潘鋒

工程前沿是指對工程科技未來發(fā)展有重大影響和引領作用的關鍵方向，是培育工程科技創(chuàng)新能力的重要指引，具有前瞻性、先導性和探索性的特征。中國工程院等日前發(fā)布《全球工程前沿2022》報告（簡稱“報告”）。報告圍繞機械與運載工程、醫(yī)藥衛(wèi)生等9 個領域，共研判93 項工程開發(fā)前沿。其中，醫(yī)藥衛(wèi)生領域課題組組長為中國工程院院士陳賽娟教授，院士專家組成員包括張伯禮院士、王辰院士、陳香美院士、張志愿院士、王琦院士、寧光院士等。醫(yī)藥衛(wèi)生領域組所研判的醫(yī)藥衛(wèi)生學領域Top10 工程開發(fā)前沿涉及基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學、藥學、中藥學、醫(yī)學信息學與生物醫(yī)學工程等學科方向，其中，新興前沿包括體內基因編輯技術、單堿基編輯器的開發(fā)與應用、靶向蛋白降解劑、可溯源標記多重單細胞測序技術；作為傳統(tǒng)研究深入的前沿包括基于類器官技術的藥物篩選、AI+ 手術機器人、中藥藥效物質高效發(fā)現技術體系、植入式柔性腦機接口技術、干細胞體外擴增培養(yǎng)體系的建立和基于多模態(tài)生物醫(yī)學大數據的腫瘤風險智能評估關鍵技術。

藥物篩選新技術

Top1—基于類器官技術的藥物篩選。類器官是利用人體組織干細胞或患者腫瘤組織建立的具有穩(wěn)定表型和遺傳學特征的重要體外模型，并能長期穩(wěn)定傳代培養(yǎng)。自 2009 年研究者建立了首個小鼠腸類器官以來，經歷了十余年的飛速發(fā)展，類器官技術在精準醫(yī)療、再生醫(yī)學、藥物篩選和疾病建模等領域大放異彩，在全球范圍內已經顯示出強大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

目前，基于類器官技術的藥物篩選仍存在以下問題亟待解決：構建各種類器官及疾病模型的問題；構建復雜類器官模型的問題；類器官培養(yǎng)基和基質膠商品化生產的問題；類器官培養(yǎng)和藥物篩選標準化和自動化的問題；類器官多維度檢測手段開發(fā)的問題；類器官高內涵成像和分析技術的問題；對人體來源的類器官追蹤、監(jiān)督和管理規(guī)范問題，社會認可度和倫理審查制度問題。中國在類器官領域的研究和應用起步稍晚，但具有豐厚的科研積累，并獲得了政策和監(jiān)管層面的高度重視和支持，發(fā)展前景廣闊，加速推動我國類器官技術的產品轉化和臨床應用，必將為藥物研發(fā)和精準醫(yī)療帶來新突破和希望。

Top5—靶向蛋白降解劑。靶向蛋白降解（proteolysis targeting chimeras， PROTAC）是一種通過異雙功能小分子化合物將細胞內的靶蛋白和E3 連接酶拉近，利用泛素—蛋白酶體系統(tǒng)誘導靶蛋白選擇性降解的新技術。PROTAC技術可以克服小分子抑制劑、抗體、細胞療法等無法觸及的靶點，如不可成藥靶點、小分子藥物耐藥靶點、具有支架功能的蛋白等，因此 PROTAC 已成為新一代藥物開發(fā)的創(chuàng)新策略。PROTAC 技術目前已成為藥物研發(fā)的前沿技術，包括激酶、轉錄因子、受體等130 多個靶點可以利用 PROTAC技術實現降解。

歐美不僅有多家初創(chuàng)及已上市的生物技術公司專注于PROTAC 藥物開發(fā)，國際制藥巨頭也都紛紛加入PROTAC“賽道”，國內布局 PROTAC 技術的藥企已有 20 余家。目前已有十余款PROTAC 藥物進入臨床階段，但 PROTAC 新藥整體尚處于研發(fā)早期階段。PROTAC 分子適應證未來不僅局限于腫瘤學，也在向炎癥、免疫疾病、神經退行性疾病、激發(fā)抗癌免疫反應、抗病毒等不同領域擴展， 同時，各種創(chuàng)新型的 PROTAC 分子、分子膠或相似作用機制的降解技術也在不斷涌現。靶向蛋白降解劑有望成為獨立于傳統(tǒng)小分子抑制劑、生物大分子、細胞治療外的第四種主要的藥物治療形式。

