周慧萍，李宇華，陳永春，陳曉艷，鄭洪南，吳燕娟，吳 霞，王松青（.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院，廣東 湛江 54005；.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東 湛江 54005）

海洋創(chuàng)傷弧菌是一種棲息于海洋中的革蘭陰性桿菌，人一旦感染，病情進(jìn)展迅速，且死亡率高達(dá)58%，死亡原因主要為膿毒癥導(dǎo)致的休克、急性呼吸窘迫綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血及多器官功能衰竭，70%死亡患者死于感染后2 d 內(nèi)，90%患者的死亡時(shí)間在1周內(nèi)[1]。由于海洋創(chuàng)傷弧菌感染的病例散發(fā)少見，臨床對(duì)該病的診治缺乏相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)，由此造成延誤診治的案例時(shí)有發(fā)生[2]。本文報(bào)道臨床藥師參與救治1例海洋創(chuàng)傷弧菌感染的膿毒癥患者，并在治療方案的優(yōu)化調(diào)整和藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中發(fā)揮了積極的作用，以期為此類患者的診治提供參考。

1 病例概況

患者，女性，70 歲，主因“蝦刺傷后2 d，意識(shí)不清2 h”于2021年12月1日入院?；颊哂? d前因蝦刺傷手指后疼痛腫脹，在家自行熱敷，致左手掌Ⅱ度燙傷，疼痛癥狀逐漸加重，腫脹明顯，2 h前患者出現(xiàn)意識(shí)不清，四肢乏力，呼吸急促，心率快，急診擬“膿毒癥、感染性休克”收入ICU?；颊呒韧卸獍昴ぶ脫Q術(shù)20余年，高血壓病史數(shù)年，長(zhǎng)期口服華法林鈉片抗凝和纈沙坦膠囊降壓治療；無(wú)肝炎、瘧疾等傳染病史，無(wú)藥物食物過(guò)敏史，無(wú)吸煙飲酒史。入院查體：T 37.4 ℃，P 140 次·min-1，R 35 次·min-1，BP 70/40 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。嗜睡狀，呼之能應(yīng)，無(wú)法對(duì)答，查體不配合，四肢肌力3級(jí)，肌張力低；左手掌Ⅱ度燙傷，左上肢手掌部腫脹，青紫，皮下水泡，破潰，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；生理反射存在，病理反射未引出。輔助檢查：WBC 21.14×109·L-1、NEUT 18.66×109·L-1、N% 88.3%；PCT 88 ng·mL-1；凝血功能：PT 30.2 s、INR 2.45、APTT 46.3 s、FIB 4.72 s、TT 15.8 s、D-二聚體0.56 mg·L-1。入院診斷：感染性休克、膿毒癥、高血壓病、二尖瓣膜置換術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院后給予酒石酸去甲腎上腺素注射液（16 mg，qd，持續(xù)泵注）抗休克，鹽酸胺碘酮注射液（6 mL，qd，持續(xù)泵注）抗心律失常，注射用美羅培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）、注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）、左奧硝唑氯化鈉注射液（0.5 g，q 12 h，ivgtt）、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，營(yíng)養(yǎng)支持、維持電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療?；颊卟∏檫M(jìn)展迅速，入院不到1 h，左手掌發(fā)黑腫脹蔓延到整只手臂瘀黑，腫脹明顯，表面滲出多，且陷入昏迷，出現(xiàn)發(fā)熱（38.5 ℃）、心率快、呼吸快、血氧飽和度差等癥狀，BP降至50/30 mm Hg。12月2日凌晨全院多學(xué)科會(huì)診：患者膿毒癥休克，病情危重，需使用大劑量廣譜抗生素并行連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）；“左上肢壞死性筋膜炎”需早期截肢。但患者家屬拒絕截肢及CRRT治療。臨床藥師會(huì)診時(shí)認(rèn)為注射用美羅培南聯(lián)合注射用鹽酸萬(wàn)古霉素的抗感染方案已覆蓋常見的革蘭陰性、革蘭陽(yáng)性及厭氧菌，無(wú)需聯(lián)用左奧硝唑氯化鈉注射液和鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，建議精簡(jiǎn)方案，并行創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)、傷口組織物宏基因組學(xué)檢測(cè)以盡快明確致病菌，臨床采納建議。