樣化的影像數據，傳遞至計算模塊后進行對比卷積，挖掘其重復特征或隱藏特征，并以類似傳出神經的作用方式輸出圖像特征，以此構成如神經網絡一般的數據處理體系。CNN 的特點在于既可接受無標記的影像數據應用無監(jiān)督學習方法進行分析，又可應用監(jiān)督學習方法分析標記后的影像數據，體現了CNN處理數據的優(yōu)勢。Filitto 等[13]通過直腸癌患者（n＝39）的盆腔MRI 影像數據構建了預測新輔助放化療敏感性的模型并獲得了良好的模型評估結果，對腫瘤退縮程度為0～1級和2～3級的患者的預測準確率分別為（0.70±0.05）與（0.84±0.05）；此外，研究者分析得出應用自動勾畫ROI 的方法所構建模型的預測效能優(yōu)于Li 等[14]應用不同的單一算法（Logistic 回歸、DT、K 近鄰）所構建模型的預測效能，表明自動勾畫ROI 的方法具有提高直腸腫瘤圖像勾畫效率的應用潛能。但是，此類無監(jiān)督學習方法需要大量數據作為模型訓練集的底層數據，以構建準確度較高的ROI 自動勾畫模型，之后才能進入圖像特征分析及預測模型構建階段。

相比之下，監(jiān)督學習方法更適用于樣本量有限的條件下的預測模型構建，通過人工勾畫ROI 進行圖像分析同樣可以很大程度獲得具有深度學習圖像特征的預測模型。監(jiān)督學習方法結合了影像組學方法及深度學習方法的不同環(huán)節(jié)，形成了DLR，該方法僅將深度學習作為一種圖像分析方法，仍由富有經驗的影像學科專家進行ROI 勾畫，雖然人工勾畫ROI的研究樣本量相對有限且耗時費力，但是更精準的勾畫聯(lián)合深度學習的圖像分析使模型的預測效能大大提高。Liu等[15]對235例在新輔助放化療+手術治療后具有3年隨訪信息的局部進展期直腸癌患者的資料進行分析，通過人工勾畫MRI 圖像ROI 后應用深度學習方法構建了直腸癌遠處轉移的預測模型，并在驗證集中體現出其對3年遠處轉移的良好預測效能（C-index ＝0.747，AUC＝0.894），研究者進一步聯(lián)合深度學習影像學特征與臨床病理資料構建得到了具有更優(yōu)的預測效能的列線圖（C-index ＝0.775）。Zhang 等[16]的研究由兩名影像學科專家對383 例直腸癌患者的MRI 圖像勾畫ROI 并應用深度學習方法提取圖像特征，構建了關于新輔助放化療敏感性的預測模型，該模型對患者新輔助放化療病理完全緩解率的預測效能（AUC＝0.99）優(yōu)于兩名影像學科專家的評估結果（AUC分別為0.66、0.72），錯誤率（2.2%）低于兩名影像學科專家的評估結果數值（錯誤率分別為26.9%、24.8%），體現了DLR方法應用于構建直腸癌相關預測模型的可靠性。

1.3 多組學聯(lián)合構建

對于應用人工智能方法構建直腸癌相關預測模型，患者的影像數據僅是構建預測模型的底層數據來源之一，通過高通量方法處理其他類型數據形成的組學分析也可與之結合，使預測模型更加完善、準確，比如病理學圖像數據。病理圖像同樣具有大量的圖像特征，而機器學習可利用其圖像處理能力挖掘病理圖像的顯著的圖像特征，將其納入預測模型的構建過程。Wang 等[17]構建的結直腸癌肺轉移患者接受根治性肺切除術后OS及DFS的預測模型中納入了機器學習病理組學、影像組學、免疫評分和患者的臨床資料等信息，結果顯示在模型的預測效能方面，聯(lián)合信息的應用優(yōu)于單一信息的應用。這表明在構建預測模型的過程中可以通過增加預測模型來源數據的類型、聯(lián)合多組學構建等方式優(yōu)化預測模型，以提升臨床信息的利用效能。

2 預測模型的應用

2.1 預測生存預后

腫瘤患者的生存預后是臨床關注的重要指標，不同病情的患者呈現出差異化的生存預后，故而有效預測生存預后將有助于為臨床決策的制定提供參考依據。影像學檢查是評估患者病情的重要手段，基于影像數據進行生存預后預測具有較高的臨床應用價值。

