神經(jīng)白塞氏病1 例臨床報(bào)道并文獻(xiàn)回顧

趙見(jiàn)文　王傳尊　單婷

[ 關(guān)鍵詞] 神經(jīng)白塞氏??；白塞氏?。谎苎?；臨床報(bào)道；文獻(xiàn)回顧

[ 中圖分類(lèi)號(hào)] R597.9；R747.9 [ 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [ 文章編號(hào)] 2095-0616（2023）08-0179-04

白塞氏?。˙ehcet’s disease，BD），又稱(chēng)為白塞氏綜合征（Behcet’s syndrome，BS），是一種病因未明的以細(xì)小血管炎為病理基礎(chǔ)的慢性、復(fù)發(fā)性、全身性、免疫性疾病。BD 在臨床上往往以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼色素膜炎和皮膚病變最為多見(jiàn)，但也可出現(xiàn)全身多個(gè)系統(tǒng)或多個(gè)臟器受累。在臨床上當(dāng)BD 出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)，則稱(chēng)為神經(jīng)白塞氏病（neuro-Behcet disease，NBD），可發(fā)生于5% ～ 30% 的BD 患者[1-2]。NBD 是BD 較為少見(jiàn)且最為嚴(yán)重的表現(xiàn)形式之一，由于病情復(fù)雜多變臨床癥狀各異，且缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及相關(guān)輔助檢查，容易導(dǎo)致醫(yī)生漏診或誤診，需提高警惕[3]。現(xiàn)將河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（我院）收治的1 例以認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)功能缺損為主要臨床表現(xiàn)的實(shí)質(zhì)型NBD 患者，現(xiàn)報(bào)道如下，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，以期為臨床診斷及治療提供參考。

1 臨床資料

患者嚴(yán)某某，女性，72 歲，農(nóng)民，右利手；主因“頭暈、乏力6 d，加重伴發(fā)熱1 d?！庇?022 年11 月17 日就診于我院急診并住院治療。

