閆慧　張樹輝　孔凡浩　隋蕙嬬　史寧

[ 關(guān)鍵詞] 肥大細(xì)胞；內(nèi)臟高敏感；電針刺激；綜述

[ 中圖分類號] R574 [ 文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0063-04

內(nèi)臟高敏感是指患者的內(nèi)臟器官對疼痛和其他感覺的閾值降低，引起內(nèi)臟傳入神經(jīng)激活增加及相應(yīng)大腦區(qū)域的錯誤激活，導(dǎo)致機(jī)體對局部刺激的敏感性增加[1]，臨床上一般通過直腸測壓對內(nèi)臟的敏感性進(jìn)行評估，在動物研究中則通過結(jié)直腸擴(kuò)張刺激引發(fā)腹壁回撤反射評估內(nèi)臟敏感性。內(nèi)臟高敏感的機(jī)制分為中樞機(jī)制和外周機(jī)制。外周機(jī)制中，肥大細(xì)胞是內(nèi)臟高敏感發(fā)生的關(guān)鍵因素之一[2]，肥大細(xì)胞活化脫顆粒釋放的炎性介質(zhì)影響多種信號通路，從而引起感覺信號傳遞異常，引起內(nèi)臟高敏感的發(fā)生。近年來研究表明，電針刺激可以抑制肥大細(xì)胞活化和脫顆粒，影響神經(jīng)- 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，干預(yù)相關(guān)信號通路的信息傳遞，從而改善內(nèi)臟高敏感。本文就肥大細(xì)胞參與內(nèi)臟高敏感的途徑及電針刺激改善內(nèi)臟高敏感的機(jī)制進(jìn)行簡要綜述。

1 腸道中肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞起源于骨髓造血干細(xì)胞，在神經(jīng)- 免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用[3]。肥大細(xì)胞有大量的細(xì)胞表面受體，可以直接或間接地與激活劑、病原體、神經(jīng)遞質(zhì)、和激素相互作用，參與調(diào)節(jié)多種生理反應(yīng)[4]。在胃腸道中，腸肥大細(xì)胞主要位于固有層與黏膜下層，90% 的腸肥大細(xì)胞位于神經(jīng)周圍，是腸道的效應(yīng)細(xì)胞。肥大細(xì)胞受到刺激會發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子、蛋白酶、炎癥趨化因子等物質(zhì)[5]，影響腸神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的信息傳遞，參與內(nèi)臟高敏感的發(fā)生。

2 肥大細(xì)胞在內(nèi)臟高敏感中的作用

在解剖位置上，肥大細(xì)胞與感覺神經(jīng)非常接近，其數(shù)目增加及過度活化脫顆粒是內(nèi)臟高敏感形成的重要基礎(chǔ)。Li 等[6] 通過誘導(dǎo)內(nèi)臟高敏感大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其肥大細(xì)胞數(shù)目增加，脫顆粒明顯，而給予肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑之后的模型大鼠內(nèi)臟高敏感得到改善。Kamphuis 等[7] 用乳果糖給小鼠灌胃，模型小鼠的內(nèi)臟敏感性增加，其結(jié)腸肥大細(xì)胞的數(shù)量也增加。Xu 等[8] 誘導(dǎo)應(yīng)激性腸易激綜合征大鼠模型后給予結(jié)直腸擴(kuò)張刺激，模型大鼠內(nèi)臟敏感性升高，結(jié)腸組織中肥大細(xì)胞脫顆粒增加。綜上所述，肥大細(xì)胞對內(nèi)臟高敏感的形成具有重要作用。

在腸道中，肥大細(xì)胞過度活化脫顆粒，釋放5- 羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、組胺、類胰蛋白酶、前列腺素等物質(zhì)，激活多種通路，進(jìn)而引起內(nèi)臟敏感性增高[9]。5-HT 是肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的重要遞質(zhì)，Coelho 等[10] 已經(jīng)證明了肥大細(xì)胞脫顆粒釋放5-HT 參與內(nèi)臟高敏感的形成。此外，肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的介質(zhì)之間相互影響、相互調(diào)節(jié)。Grabauskas 等[5] 發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞分泌的組胺和蛋白酶可以激活環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），使肥大細(xì)胞合成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）增多，激活背根神經(jīng)節(jié)的前列腺素E2 受體，誘發(fā)內(nèi)臟高敏感，但是其具體機(jī)制尚未完全闡明。