Tibermacine 等[18]應用影像組學方法分析兩組互相獨立的接受新輔助治療（FOLFIRINOX 聯(lián)合放療）的148例局部進展期直腸癌患者MRI影像資料，通過2D 圖像手工勾畫、3D 圖像手工勾畫及2D 圖像輔助邊界框這三種方法獲得ROI，之后從中自動提取并篩選腫瘤圖像體積、圖像紋理及圖像灰度等影像學特征，最終完成預測模型的構建，并在驗證集中發(fā)現這三種模型對DFS 的預測效能良好，AUC分別為（0.73±0.06）、（0.67±0.09）、（0.73±0.18），其后進一步與腫瘤消退等級（MRI tumor regression grade，mrTRG）這一臨床常用的新輔助放化療療效評估指標進行對比并驗證了該預測模型的有效性。在影像組學預測生存預后的應用中，還可計算評估多種影像組學特征的綜合評分進行預測模型構建，蘇日新等[19]對109例直腸癌患者的盆腔MRI圖像進行ROI勾畫后提取出1 656個影像學特征，進而通過特征分析篩選和多變量線性加權法計算出綜合評分（Radsscore），并應用該評分與腫瘤分化程度、T 分期、癌胚抗原水平和體素內不相干運動彌散加權成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI）灌注分數（f值）聯(lián)合構建形成可評估1 年或2 年DFS 的列線圖，獲得了C-index 為0.816 的良好預測效能。孟閆凱等[20]對比了MRI 平掃圖像與增強圖像的影像組學標簽對直腸癌患者生存期的預測價值差異，通過應用51 例直腸癌患者平掃軸面小視野（field of view，FOV）的T2 加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）及動態(tài)增強序列靜脈期圖像分別構建DFS 預測模型，最終得出增強序列應用12 個影像組學特征構建的預測模型的C-index（訓練集為0.904；驗證集為0.700）優(yōu)于平掃序列的相應結果（訓練集為0.771；驗證集為0.500，且與DFS 無聯(lián)系，P＝0.767 0），提示增強序列圖像在影像組學預測直腸癌患者生存預后的應用中更具優(yōu)勢。

2.2 預測療效

臨床中另一關注點是治療方案的療效預測，通過對不同療效的患者的臨床病理資料進行分類總結，有條件者亦可建立評估/預測體系，進而用于治療前的患者篩選，有助于為患者提供個體化診療。人工智能方法同樣可應用于患者的影像學資料分析，為療效預測提供參考依據。

Giannini等[21]應用52例局部進展期直腸癌患者的18FFDG PET/CT及MRI圖像資料構建新輔助放化療療效預測模型，通過軟件勾畫聯(lián)合影像學科專家疊加PET/CT和MRI圖像的半自動方法完成ROI勾畫，并提取ROI中腫瘤圖像體積、圖像紋理及圖像灰度等影像學特征進行分析與預測模型構建，通過多參數分析得出的由6項影像學圖像特征（5項PET/CT圖像特征，1項MRI圖像特征）所構建的預測模型在預測病理完全緩解率方面的預測效能最佳（AUC為0.86，敏感度為86%，特異度為83%）。Feng等[22]應用影像組學與病理組學聯(lián)合構建了局部進展期直腸癌患者新輔助放化療病理完全緩解率的預測模型，收集了933例患者的MRI影像數據、細胞核病理學特征及腫瘤微環(huán)境病理學特征這三個方面的資料，通過SVM構建了以MRI特征圖像、細胞核病理學特征圖像及腫瘤微環(huán)境病理學特征圖像為基礎的預測模型，在驗證集中顯示出了良好的預測效能（AUC＝0.812，95%CI為0.717～0.907；敏感度為0.888，95%CI為0.728～0.999；特異度為0.740，95%CI為0.593～0.886），這是多組學聯(lián)合構建預測模型的應用實踐，研究者認為此模型可作為一種穩(wěn)定、準確的工具用于患者的個體化診治。朱潔等[23]應用99例局部進展期直腸癌患者的MRI T2WI圖像提取的11個高價值影像組學特征同樣展現出了良好的預測效能，其所建立的模型預測病理完全緩解率的AUC為0.798（95%CI為0.615～0.920），可用于指導臨床決策。目前，國內已圍繞影像組學方法分析多模態(tài)MRI圖像進行直腸癌新輔助治療效果評估的應用形成專家共識[24]。

2.3 預測遠處轉移

直腸癌有無發(fā)生遠處轉移是臨床醫(yī)師實施臨床診療期間與隨訪過程中重點關注的問題之一，而發(fā)生遠處轉移意味著患者的預后較差，而且可能會影響患者后續(xù)的診療計劃。應用人工智能方法構建基于影像學檢查的直腸癌相關預測模型也可用于預測腫瘤發(fā)生遠處轉移的概率。

