腫瘤免疫逃逸相關(guān)分子及其機(jī)制研究進(jìn)展

胡先華

[ 關(guān)鍵詞] 腫瘤；免疫逃逸；免疫抑制；免疫治療

[ 中圖分類號(hào)] R730.5 [ 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [ 文章編號(hào)] 2095-0616（2023）08-0036-04

免疫監(jiān)視（immune surveillance）是機(jī)體對(duì)抗外來侵害或自身突變的第一道防線，它可識(shí)別和殺傷突變癌細(xì)胞，但異常突變細(xì)胞卻能通過多種機(jī)制逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，并迅速增殖和轉(zhuǎn)移，稱為腫瘤免疫逃逸（tumor escape）。腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的機(jī)制如異常表達(dá)腫瘤表面抗原，改變細(xì)胞表面分子結(jié)構(gòu)或利用Fas/FasL（Fas ligand）系統(tǒng)分泌免疫抑制因子等抑制腫瘤免疫反應(yīng)等。隨著研究腫瘤免疫逃逸機(jī)制的不斷深入，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞與腫瘤免疫逃逸同樣密不可分，如不同種類的活化免疫細(xì)胞如自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatorycells，Treg）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associatedmacrophages，TAM）、髓系抑制細(xì)胞（myeloid-derivedsuppressor cell，MDSC）、缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxiainducible factor-1，HIF-1）、B7-H4 同樣參與腫瘤免疫逃逸過程。本文對(duì)近年來不同種類的活化免疫細(xì)胞參與腫瘤免疫逃逸的研究進(jìn)展做一綜述。

1 機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)

機(jī)體抗腫瘤免疫包括特異性免疫和非特異性免疫，特異性免疫包括細(xì)胞免疫和體液免疫，其中細(xì)胞免疫發(fā)揮主導(dǎo)作用。腫瘤可通過產(chǎn)生新抗原，或異常、過度表達(dá)抗原，或改變表面分子結(jié)構(gòu)來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致腫瘤無法被正常識(shí)別和殺傷[1]，腫瘤細(xì)胞還可下調(diào)或沉默自身的死亡受體Fas 表達(dá)量、高表達(dá)配體FasL，抑制FasL 信號(hào)引起的腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到腫瘤免疫逃逸的目的[2]。非特異性免疫主要有NK、T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及多種細(xì)胞因子參與。

2 腫瘤免疫逃逸相關(guān)分子

2.1 NK細(xì)胞

NK 細(xì)胞具有廣譜抗腫瘤作用，可直接通過溶細(xì)胞作用殺傷腫瘤細(xì)胞，不需要識(shí)別腫瘤特異性抗原，在腫瘤發(fā)展早期就起著重要的免疫監(jiān)視中作用[3]。研究報(bào)道[4]，NK 細(xì)胞數(shù)量及活性與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)，如研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌[5] 組織中，NK 細(xì)胞的活化性受體DNAM-1CD16、NKG2D、NKp30 的表達(dá)減少，抑制性受體NKG2A 表達(dá)增加，且相比較外周血，NK 細(xì)胞功能損傷程度更大，使得NK 細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用大大降低。不僅如此，乳腺癌干細(xì)胞還能通過下調(diào)NK 細(xì)胞的激活性配體MICA/MICB的形式，減弱NK 細(xì)胞的殺傷作用[6]。研究表明，某些因素可協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避NK 細(xì)胞追殺，如腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β（transforminggrowth factor-β，TGF-β），導(dǎo)致活化性受體NKG2D降低，另一方面上調(diào)腫瘤壞死因子受體配體GITRL表達(dá)水平，從而抑制NK 細(xì)胞抗腫瘤活性[7]。此外，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞能分泌高水平白介素-10（interleukin-10，IL-10），可顯著抑制NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，在食管腺癌及口腔鱗狀細(xì)胞癌中，IL-10的表達(dá)水平與腫瘤組織中NK 細(xì)胞浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)[8]，在乳腺癌腫瘤組織中IL-10 表達(dá)水平與患者預(yù)后呈正相關(guān)，且更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。NK 細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)還可通過TGF-β 實(shí)現(xiàn)，TGF-β 促進(jìn)NK 細(xì)胞miR-183 表達(dá)，進(jìn)而抑制DAP12 轉(zhuǎn)錄及翻譯，阻礙NK 細(xì)胞激活發(fā)揮效應(yīng)[10]。

2.2 Treg

Treg是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)的T 細(xì)胞亞群，腫瘤細(xì)胞分泌的趨化因子配體22（CCL22）可吸引Treg 表達(dá)的趨化因子受體CCR，使Treg 聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，抑制CD8+T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、B 細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞（APC）等細(xì)胞的免疫活性[11]。Treg 還分泌免疫抑制細(xì)胞因子如TGF-β 和IL-10，選擇性地抑制腫瘤特異性抗原和特異效應(yīng)T 細(xì)胞活化，IL-10 又協(xié)助初始T 淋巴細(xì)胞分化為Treg，高濃度的TGF-β能促進(jìn)Treg 的增殖與分化，此種聯(lián)合效應(yīng)相互影響，防止腫瘤遭到破壞，達(dá)到腫瘤免疫逃逸的目的。