3 肥大細(xì)胞參與形成內(nèi)臟高敏感的可能機(jī)制

3.1 肥大細(xì)胞活化蛋白酶激活受體2（proteaseactivatedreceptor 2，PAR2）/瞬時電位香草酸受體1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）通路

最新的研究表明肥大細(xì)胞分泌的類胰蛋白酶、組胺可以通過活化PAR2/TRPV1 通路引發(fā)內(nèi)臟高敏感。類胰蛋白酶裂解并激活PAR2，PAR2 則通過激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）介導(dǎo)TRPV1 磷酸化，降低其開放閾值，引起Ca2+ 內(nèi)流，脊髓傳入神經(jīng)興奮性增高，導(dǎo)致腸道敏感性升高[11]。在Li 等[12] 的實(shí)驗性研究中，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、PAR2 拮抗劑及TRPV1 拮抗劑均可以減輕內(nèi)臟高敏感，進(jìn)一步驗證了肥大細(xì)胞活化脫顆粒觸發(fā)PAR2/TRPV1 通路參與內(nèi)臟高敏感的形成。

3.2 肥大細(xì)胞脫顆粒激活神經(jīng)生長因子（nerve growthfactor，NGF）/原肌球蛋白受體激酶A（tyrosine kinasereceptor，TrkA）/TRPV1通路

TrkA/NGF 通路同樣是內(nèi)臟高敏感產(chǎn)生的重要機(jī)制。TrkA 是NGF 的特異性高親和力受體，能夠介導(dǎo)NGF 產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)[13]。肥大細(xì)胞活化后NGF 釋放增加，直接激活TrkA/TRPV1 通路，促進(jìn)降鈣素原相關(guān)基因肽（calicitonin gene relatedpeptide，CGRP）、P 物質(zhì)（substance P，SP）等神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌，進(jìn)而引起內(nèi)臟高敏感的發(fā)生[14]。另一方面，NGF 激活肥大細(xì)胞上的TrkA 受體后，使肥大細(xì)胞脫顆粒釋放過敏介質(zhì)傳遞至神經(jīng)末梢，提高初級傳入神經(jīng)纖維的敏感性[15]。此外，外周感覺神經(jīng)元中表達(dá)的TRPV1 可被NGF 激活，導(dǎo)致Ca2+ 的內(nèi)流，CGRP 和SP 的局部釋放增加，進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)臟高敏感的發(fā)生[16]。在腸易激綜合征及炎癥性腸病等內(nèi)臟高敏感模型中，Tan 等[17] 以及Chen 等[14] 均發(fā)現(xiàn)模型大鼠結(jié)腸組織中活化肥大細(xì)胞數(shù)目增多，肥大細(xì)胞分泌的類胰蛋白酶水平也增多，并且，結(jié)腸和背根神經(jīng)節(jié)中NGF、TrkA和TRPV1 的表達(dá)同時降低，證明了肥大細(xì)胞引起內(nèi)臟高敏感的機(jī)制與NGF/TrkA/TRPV1 外周傳入通路密切相關(guān)。

3.3 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotrophinreleasingfactor，CRF）調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞激活促進(jìn)內(nèi)臟高敏感的發(fā)生

CRF 可以激活腸肥大細(xì)胞膜上CRF 受體1 的表達(dá)，介導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，參與誘導(dǎo)內(nèi)臟高敏感的發(fā)生[18]。Chen 等[19] 通過慢性應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)臟高敏感大鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型大鼠下丘腦及腸道中CRF 和CRF 受體1 的表達(dá)明顯升高，通過電針刺激則能有效降低CRF 和CRF 受體1 的表達(dá)，并減少了肥大細(xì)胞的活化，從而減輕內(nèi)臟高敏感。此外，研究發(fā)現(xiàn)急性或慢性應(yīng)激反應(yīng)可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道組織CRF 的表達(dá)，與CRF 受體1 相互作用，刺激腸肥大細(xì)胞釋放NGF，促進(jìn)內(nèi)臟高敏感的產(chǎn)生[20]。