Liu 等[25]基于臨床對局部進展期直腸癌患者術后施行輔助化療以預防腫瘤發(fā)生遠處轉移的治療方案，應用629例患者的MRI圖像數據進行影像組學分析，以無遠處轉移生存（distant metastasis free survival，DMFS）情況作為主要觀察指標，通過手工勾畫ROI后分析圖像特征，并應用Cox比例風險回歸分析方法進行特征圖像篩選，之后使用LASSO 回歸算法確定用于構建預測模型的圖像特征，并在不同隨訪時間點（1 年、2 年、3 年）的訓練集與驗證集資料中體現出了良好的預測效能。但是，如何提高預測模型的臨床應用價值仍是該研究方向的關注點，亦有研究者進行了相應的探索。劉明璐等[26]應用127例直腸癌患者高分辨T2WI 圖像提取出5 個與肝轉移相關的影像組學特征，但其單獨應用的預測效能（AUC＝0.836）弱于影像組學特征聯(lián)合癌胚抗原、糖鏈抗原199構建的列線圖（AUC＝0.918），因此研究者認為結合影像組學特征和臨床危險因素的影像組學列線圖預測直腸癌同時性肝轉移的臨床價值更高。胡斯嫻等[27]應用140例直腸癌患者的MRI不同序列的圖像構建了預測模型，并進一步評估其在直腸癌肝轉移方面的臨床應用價值，結果表明多序列聯(lián)合（T2WI、彌散加權成像和表觀彌散系數）數據集與獨立T2WI數據集、獨立表觀彌散系數數據集都具有較理想的AUC，而多序列聯(lián)合數據集校準曲線最接近參考線，模型效果最好。

3 預測模型的局限性

應用人工智能方法構建直腸癌影像學相關預測模型可為臨床診療的實施提供參考依據，但是就目前來說，這些預測模型在臨床中的應用存在一些局限性。

（1）應用研究范圍受限。該方法構建得出的預測模型距真正意義上的臨床應用仍有一定距離。在預測模型的構建階段，出于對研究開展的可行性與臨床研究倫理要求的考慮，訓練集與預測集的大部分數據源于回顧性收集所得的患者既往診療過程中留存的影像數據，其研究方法多為回顧性分析。然而，在前瞻性研究中驗證并優(yōu)化預測模型才能使模型預測效能得以提高。其中，需要明確的是應用尚未完善的預測模型得出的預測結果不能干擾臨床診療，這是開展前瞻性研究需遵守的科研倫理規(guī)范。

（2）結果同一性偏低。影像數據可因儀器設備不同而產生較大差異，人工勾畫ROI 也會因個人經驗差異而對預測模型的構建產生較大影響，而且不同的數據分析算法也會對模型的構建產生根本性的影響，即便同一預測模型也可能在不同研究中心的應用中產生較大的預測效能差異。

（3）生物學本質欠缺。影像數據為腫瘤表觀層面異質性分析，其在預測模型中展現的更多是圖像特征而非生物學特征，以此為數據來源產生的預測模型變量多為體積、灰度、粗糙度等圖像特征，這使得圖像差異而非病情差異成為影響預測結果的主要因素。

4 小結與展望

影像組學、深度學習等人工智能方法在構建直腸癌影像學相關預測模型的應用中發(fā)揮了重要作用，并成功應用于患者的生存預后預測、療效預測和腫瘤轉移風險預測等方面。這使得原本“一次性使用”的影像數據得以反復應用于預測模型的訓練—優(yōu)化過程，更重要的是為臨床醫(yī)師提供了以往難以獲取的預測信息。但是，關于這些預測模型在臨床中的應用還需要進一步優(yōu)化，如：探索符合倫理要求的預測模型前瞻性臨床應用途徑，設置與診療無關的研究人員進行數據采集、結果判讀等前瞻性模型驗證與優(yōu)化，同時要求診療過程中不得僅以預測模型生成結果作為診療依據，以使其更加貼合臨床診療所需；建立預測模型的質量控制標準與建立多中心、高質量的影像數據庫，以更好篩選數據并實現數據的深度挖掘；對于預測模型結果的分析與討論則可以通過多組學分析結合的方式進行，避免僅進行單純的數據擬合而忽略其生物學本質。相信隨著人工智能方法在臨床應用中的不斷成熟、優(yōu)化，其將不斷助力臨床診療的發(fā)展與革新，影像學資料將得以采用更多的方法加以利用并構建高效穩(wěn)定的直腸癌相關預測模型，為臨床診療提供更有價值的參考依據，助力診療模式精準化。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關的利益沖突。