Top7—中藥藥效物質高效發(fā)現技術體系。隨著現代分析、分離技術的不斷發(fā)展，色譜—質譜分析、色譜分離、核磁共振結構鑒定、多組學分析等技術手段正逐步被應用于中藥藥效物質發(fā)現領域，這對于促進中藥物質基礎研究和基于中藥、天然藥物資源的活性先導化合物及創(chuàng)新藥物的發(fā)現起到了技術支撐作用。近年來，基于“組學思路”的中藥體內代謝產物鑒定技術被廣泛關注，基于計算機模擬的網絡藥理學越來越廣泛地被應用于中藥藥效物質基礎研究。今后，一方面，通過多模態(tài)、跨尺度觀察中藥對細胞表型、組織/ 器官結構形態(tài)以及機體功能影響，探尋多種組分/ 成分對機體多個子系統(tǒng)的作用及其協同效應，有望開辟中藥藥效物質研究新途徑。另一方面，以中醫(yī)藥大數據為驅動，模型構建和生物信息技術為手段，針對中藥治療疾病多成分、多靶點的特性，可通過人工智能技術，深度解析中藥“多成分—多靶點—多疾病”的關系等，為中藥新藥的研發(fā)提供新的研究路徑。

基因編輯前沿技術

Top2—體內基因編輯技術。隨著 CRISPR-Cas 技術的廣泛發(fā)展和迅速進化，已經開發(fā)了用于哺乳動物細胞編輯的多種基因編輯工具，包括可編程核酸酶、堿基編輯器和先導編輯器， 這些基因編輯器已廣泛應用于多種動物疾病模型，以探索基因編輯治療的有效性和安全性， 近年來，多項人體臨床試驗印證了以 CRISPR為代表的基因編輯技術的廣闊應用前景。相對于基因編輯工具本身的快速發(fā)展，其遞送技術仍然是基因編輯治療的最大瓶頸。因此，將基因編輯組分有效遞送到動物和人體內，是推進體內基因編輯技術臨床應用的關鍵步驟。

研究人員發(fā)明了幾類能夠克服復雜分子障礙的細胞內遞送工具。目前最先進的遞送系統(tǒng)包括腺相關病毒（AAV）遞送、脂質納米顆粒（LNP）遞送和病毒樣顆粒（VLP）遞送，可以達到體內遞送的主要標準，因此很適合基因編輯器的體內遞送。2021 年6 月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道了世界首例體內 CRISPR 基因編輯治療的安全性和有效性臨床數據， 新的體內基因編輯療法正迅速走向臨床。

Top3—單堿基編輯器的開發(fā)與應用。單堿基編輯器是CRISPR-Cas 系統(tǒng)與堿基脫氨酶結合開發(fā)出來的新一代基因編輯工具， 由于能夠實現特定位點單堿基的替換，以及對基因組的編輯過程中不需要切割 DNA 雙鏈，因而相比于CRISPR-Cas9 等傳統(tǒng)人工核酸酶系統(tǒng)，單堿基編輯器具有更高的精確性和安全性等優(yōu)勢，已成為當前基因編輯領域的研究新熱點，被廣泛應用于各種動物、植物和微生物的基礎與應用研究中。在生物醫(yī)藥領域，單堿基編輯器已在基因功能研究、蛋白定向進化、譜系示蹤、疾病模型構建、基因治療等方面展示出了重要的應用價值。目前，堿基編輯器已被成功應用于各種體外和體內治療性基因編輯，通過糾正致病點突變，或插入單核苷酸變異達到預防或治療疾病目的。