3.4 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）/Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）通路調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞激活促進(jìn)內(nèi)臟高敏感的發(fā)生

正常生理狀態(tài)下，腸肥大細(xì)胞與細(xì)菌處于免疫耐受狀態(tài)，細(xì)菌無法與肥大細(xì)胞發(fā)生相互作用，稱為內(nèi)毒素耐受[21]。細(xì)菌成分LPS 可以直接與肥大細(xì)胞上的TLR4 特異性結(jié)合，激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，促進(jìn)TNF-α 等促炎因子的合成和釋放，打破肥大細(xì)胞的內(nèi)毒素耐受，引起內(nèi)臟高敏感的發(fā)生[22]。Tang等[23] 證明了這個觀點(diǎn)，其研究發(fā)現(xiàn)TLR4/ 促炎細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)可以參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性。Yang等[2] 通過電針刺激足三里，發(fā)現(xiàn)抑制結(jié)腸組織肥大細(xì)胞中TLR4 表達(dá)，可以調(diào)節(jié)結(jié)腸組織中肥大細(xì)胞的活化，減少肥大細(xì)胞脫顆粒，降低血清中促炎因子的水平，從而減輕內(nèi)臟的高敏反應(yīng)。

3.5 其他

真菌抗原通過Dectin-1/SYK 通路誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒。真菌抗原是肥大細(xì)胞的激活劑之一[24]，β- 葡聚糖是其中常見的一種[25]，Botschuijver 等[26]研究表明β- 葡聚糖可以促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，且β- 葡聚糖可以通過與肥大細(xì)胞表面的Dectin-1 受體結(jié)合，調(diào)節(jié)Dectin-1/SYK 通路激活肥大細(xì)胞，進(jìn)一步導(dǎo)致屏障功能破壞及內(nèi)臟高敏感。此外，雌激素也可以促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒[27]，結(jié)腸肥大細(xì)胞中的G 蛋白偶聯(lián)雌激素受體（G-proteincoupledoestrogen receptor，GPER）與雌激素結(jié)合后也可以調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞脫顆粒水平，進(jìn)而引起內(nèi)臟高敏感[28]。

4 肥大細(xì)胞在電針刺激改善內(nèi)臟高敏感的機(jī)制

電針刺激是將傳統(tǒng)針灸與電刺激相結(jié)合的一種新型治療方法。研究表明，電針刺激具有良好的鎮(zhèn)痛效果，可以通過作用于腦腸軸，抑制腸道免疫激活和調(diào)節(jié)腸道菌群，改善內(nèi)臟高敏感[29]。最新研究顯示，電針刺激可以通過抑制肥大細(xì)胞活化脫顆粒，進(jìn)而抑制PAR2/TRPV1 通路[14]、NGF/TrkA/TRPV1 通路[11]的激活以減輕內(nèi)臟高敏感。此外，電針刺激還可以通過降低CRF 和CRF 受體1 的表達(dá)[19]，抑制LPS/TLR4/NF-κB 通路[2] 來減少肥大細(xì)胞活化，進(jìn)而改善內(nèi)臟高敏感。綜上所述，電針刺激可以干預(yù)肥大細(xì)胞的激活，影響相關(guān)信號通路的信息傳遞從而達(dá)到改善內(nèi)臟高敏感的目的，但是，電針通過干預(yù)肥大細(xì)胞活化脫顆粒改善內(nèi)臟高敏感的機(jī)制尚未完全明確，仍需要進(jìn)行更深一步的探索。

5 結(jié)語與展望

肥大細(xì)胞是內(nèi)臟高敏感的重要機(jī)制之一，肥大細(xì)胞活化脫顆粒釋放組胺、類胰蛋白酶、神經(jīng)生長因子等介質(zhì)，與腸神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，激活PAR2/TRPV1、NGF/TrkA/TRPV1 等多種通路，在內(nèi)臟高敏感中起觸發(fā)作用。電針刺激可以抑制肥大細(xì)胞活化脫顆粒，從而改善內(nèi)臟高敏感，但是目前對于電針刺激干預(yù)肥大細(xì)胞相關(guān)通路的研究尚少，且大多數(shù)研究是動物實(shí)驗，對于其臨床療效仍需進(jìn)一步探索。