患者于6d前無(wú)明顯誘因突然出現(xiàn)頭暈，伴走路不穩(wěn)，有失衡感，自覺(jué)雙下肢乏力，出現(xiàn)跌倒兩次，站起后可繼續(xù)正常活動(dòng)，無(wú)明顯肢體麻木及運(yùn)動(dòng)麻痹癥狀，未予診治。1 d 前患者頭暈較前加重，雙下肢乏力感明顯，反復(fù)跌倒數(shù)次，于夜間出現(xiàn)畏寒及體溫升高，偶有咳嗽，無(wú)鼻塞流涕、無(wú)咽干咽痛、無(wú)心悸胸痛、無(wú)關(guān)節(jié)酸痛、無(wú)惡心嘔吐、無(wú)腹脹腹痛。遂來(lái)診，急診以“發(fā)熱待查”收入呼吸科病房。住院后完善相關(guān)檢查，胸部CT 及頭顱CT 提示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性梗塞灶；主動(dòng)脈弓左前方囊性灶；老年性腦改變；雙肺炎癥；脂肪肝；腰1 椎體術(shù)后改變。予以靜點(diǎn)乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液、阿莫西林克拉維酸鉀注射液抗感染，吸入用乙酰半胱氨酸霧化化痰以及對(duì)癥等處理，期間仍有發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.2℃，予以氨林巴比妥肌肉注射后體溫降至37℃。住院后次日因患者仍存在明顯頭暈，嗜睡，精神萎靡、淡漠，反應(yīng)遲鈍，請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診完善頭部核磁影像學(xué)檢查后，轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科病房。轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科后患者神志欠清，精神狀態(tài)較差，反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)不利、含糊不清，表述完整語(yǔ)句存在困難，訴頭暈，有昏沉不適、頭腦不清亮，四肢活動(dòng)力量差，不能下地站立及行走，雙手抓握、攥拳費(fèi)力，執(zhí)行精細(xì)動(dòng)作時(shí)存在困難，存在吞咽困難及飲水嗆咳，進(jìn)食、睡眠差，小便頻數(shù)、困難，大便可。追問(wèn)病史：既往發(fā)現(xiàn)有白塞氏病30 余年，平素口服“醋酸潑尼松片、沙利度胺片”等治療，20 余年前因“眼葡萄膜炎”出現(xiàn)視力明顯下降；既往脊椎退行性疾病病史40 余年；否認(rèn)有高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病史；家族史、個(gè)人史、遺傳史等無(wú)特殊。內(nèi)科查體：T：36.5℃，P：65 次/min；R：20 次/min；BP：135/95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），臥床狀態(tài)，查體欠合作。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心率65 次/min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音，腹軟，肝脾未及，無(wú)明顯壓痛，雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，精神萎靡、淡漠，粗測(cè)認(rèn)知功能減退，言語(yǔ)不利，構(gòu)音欠清，雙眼閉合無(wú)力，雙眼視力僅有光感，兩側(cè)瞳孔約1.5mm，對(duì)光反射消失，雙眼球外展受限，雙側(cè)鼻唇溝基本對(duì)稱(chēng)，鼓腮漏氣，伸舌居中。上肢肌力4- 級(jí)，下肢肌力3 級(jí)，共濟(jì)失調(diào)檢查無(wú)法完成，深、淺感覺(jué)及復(fù)合覺(jué)查體不合作，雙側(cè)腱反射活躍，雙側(cè)霍夫曼、巴氏征陽(yáng)性。頸軟無(wú)抵抗，克氏征陰性。輔助檢查：①血常規(guī)：?jiǎn)魏思?xì)胞百分比：13.80% ↑，幼稚細(xì)胞百分比：1.4% ↑，單核細(xì)胞絕對(duì)值：0.89×109/L ↑，幼稚細(xì)胞絕對(duì)值：0.09×109/L ↑，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：3.54×1012/L ↓，平均紅細(xì)胞體積：100.3 fL ↑，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量：34.50 pg ↑，血小板計(jì)數(shù)：117×109/L ↓，血小板壓積：0.10 ↓，平均血小板體積：8.2 fL ↓，血小板分布寬度：7.4 fL ↓，大型血小板比率：11.3% ↓；凝血功能：D- 二聚體：1.15 mg/L ↑；紅細(xì)胞沉降率：37 mm/h；降鈣素原：0.10 ng/ml；生化全項(xiàng)：總蛋白：60.1 g/L ↓，白蛋白（溴甲酚綠法）：35.5 g/L ↓，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：79 U/L ↑，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：51 U/L ↑，堿性磷酸酶：41 U/L ↓，γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶：57 U/L ↑，總膽汁酸：11.66 μmol/L ↑，乳酸脫氫酶：307 U/L ↑，α- 羥丁酸脫氫酶：199 U/L ↑，腎小球?yàn)V過(guò)率：80.07×ml/（min·1.73 m 2），鈣：2.15 mmol/L ↓，超敏C 反應(yīng)蛋白：13.0 mg/L ↑，血清淀粉樣蛋白A：43.6 mg/L ↑；心梗二項(xiàng)：肌紅蛋白：102.5 ng/ml ↑；N 端-B 型鈉尿肽前體：151.3 pg/ml ↑。②影像學(xué)相關(guān)檢查：心臟彩超：二尖瓣、主動(dòng)脈瓣、三尖瓣反流，左室舒張功能減低。下肢血管彩超：雙下肢深靜脈未見(jiàn)明顯血栓。顱腦CT：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性梗塞灶，主動(dòng)脈弓左前方囊性灶，老年性腦改變。胸部CT：雙肺炎癥。頭MRI 平掃檢查（T1WI、T2WI、FLAIR、DWI）（圖1）：考慮腦干急性腦梗塞。顱內(nèi)多發(fā)缺血灶、腦梗塞；雙側(cè)腦白質(zhì)缺血脫髓鞘改變；老年性腦改變。頭MRI 強(qiáng)化檢查（圖2）：增強(qiáng)掃描時(shí)腦橋病灶內(nèi)可見(jiàn)小囊狀強(qiáng)化，結(jié)合病史，考慮神經(jīng)白塞氏??；左側(cè)頂部腦膜瘤；雙側(cè)腦白質(zhì)脫髓鞘病變；老年性腦改變。③腰椎穿刺術(shù)腦脊液檢查：腦脊液壓力：140 mmH2O；腦脊液常規(guī)：顏色：無(wú)色；透明度：透明；潘氏試驗(yàn)：陰性（-），細(xì)胞總數(shù)：4×106/L，白細(xì)胞：4×106/L，淋巴細(xì)胞：100% ↑，紅細(xì)胞：0×106/L；腦脊液生化：葡萄糖：3.02 mmol/L，氯：127.1 mmol/L，腦脊液蛋白：0.39 g/L；腦脊液抗酸染色、墨汁染色：陰性；腦脊液一般細(xì)菌圖片：未找到細(xì)菌；真菌：未見(jiàn)。腦脊液免疫球蛋白：免疫球蛋白A（腦脊液）：6.45 mg/L ↑，免疫球蛋白G（腦脊液）：35.2 mg/L ↑，免疫球蛋白M（腦脊液）：0.631 mg/L。