細胞測序與培養(yǎng)技術廣闊前景

Top— 6可溯源標記多重單細胞測序技術?？伤菰礃擞浂嘀貑渭毎麥y序技術（lineagetraceablemultiplexed single-cell sequencingtechnology）是一類通過高通量單細胞測序與計算分析，重建器官和組織中細胞譜系動態(tài)變化過程的新興組學技術。可溯源標記多重單細胞測序技術通過整合近年來逐步發(fā)展起來的單細胞多重分子標簽測序，單細胞多組學測序以及基于CRISPR 的細胞克隆分析技術，將與細胞譜系、細胞類型、分化狀態(tài)等信息通過高通量測序數據分析解析出來，可獲得正常組織與疾病組織中的細胞和分子調控圖譜，也可從分子水平上推導細胞正常分化與異常病變的動態(tài)過程。

隨著高通量單細胞測序技術的不斷進步，可溯源標記多重單細胞測序技術已逐步應用于構建人類正常器官發(fā)育過程中的細胞圖譜，在癌癥研究中用于解析癌癥初發(fā)與復發(fā)患者中癌細胞克隆與演變模式，為癌癥精確診斷與治療提供有效分子標記和客觀指標。可溯源標記多重單細胞測序技術與癌癥診斷與治療，特別是對癌癥復發(fā)患者樣本的研究將有望提高腫瘤預后評估的準確性，同時推動癌癥復發(fā)機制的基礎研究與藥物研發(fā)，成為精準醫(yī)學的重要基礎。

Top9—干細胞體外擴增培養(yǎng)體系的建立。干細胞擴增體系（stem cell expansion system，SCES）是干細胞分離純化、形態(tài)學和分子生物學鑒定，以及使其數量增加并維持干細胞特性與功能的無菌細胞制備技術和設備，隨著干細胞的研究不斷深入及其體外擴增技術的多樣化、標準化和規(guī)?；l(fā)展，SCES 已成為基于干細胞的生物醫(yī)藥基礎研究及其轉化醫(yī)學發(fā)展的關鍵技術平臺之一。其中，人誘導多能干細胞的SCES 有力地支撐了人類器官及智能人多器官芯片系統(tǒng)的構建研究，顯示了其在人體生理病理模擬、新藥研發(fā)等領域的應用前景。

建立干細胞的高效、安全擴增與篩選、賦能技術及相關試劑的規(guī)模化生產工藝，完善全面、精準的質量控制標準體系，進一步研發(fā)生物活性干細胞載體材料和全封閉式實時監(jiān)控細胞狀態(tài)并控制細胞擴增微環(huán)境的設備，將是突破 SCES 現有瓶頸的關鍵。SCES 與材料工程、成像技術、數控技術深度融合，將為眾多臨床疾病治療以及藥物篩選提供新策略，也將開啟基于干細胞的可視化、可量化、可控化的新生物活性藥時代。

智能技術與多學科深度融合

Top4— AI+ 手術機器人。AI+手術機器人（AI+ surgical robotics，AI+SR）是一種通過研究手術專用人工智能高級學習算法并賦能于手術機器人，使得手術機器人在無人干預下能夠自主感知患者體內環(huán)境、自主實時決策手術方案、自主實施手術操作并以更高精度、安全性和效率全自主開展手術的新一代智能診療技術。隨著人工智能與手術機器人技術的發(fā)展成熟，特別是手術專用學習數據集與訓練模型、新型機器人構型設計與人機交互技術不斷獲得突破，AI+ 手術機器人技術將逐漸從實驗室樣機走入實際臨床應用，有望在普外科、泌尿外科、心血管外科、胸心外科、婦科、骨科、神經外科、口腔科等多個領域得到廣泛應用。

因AI+ 手術機器人在人類醫(yī)療健康領域的廣闊前景，我國和歐美發(fā)達國家均高度重視對AI 與手術機器人技術研究的投入，瞄準重大疾病和關鍵臨床技術中的“AI+ 手術機器人”解決方案，構建了“產學研用”協同創(chuàng)新機制。腔內動態(tài)環(huán)境下的術中實時引導、多模態(tài)信息融合感知、復雜手術環(huán)境下人機智能交互控制、多自由度靈巧型手術機器人構型與驅動技術、有限手術訓練數據集標記與模型訓練技術的開發(fā)，將是促進 AI+ 手術機器人技術突破的關鍵。AI+ 手術機器人技術是集醫(yī)學、人工智能、機器人學、機械學、控制科學等多學科于一體的高端醫(yī)療技術，多學科的深度融合發(fā)展必將為眾多重大疑難疾病的診斷和治療帶來新希望，在人類健康領域產生巨大的社會效益與經濟效益。