12 月2 日輔助檢查：WBC 27.49×109·L-1、NEUT 24.67×109·L-1、N% 89.8%；PCT ＞ 100 ng·mL-1；ALT 97.5 U·L-1、AST 434.1 U·L-1、TBiL 46.2 μmol·L-1、DBiL 18.0 μmol·L-1、IBiL 28.2 μmol·L-1、BUN 10.55 mmol·L-1、Cr 221.9 μmol·L-1、CK 18 482.0 U·L-1；PT 38 s、INR 3.06、APTT 38 s、D-二聚體1.18 mg·L-1；尿常規(guī)：尿潛血（3+）、尿蛋白（2+）；心電圖：心房顫動(dòng)、T 波倒置?；颊吒文I功能受損，為預(yù)防腎功能繼續(xù)惡化，臨床藥師建議將注射用鹽酸萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整為1 g，q 24 h，臨床采納，并加予注射用門冬氨酸鳥氨酸（10 g，qd，ivgtt）護(hù)肝、維生素K1注射液（10 mg，qd，肌注）預(yù)防出血等治療。但患者病情仍繼續(xù)進(jìn)展：左手、腕、前臂背側(cè)見張力（3+），筋膜壞死嚴(yán)重，遂于12 月3 日行“左上肢筋膜切開擴(kuò)創(chuàng)+負(fù)壓封閉引流技術(shù)（vacuum sealing drainage，VSD）”，并連續(xù)2 d行床旁CRRT?？紤]到美羅培南易被CRRT 清除，臨床藥師建議CRRT 期間調(diào)整注射用美羅培南的劑量為1 g，q 12 h，并將輸液時(shí)間延長(zhǎng)至3 h，以提高臨床療效，臨床采納。經(jīng)此處理后，患者血常規(guī)、PCT 等炎癥指標(biāo)及肝腎功能、凝血功能等異常指標(biāo)開始有所下降。12 月4 日傷口組織物宏基因組學(xué)檢測(cè)回報(bào)：創(chuàng)傷弧菌、皮特不動(dòng)桿菌，患者海洋創(chuàng)傷弧菌感染診斷明確。臨床藥師隨即建議停用原抗感染藥物，換用三代頭孢菌素聯(lián)合喹諾酮類藥物治療，但臨床考慮到患者病情危重，未采納，最終給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd，ivgtt）聯(lián)合注射用美羅培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。12 月6 日和12 月10 日再次行“左上肢傷口擴(kuò)創(chuàng)+VSD”?；颊卟∏檫M(jìn)一步好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)指標(biāo)逐步恢復(fù)正常。12月13日WBC 14.46×109·L-1、NEUT 10.74×109·L-1、N% 74.2%、PCT 0.27 ng·mL-1，患者感染控制可，藥師再次建議停用注射用美羅培南降階梯治療，臨床采納。因創(chuàng)面內(nèi)仍感染嚴(yán)重，繼續(xù)應(yīng)用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液抗感染治療，12 月14日轉(zhuǎn)骨科康復(fù)治療，12 月17 日再行“左上肢傷口擴(kuò)創(chuàng)+VSD”，術(shù)后心臟彩超示：二尖瓣膜置換術(shù)后：左右心房擴(kuò)大；室間隔增厚；輕度肺動(dòng)脈高壓；CDFl：三尖瓣中量反流，主動(dòng)脈瓣少量反流：左室收縮功能正常、舒張功能降低、壁運(yùn)動(dòng)欠協(xié)調(diào)。當(dāng)晚臨床給予華法林鈉片（3 mg，qd）抗凝治療，考慮到患者具有高栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素，藥師建議在使用華法林的同時(shí)啟動(dòng)低分子肝素橋接抗凝，臨床采納，于術(shù)后24 h啟動(dòng)低分子肝素鈣注射液（4000 U，q 12 h，皮下注射）橋接治療。24 日行“左上肢傷口擴(kuò)創(chuàng)+腹部取皮植皮術(shù)+VSD”。12 月26 日INR 2.14，停用低分子肝素鈣注射液。12月28日停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。2022 年1月1日INR 1.33，臨床藥師查房時(shí)關(guān)注到該現(xiàn)象，梳理后發(fā)現(xiàn)可能是患者飲食變化所致，調(diào)整飲食后，1月4日INR 2.23，此后一直維持在2～3 目標(biāo)范圍內(nèi)。至1 月19 日出院時(shí)患者恢復(fù)良好，囑出院后按醫(yī)囑服用華法林，并定期復(fù)查INR。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 海洋創(chuàng)傷弧菌感染的特點(diǎn)