2.3 TAM

巨噬細(xì)胞是機(jī)體固有免疫反應(yīng)的重要組成成分，分M1 型和M2 型。M1 型主要通過高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibilitycomplex，MHC）Ⅰ和Ⅱ來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤反應(yīng)，M2 型與組織重構(gòu)、傷口愈合、血管生長(zhǎng)相關(guān)，可產(chǎn)生輔助型T 細(xì)胞（T helper 2 cell，Th2）因子如IL-6、IL-10和TGF-β 發(fā)揮促腫瘤作用。TAM 大部分屬于M2類，目前認(rèn)為，TAM 數(shù)量與患者存活率和預(yù)后表現(xiàn)呈現(xiàn)一定相關(guān)性[12]。TAM 可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成，為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，分泌免疫抑制因子TGF-β、TNF-α、IFN-γ，通過不同路徑抑制T 細(xì)胞功能并導(dǎo)致細(xì)胞毒性T 細(xì)胞凋亡[13]。

2.4 HIF-1

HIF-1 是一種在低氧條件下存在的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，不僅能調(diào)控產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管出芽、參與血管生成的全過程[14]。研究證實(shí)，缺氧條件下，HIF-1 和VEGF 在腫瘤組織中表達(dá)升高，去除HIF-1 的作用后，腫瘤組織新生血管形成能力被顯著抑制。此外，HIF 轉(zhuǎn)錄因子家族還可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞由有氧磷酸化向糖酵解過程轉(zhuǎn)變，HIF-1 能激活與糖酵解相關(guān)的系列靶基因、蛋白表達(dá)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞糖酵解能量代謝活動(dòng)[15-16]。HIF-1 還可通過Wnt、Notch、TGF-β 等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路加速腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT），研究顯示，缺氧條件激活HIF-1，Twist、Snail 等EMT 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)一步激活，導(dǎo)致E-cadherin、ZONA-1、Vimentin、N-cadherin 等表達(dá)異常，腫瘤細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)能力增加，加快腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移[17]。

2.5 B7-H4分子

T細(xì)胞的充分活化是腫瘤免疫機(jī)制的關(guān)鍵一步，其活化需要抗原遞呈細(xì)胞表面的共刺激分子與T 細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合作為第二信號(hào)，第二信號(hào)由B7 家族與其受體CD28 家族相互作用而產(chǎn)生[18]。B7-H4 分子是B7 家族成員之一，在多種腫瘤細(xì)胞和組織中高表達(dá)，如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等，卵巢癌中，B7-H4 蛋白陽性表達(dá)率達(dá)80% 以上，且B7-H4 表達(dá)水平與卵巢癌的分型分期及生存率緊密相關(guān)[19]。研究證實(shí)，腫瘤微環(huán)境一些分子可參與B7-H4 的調(diào)節(jié)表達(dá)，如T細(xì)胞能誘發(fā)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6 和IL-10，進(jìn)而刺激抗原遞呈細(xì)胞APCs 表達(dá)B7-H4，通過減少T 細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，減慢細(xì)胞周期進(jìn)程而調(diào)控T 細(xì)胞免疫應(yīng)答，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫追擊[20]。

2.6 MDSC

腫瘤可通過分泌相關(guān)細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生MDSC，并分泌趨化因子招募MDSC 聚集于腫瘤周圍，因此腫瘤組織中常伴隨MDSC 高表達(dá)[21]。MDSC 能調(diào)節(jié)各類免疫細(xì)胞的功能，抑制免疫細(xì)胞激活，如MDSC 可抑制CD4+ 和CD8+ 細(xì)胞介導(dǎo)的T 細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)，通過表達(dá)一氧化氮合酶iNOS、活性氧等或通過抑制NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性來完成此效應(yīng)。腫瘤組織中MDSC 高表達(dá)常伴隨著患者的不良預(yù)后以及治療耐受，呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，研究顯示MDSC 的數(shù)量與患者生存時(shí)間密切相關(guān)[22]，它能借助低氧環(huán)境，通過干擾淋巴細(xì)胞遷移并激活Treg，達(dá)到促進(jìn)腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移的目的，而在小鼠腫瘤模型中，去除MDSC 可顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[23]。

3 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境除了腫瘤細(xì)胞外，還有細(xì)胞外基質(zhì)、免疫細(xì)胞和免疫因子[24] 等，腫瘤微環(huán)境中免疫效應(yīng)細(xì)胞的失能[25] 和大量免疫抑制性細(xì)胞的產(chǎn)生[26] 是腫瘤免疫逃逸的重要原因。腫瘤微環(huán)境中聚集了大量免疫抑制性細(xì)胞，這些細(xì)胞因子相互作用，共同影響了腫瘤免疫的進(jìn)程。

4 小結(jié)

在腫瘤治療過程中，人體的免疫功能越來越受到重視，免疫治療已逐漸成為腫瘤研究與治療的熱點(diǎn)?；罨庖呒?xì)胞是一把雙刃劍，它既是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，也能介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。目前已知在腫瘤免疫逃逸過程中，各類免疫活化細(xì)胞發(fā)揮了重要作用，人們對(duì)免疫負(fù)向調(diào)節(jié)途徑PD-1 及其配體PD-L1 通路及CTLA-4 的研究取得重大進(jìn)展，但針對(duì)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤策略還取決于更深入的探索，尤其是對(duì)所涉及的基因、蛋白質(zhì)和復(fù)合物形成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的更深入了解。