Top— 8 植入式柔性腦機接口技術。腦機接口是大腦和外部設備之間創(chuàng)建的直接連接通路，是國際腦科學最前沿研究的重要工具，也是神經疾病臨床診治的重要手段。植入式腦機接口是一個復雜的系統(tǒng)，涉及電極、芯片、算法、植入等多種關鍵技術，包括生物器件集成電路制造技術，用于提高腦機接口記錄帶寬；超薄超柔電極制備技術，實現海量神經活動信號的長期穩(wěn)定獲??；神經信號模擬域特征提取技術，實現海量神經信號的實時探測、處理和壓縮，大幅降低數字神經網絡的規(guī)模和功耗；微創(chuàng)植入技術，自動躲避血管，減少植入創(chuàng)傷。腦機接口作為腦與類腦研究的核心技術，在前沿腦科學研究、重大腦疾病診療以及軍事應用中發(fā)揮著不可替代的作用?？茖W研究方面，腦機接口作為新工具可進一步推動腦基礎科學的持續(xù)進步，通過多腦區(qū)高通量神經數據記錄繪制大腦有效性連接網絡，解析新的神經環(huán)路；腦疾病診療方面，腦機接口可以通過提取與解碼大腦神經活動實現人腦與神經假體之間的連接，達到替代肢體運動功能的目的，也可模擬并傳輸相應信號至目標位置，給出神經刺激達到神經修復的目的。

Top10—基于多模態(tài)生物醫(yī)學大數據的腫瘤風險智能評估關鍵技術?；诙嗄B(tài)生物醫(yī)學大數據的腫瘤風險智能評估是指基于宏觀和微觀尺度的海量多源（異構）生物醫(yī)學大數據，利用高性能計算系統(tǒng)、生物信息技術、機器/ 深度學習方法及其他“IT+BT”融合技術動態(tài)地為惡性腫瘤的預防和診療提供全流程、可解釋、高精度和可交互的風險評估和決策系統(tǒng)。腫瘤風險智能評估系統(tǒng)要求建立可擴展的高質量標準化數據集、智能醫(yī)院資源規(guī)劃系統(tǒng)、日常健康監(jiān)測/ 隨訪系統(tǒng)、腫瘤影像學/ 生物組學/病理學檢測方法、可信生物計算和多尺度數據可視化/ 分析工具（如腫瘤細胞及其微環(huán)境去卷積算法）、自然語言檢索系統(tǒng)和專業(yè)知識庫/ 數據庫等軟硬件平臺，并提供復雜實驗/ 模型驗證體系和臨床應用解決方案。需要為跨尺度多模態(tài)生物醫(yī)學大數據收集、存儲、共享、融合、深度挖掘、模型/ 標志物驗證及臨床應用提供理論、技術和平臺支撐，以加速腫瘤風險評估新工具的構建。腫瘤智能化風險評估系統(tǒng)對于各類惡性腫瘤的動態(tài)監(jiān)測、實時預警和早期篩查有重要意義?？梢詾榻】等巳?、真實世界以及臨床試驗研究患者提供不同層次的疾病風險報告，是腫瘤早期干預以及全病程個性化治療的基礎。以美國癌癥基因組圖譜計劃、癌癥細胞系百科全書、英國生物樣本數據庫、人類蛋白質組和國際表型組計劃等為代表的大科學項目為腫瘤的早期預防和精準診療提供了前所未有的機遇。未來，面向全癌種數據類型的共享平臺建設、大規(guī)模電子病歷系統(tǒng)的整合分析、面向多源數據和百萬級別健康人群/ 疾病隊列大數據研究的動態(tài)建模方法的提出是腫瘤風險智能評估產品取得突破的關鍵。（封面圖為《全球工程前沿2022》報告醫(yī)藥衛(wèi)生領域課題組專家組成員、中國工程院院士、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院院長寧光教授）