海洋創(chuàng)傷弧菌感染的病例具有較明顯的區(qū)域性和季節(jié)性，95%以上致死性創(chuàng)傷弧菌感染發(fā)生在亞熱帶地區(qū)，我國(guó)主要集中于東南沿海一帶[3]。發(fā)病時(shí)間多在3-11 月間，發(fā)病高峰期是在夏季及海面水溫在23～29 ℃時(shí)[2]。感染的主要原因是生食帶菌海產(chǎn)品或肢體破損創(chuàng)口接觸帶菌海水、海產(chǎn)品等[3]，大多數(shù)病例在暴露后7～14 d 內(nèi)發(fā)病[2]。常見的易感人群包括慢性肝病、長(zhǎng)期嗜酒、血色病、免疫功能低下者[4]。當(dāng)患者有上述高危因素，并出現(xiàn)快速進(jìn)展的局部病變且不斷惡化的全身情況，同時(shí)伴凝血功能明顯障礙、代謝性酸中毒、肝腎功能損害、CK 升高等，應(yīng)考慮為創(chuàng)傷弧菌致膿毒癥。本例患者為生活在湛江海邊的老年女性，發(fā)病前有明確的海蝦刺傷史；入院時(shí)患者意識(shí)不清，四肢乏力，呼吸急促，心率快，BP 下降，左上肢壞死性筋膜炎，病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)多器官功能障礙表現(xiàn)；WBC、N%、PCT 等炎癥指標(biāo)明顯升高，PT、APTT延長(zhǎng)，Cr、BUN、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，CK 明顯升高，雖傷口分泌物培養(yǎng)陰性，但宏基因組學(xué)示：創(chuàng)傷弧菌。故海洋創(chuàng)傷弧菌致膿毒癥診斷明確。

3.2 抗感染方案的制定及CRRT 過(guò)程中藥物劑量的調(diào)整

針對(duì)創(chuàng)傷弧菌的藥物治療方案，《熱病》（第50版）推薦：多西環(huán)素或米諾環(huán)素聯(lián)合頭孢曲松或頭孢他啶，替代方案為：左氧氟沙星或環(huán)丙沙星；國(guó)內(nèi)研究提示以三代頭孢菌素聯(lián)合喹諾酮類藥物治療效果最佳[2]?；颊呷朐簳r(shí)病情危重，臨床給予注射用美羅培南+注射用鹽酸萬(wàn)古霉素+左奧硝唑氯化鈉注射液+鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的抗感染方案，意圖覆蓋常見的革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性、厭氧菌、不典型病原體，鑒于前兩者的抗菌譜與后兩者的抗菌譜有重合，臨床藥師認(rèn)為可精簡(jiǎn)治療方案，暫維持注射用美羅培南聯(lián)合注射用鹽酸萬(wàn)古霉素的抗感染方案，待病原學(xué)結(jié)果出來(lái)后再調(diào)整。由于致病菌不明，而細(xì)菌培養(yǎng)存在檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)且檢出率不高等特點(diǎn)，藥師建議在行細(xì)菌培養(yǎng)的同時(shí)行傷口組織物宏基因組學(xué)檢查，以盡快明確致病菌。后傷口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陰性，但宏基因組學(xué)示創(chuàng)傷弧菌感染，可見當(dāng)患者病情進(jìn)展迅速，病原菌不明時(shí)，宏基因組學(xué)測(cè)序有助于盡快發(fā)現(xiàn)責(zé)任菌，協(xié)助實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

萬(wàn)古霉素在腎功能損害患者中存在半衰期延長(zhǎng)、AUC 增高的現(xiàn)象，可通過(guò)減量或延長(zhǎng)給藥間歇來(lái)調(diào)整，12月2日患者Cr 221.9 μmol·L-1，估算其肌酐清除率約為20 mL·min-1，為避免藥物對(duì)腎功能造成進(jìn)一步損傷，結(jié)合患者心臟狀況及輸液量較多的情況，藥師建議將注射用鹽酸萬(wàn)古霉素給藥方案調(diào)整為1 g，q 24 h，用藥期間監(jiān)測(cè)患者腎功能未繼續(xù)惡化。嚴(yán)重膿毒癥合并急性腎損傷的患者接受CRRT治療既可以控制Cr、BUN等物質(zhì)，又可清除有害炎癥介質(zhì)，使腎臟得到保護(hù)。但CRRT治療在去除有害炎癥物質(zhì)的同時(shí)也會(huì)增加體內(nèi)藥物的消除[5]，其中分子量小、表觀分布容積小、蛋白結(jié)合率低、水溶性藥物易受影響[6-7]。美羅培南和萬(wàn)古霉素相對(duì)分子量分別為437.51 和1 486，是經(jīng)腎排泄的水溶性抗菌藥物，均能被該患者CRRT采用的持續(xù)性血液濾過(guò)模式清除，且美羅培南更易被清除，參考《熱病》（第50版），藥師建議CRRT 期間調(diào)整注射用美羅培南的劑量為1 g，q 12 h，并將輸液時(shí)間延長(zhǎng)至3 h以提高臨床療效。12月6日患者炎癥指標(biāo)明顯下降說(shuō)明治療效果較好。萬(wàn)古霉素抗菌譜為革蘭陽(yáng)性，而創(chuàng)傷弧菌為革蘭陰性桿菌，國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)脂溶性強(qiáng)、組織滲透能力好、皮膚軟組織中濃度相對(duì)較高的藥物對(duì)創(chuàng)傷弧菌的治療效果較好，美羅培南為親水性抗菌藥物，血漿濃度高于皮膚軟組織濃度，且組織滲透不如親脂性藥物[8]，理論上不是創(chuàng)傷弧菌感染最理想的治療藥物，12月4日輔助檢查也提示患者病情好轉(zhuǎn)應(yīng)及時(shí)降階梯治療，但臨床考慮到4 日PCT 96.47 ng·mL-1，患者病情仍危重，未采納藥師提出的三代頭孢菌素+氟喹諾酮類藥物的方案，最終采用注射用美羅培南聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的方案。本例患者治療成功，除與抗菌藥物有關(guān)外，還與患者早期及時(shí)多次清創(chuàng)處理傷口密切相關(guān)。文獻(xiàn)[9]表明，徹底清創(chuàng)、減張、引流可以提高創(chuàng)傷弧菌致膿毒癥的治愈率，及時(shí)徹底的外科清創(chuàng)可使弧菌感染死亡率從66%～100%下降至25%～38%。