診治經(jīng)過(guò)：病情分析，患者存在認(rèn)知功能下降、精神萎靡、嗜睡、淡漠，定位于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或廣泛大腦皮層?；颊叽嬖谒闹\(yùn)動(dòng)麻痹、腱反射活躍，巴氏征陽(yáng)性（提示上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損），定位于雙側(cè)錐體束。患者存在眼球運(yùn)動(dòng)障礙、雙眼閉合無(wú)力、吞咽困難，考慮顱神經(jīng)受累。綜上，綜合定位于腦干。定性診斷：腦干病變，為免疫或炎癥性疾病可能，考慮為神經(jīng)白塞氏病。臨床診斷：神經(jīng)白塞氏?。▽?shí)質(zhì)型）；白塞氏眼?。环胃腥?；低蛋白血癥；肝功能不全。住院期間給予糖皮質(zhì)激素[ 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 g/d，連續(xù)靜脈注射沖擊治療7 d，隨后改為口服醋酸潑尼松片1 mg/（kg·d），序貫減量]、注射用環(huán)磷酰胺抗炎抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，給予依達(dá)拉奉右莰醇（先必新）清除自由基、抑制炎癥反應(yīng)、抑制興奮性毒性、實(shí)施腦保護(hù)等治療，注射用尤瑞克林改善腦血液循環(huán)，同時(shí)給予阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射液以及乳酸環(huán)丙沙星注射液抗感染，注射用溴己新化痰，吸入用乙酰半胱氨酸霧與左沙丁胺醇吸入溶液霧化等內(nèi)科綜合治療。

治療轉(zhuǎn)歸：經(jīng)過(guò)積極系統(tǒng)性綜合治療，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，神經(jīng)功能缺損癥狀減輕。約半月后患者神志清楚，精神狀態(tài)良好，認(rèn)知功能基本恢復(fù)正常，四肢活動(dòng)靈活有力、言語(yǔ)流利，基本可準(zhǔn)確對(duì)答。吞咽困難減輕，能進(jìn)食固態(tài)食物及半流食，飲水時(shí)偶有嗆咳，患者好轉(zhuǎn)出院。隨訪1 個(gè)月，患者病情平穩(wěn)，無(wú)癥狀反復(fù)。