3.3 患者INR升高的可能原因及抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本例患者20 余年前行二尖瓣膜置換術(shù)，術(shù)后一直口服華法林鈉片抗凝治療，入院時(shí)INR 2.45，第2天3.06，分析入院后INR增高的可能原因?yàn)椋孩僦匕Y感染刺激炎癥細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)，降低內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C 受體的表達(dá)，使其無(wú)法正常發(fā)揮凝血作用，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能受到影響[10]；②患者肝功能受損減少了體內(nèi)凝血因子的合成，間接增強(qiáng)華法林的抗凝作用；肝功能受損引起白蛋白合成減少，血漿白蛋白水平降低，導(dǎo)致游離華法林血藥濃度升高；華法林經(jīng)肝藥酶CYP450代謝，肝功能異常使肝藥酶合成障礙，影響代謝，導(dǎo)致華法林消除半衰期延長(zhǎng)，抗凝作用增強(qiáng)[11]；③華法林治療窗較窄，其活性受藥物、飲食等多種因素影響[12]。患者入院即使用鹽酸胺碘酮注射液，該藥抑制肝藥酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9，是華法林代謝清除的強(qiáng)抑制劑，也增強(qiáng)了華法林的抗凝作用。基于此，且患者尿潛血（3+），因存在“左上肢壞死性筋膜炎”，臨床高度傾向截肢，遂停用華法林鈉片，并予補(bǔ)充維生素K1注射液治療。

患者長(zhǎng)期抗凝治療，入院后多次手術(shù)治療，圍手術(shù)期如何調(diào)整抗凝用藥也是臨床藥師關(guān)注的重點(diǎn)。經(jīng)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，12 月17 日重新開始華法林鈉片抗凝治療，二尖瓣膜置換術(shù)屬高血栓風(fēng)險(xiǎn)因素，且患者HAS-BLED評(píng)分2 分，為出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，圍手術(shù)期需行橋接抗凝治療，建議臨床在使用華法林鈉片的同時(shí)于術(shù)后24 h 啟動(dòng)低分子肝素橋接治療。期間密切監(jiān)測(cè)患者用藥后的反應(yīng)，關(guān)注INR變化，1月1日INR 1.33，主要由患者飲食變化所致，此外，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道喹諾酮類藥物包括莫西沙星有增強(qiáng)華法林的抗凝效果，分析12 月28 日停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液可能也是INR 下降的原因之一。為保障抗凝治療安全有效，藥師又針對(duì)性的對(duì)患者及家屬進(jìn)行了華法林的用藥宣教，患者住院后期及出院后隨訪期間INR均維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，減少了栓塞和出血的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，創(chuàng)傷弧菌感染膿毒癥患者病情兇險(xiǎn)，及時(shí)確定致病菌并給予有效的抗感染治療對(duì)患者的救治尤為重要。該類患者常合并肝腎功能損傷行CRRT治療，需制定個(gè)體化治療方案，臨床藥師需熟練掌握抗菌藥物的抗菌譜，利用專業(yè)優(yōu)勢(shì)協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行抗感染方案的制定并根據(jù)治療效果不斷優(yōu)化，幫助臨床解決實(shí)際用藥問(wèn)題。此外，臨床藥師還參與了該患者栓塞、出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，協(xié)助調(diào)整優(yōu)化圍手術(shù)期抗凝方案，并通過(guò)對(duì)患者開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，降低了用藥風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到最佳治療效果。提示臨床藥師在臨床實(shí)踐中一定要密切監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)指標(biāo)的變化，評(píng)估用藥效果及合并用藥的影響，提出藥學(xué)建議，確?；颊哂盟幇踩?。