2 討論

BD 是一種具有“復(fù)發(fā)- 緩解”特征的自身免疫性疾病，以血管炎為基本病理表現(xiàn)，可累及全身各大、中、小血管（其中小靜脈最常受累）。BD 于1937 年被一名土耳其醫(yī)生首先報(bào)道，其在全球范圍的發(fā)病情況存在較大地域差異，中東、遠(yuǎn)東、地中海地區(qū)發(fā)病率較高，故又被稱(chēng)為“絲綢之路病”，具有起病急，易反復(fù)發(fā)作，治療困難等臨床特點(diǎn)[4-5]。目前有關(guān)BD 的病因尚未十分明確，可能與免疫因素、遺傳因素、環(huán)境因素、感染因素等存在一定相關(guān)性。BD 以反復(fù)發(fā)作的口腔和生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害為主要臨床表現(xiàn)，還可累及心血管、消化道、呼吸道、泌尿生殖、骨關(guān)節(jié)、腦神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)。由于BD 臨床癥狀各異，病情復(fù)雜多變，目前尚無(wú)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，極易導(dǎo)致誤診或漏診，提高BD 的早期診斷正確率對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義[6]。

NBD 是指BD 發(fā)病后伴神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床類(lèi)型。NBS 在BS 患者中較為少見(jiàn)，發(fā)病時(shí)的年齡多為青中年[7]。有研究發(fā)現(xiàn)NBD 患者中人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）-B51 陽(yáng)性率較高，提示NBD 發(fā)病與該基因表達(dá)可能存在一定相關(guān)性[8]。NBD 根據(jù)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的不同分為中樞型NBD 與周?chē)蚇BD。中樞型NBD 的發(fā)生情況遠(yuǎn)高于周?chē)蚇BD，其基本病變是顱內(nèi)小血管炎[9]。NBD發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)依據(jù)損害部位又可分為實(shí)質(zhì)型NBD 和非實(shí)質(zhì)型NBD[10]。實(shí)質(zhì)型NBD 在臨床上通常表現(xiàn)為急性或亞急性起病，病程反復(fù)，最常見(jiàn)的病變部位是中線結(jié)構(gòu)，如橋腦、中腦及間腦、基底節(jié)、側(cè)腦室旁等，該分布可能與中線區(qū)域的靜脈引流側(cè)支循環(huán)較少有關(guān)[11]。實(shí)質(zhì)型NBD 在急性期或亞急性期往往以腦實(shí)質(zhì)血管周?chē)难仔约?xì)胞浸潤(rùn)為基本病理特征，其中包括有中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。實(shí)質(zhì)型NBD 及至晚期，血管周?chē)难仔约?xì)胞浸潤(rùn)減少，逐漸出現(xiàn)灶樣壞死、脫髓鞘以及神經(jīng)膠質(zhì)增生[12]。實(shí)質(zhì)型NBD 的癥狀表現(xiàn)會(huì)因病灶位置不同而有所差異，如腦干受累時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)眼外肌麻痹、顱神經(jīng)病變、共濟(jì)失調(diào)或錐體束征，如大腦受累時(shí)則可能會(huì)出現(xiàn)偏癱、偏身感覺(jué)異常、癲癇、構(gòu)音障礙、認(rèn)知功能障礙及精神行為異常等。也有少數(shù)實(shí)質(zhì)型NBD 其病灶會(huì)彌漫性侵襲腦干、大腦或脊髓等，出現(xiàn)多種癥狀組合。在輔助檢查方面，NBD 目前尚未發(fā)現(xiàn)特異性實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)檢查指標(biāo)，但在疾病活動(dòng)期可能會(huì)出現(xiàn)血沉增快、超敏C反應(yīng)蛋白水平升高、免疫球蛋白G 和免疫球蛋白M非特異性異常等。對(duì)NBD 患者行腰椎穿刺術(shù)檢查有助于該病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染性疾病或脫髓鞘性疾病進(jìn)行鑒別。NBD 在腰椎穿刺術(shù)檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)腦脊液壓力升高，送檢腦脊液檢查可能會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞升高、蛋白升高等非特異性異常，另外腦脊液中白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10 水平升高也對(duì)NBD 的診斷有一定提示意義[13]。目前影像學(xué)MRI檢查是診斷NBD 組織損害最為敏感的方法。實(shí)質(zhì)型NBD 在影像學(xué)上病變位置可在單側(cè)或涉及雙側(cè)，表現(xiàn)以腦干受累多見(jiàn)，一般累及腦橋、中腦，病灶可向上累及基底節(jié)及間腦，錐體束通常也有受累[14]。實(shí)質(zhì)型NBD 的病灶影像學(xué)特點(diǎn)，在急性或亞急性期，T1WI 呈等或低信號(hào)、T2WI、FLAIR 呈高信號(hào)、DWI呈高信號(hào)、ADC 上對(duì)應(yīng)部位呈低信號(hào)，病灶周?chē)话銦o(wú)明顯水腫，增強(qiáng)一般可見(jiàn)強(qiáng)化[15]。實(shí)質(zhì)型NBD 慢性期病灶變小，通常無(wú)強(qiáng)化，病灶范圍在MRI 上具有可逆性。非實(shí)質(zhì)型NBD 在影像學(xué)MRI 增強(qiáng)掃描時(shí)可見(jiàn)有腦膜強(qiáng)化，靜脈造影時(shí)可發(fā)現(xiàn)血管性顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，也稱(chēng)為血管性NBD。2018年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟更新了有關(guān)BD 的管理治療意見(jiàn)，其中包括對(duì)NBD 的治療建議，但目前仍缺乏針對(duì)NBD治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。針對(duì)實(shí)質(zhì)型NBD的基礎(chǔ)治療包括有大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑（如嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤等）。對(duì)于血管性NBS（顱內(nèi)靜脈竇血栓形成）治療關(guān)鍵是早期使用大劑量糖皮質(zhì)激素抑制血管炎癥反應(yīng)，隨后逐漸減量，并積極給予短期抗凝治療[16]。

在臨床上部分BD 患者可能會(huì)以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，這提示神經(jīng)科醫(yī)師在遇到存在認(rèn)知功能減退、肢體運(yùn)動(dòng)麻痹、言語(yǔ)障礙、共濟(jì)失調(diào)、頭痛頭暈等癥狀的患者時(shí)，需仔細(xì)追問(wèn)病史，積極完善相關(guān)檢查，在排除顱內(nèi)感染、腦血管病、免疫脫髓鞘等疾病后，應(yīng)警惕NBD 可能。本例患者既往有確切的BD 病史，且既往因白塞氏眼病存在明顯視力下降?；颊叽舜伟l(fā)病后存在明顯的認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)功能缺損癥狀，提示存在神經(jīng)系統(tǒng)受累。該患者的頭顱MRI 檢查顯示病灶范圍主要集中于腦干，病灶較為對(duì)稱(chēng)、彌漫，T1WI 呈低信號(hào)、T2WI、FLAIR 呈高信號(hào)、DWI 呈高信號(hào)、相應(yīng)ADC 值降低，病灶周?chē)鸁o(wú)明顯水腫，各核磁序列的病灶信號(hào)呈現(xiàn)情況符合腦實(shí)質(zhì)型NBD 急性期的影像學(xué)特點(diǎn)，且在MRI 強(qiáng)化檢查時(shí)腦干部位可見(jiàn)環(huán)形強(qiáng)化，亦屬于實(shí)質(zhì)型NBD 的特征性影像學(xué)表現(xiàn)形式?；谠摾颊叩呐R床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等情況，診斷為實(shí)質(zhì)型NBD 較為明確。對(duì)于中樞受累的實(shí)質(zhì)型NBD 采用糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑（可選擇硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤，但需避免使用環(huán)孢菌素A）是治療的首選。本例患者采用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈沖擊治療7 d 后改為醋酸潑尼松片口服并逐漸減量，期間聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，改善了患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，治療效果較好。