楊光輝，馬洋洋

1.洛陽伊洛醫(yī)院，河南 洛陽 471000；2.洛陽市第五人民醫(yī)院，河南 洛陽 471000

反復(fù)呼吸道感染是兒科中常見疾病之一，患兒常表現(xiàn)為食少納差、乏力、易感冒，反復(fù)發(fā)熱、反復(fù)咳嗽等，該病特點(diǎn)為易反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈，如不及時(shí)治療，可誘發(fā)心肌炎、哮喘等嚴(yán)重病變，對(duì)患兒身體健康和生長發(fā)育有著極大威脅［1］。目前臨床以藥物治療為主，如匹多莫德、細(xì)菌溶解產(chǎn)物等常用的免疫調(diào)節(jié)劑，此類藥物可通過增強(qiáng)體液免疫功能，提高機(jī)體清除病原的能力，從一定程度上減少了患兒呼吸道感染的發(fā)生，但遠(yuǎn)期療效仍不甚理想［2］。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療在呼吸道感染方面應(yīng)用越來越多，可有效控制反復(fù)呼吸道感染患兒病情，取得了良好的臨床療效［3］。中醫(yī)認(rèn)為反復(fù)呼吸道感染屬陽虛、氣虛，治療應(yīng)溫陽祛寒，注重培本固元［4］。伏九貼敷是通過特制藥物和腧穴在特定的時(shí)間對(duì)人體穴位施以溫?zé)岽碳?，溫通?jīng)絡(luò)，扶助陽氣，激發(fā)人體自愈能力，從而發(fā)揮防治疾病的效果，既往有研究報(bào)道［5］，伏九貼敷可提高患兒免疫水平，在治療呼吸道疾病中療效顯著?；诖?，本研究將伏九貼敷聯(lián)合細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊用于反復(fù)呼吸道感染患兒的治療中，觀察其遠(yuǎn)期臨床效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)洛陽伊洛醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批后，選取洛陽伊洛醫(yī)院2018 年3 月至2020 年3 月收治的130 例反復(fù)呼吸道感染患兒作為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，其中對(duì)照組65 例，男35 例，女30 例；年齡范圍2～6 歲，年齡（3.84±0.68）歲；病程范圍13～32 個(gè)月，病程（19.54±3.52）個(gè)月；感染部位：上呼吸道37 例，下呼吸道28 例。聯(lián)合組65 例，男34 例，女31 例；年齡范圍2～7 歲，年齡（4.01±0.72）歲；病程范圍13～30 個(gè)月，病程（19.26±3.45）個(gè)月；感染部位：上呼吸道35 例，下呼吸道30 例。兩組一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《反復(fù)呼吸道感染臨床診治路徑》［6］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，1 年內(nèi)發(fā)生超出正常范圍的上、下呼吸道感染（2～5 歲：＞6 次上呼吸道感染/年或＞2 次下呼吸道感染/年；5～14 歲：＞5 次上呼吸道感染/年或＞2 次下呼吸道感染/年）。②病程在1 年以上，且納入研究時(shí)處于非急性感染期。③治療結(jié)束后均接受隨訪。④監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情同意。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究藥物過敏者；②合并其他急、慢性感染性疾病者；③合并哮喘、支氣管病變者；④存在先天性免疫缺陷性疾病、呼吸道畸形、肺實(shí)質(zhì)發(fā)育異常等；⑤近期有服用其他免疫調(diào)節(jié)劑；⑥伴有過敏性蕁麻疹、穴位周圍皮膚破損者；⑦近期接種過流感疫苗者；⑧肝腎功能不全者。（3）脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)：①研究期間罹患其他疾病自主退出者；②治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)中止治療者；③患兒及監(jiān)護(hù)人依從性較差，不能配合完成治療或隨訪者。

1.3 方法

對(duì)照組給予細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊（OM Pharma SA，國藥準(zhǔn)字SJ20150041，規(guī)格：3.5 mg/粒）治療，1 粒/次，1 次/天，連服10 d 后停服20 d，3 個(gè)月為1 個(gè)療程。

聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合伏九貼敷治療，伏九貼由白芥子、白芷、細(xì)辛、黃芩、甘遂按一定配比研成細(xì)末，再用生姜汁調(diào)成糊狀，取雙側(cè)膈俞、肺俞、脾俞、膻中穴等部位，于冬季入九日起進(jìn)行貼敷，每9 天貼1 次，共3 次；另于夏季入伏日起進(jìn)行貼敷，每10 天貼1 次，共3 次，每次貼敷0.5～2 h，1 年為1 個(gè)療程。

兩組均分別治療1 個(gè)療程，治療期間若患兒出現(xiàn)急性呼吸道感染，則給予抗炎、退熱等對(duì)癥處理，待癥狀得到控制后繼續(xù)實(shí)施原治療方案。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）患兒治療及隨訪完成情況。（2）對(duì)比兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分及兩組癥候療效。根據(jù)相關(guān)量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［7］建立中醫(yī)癥狀評(píng)分量表，包括有食少納差、面色少華、自汗乏力、大便稀溏，按癥狀嚴(yán)重程度（無、輕、中、重），分別計(jì)0、2、4、6 分，舌脈作為輔助辯證不計(jì)入癥狀積分；中醫(yī)證候療效參照《小兒反復(fù)呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》［8］進(jìn)行評(píng)定：癥狀評(píng)分減少≥90%為臨床痊愈，60%≤癥狀評(píng)分減少＜90%為顯效，30%≤癥狀評(píng)分減少＜60%為有效，癥狀評(píng)分減少＜30%為無效，總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）對(duì)比兩組治療前后免疫球蛋白水平變化：分別采集兩組患兒治療前、治療3 個(gè)月、治療1 年空腹外周血，分離血清樣本，采用IMMAGE 800 全自動(dòng)特定蛋白分析儀按速率散射比濁法檢測(cè)免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）水平。（4）對(duì)比兩組治療前后血清炎性指標(biāo)水平變化，分別采集兩組患兒治療前、治療3 個(gè)月、治療1 年空腹外周血，分離血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，試劑盒購自上海紀(jì)寧生物科技有限公司。（5）對(duì)比兩組治療期間不良反應(yīng)，細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、蕁麻疹等；伏九貼敷常見不良反應(yīng)有局部皮膚紅腫、疼痛、水泡等。（6）對(duì)比兩組治療前后呼吸道感染發(fā)病次數(shù)、發(fā)病時(shí)間及兩組臨床療效。治療結(jié)束后跟蹤隨訪1 年，記錄期間患兒呼吸道感染發(fā)病次數(shù)與每次發(fā)病持續(xù)時(shí)間。并于隨訪1 年后根據(jù)相關(guān)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［9］，患兒臨床癥狀明顯改善，基本未出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，為顯效；患兒臨床癥狀有所緩解，有1～2 次呼吸道感染復(fù)發(fā)情況，發(fā)病時(shí)間較之前縮短，為有效；患兒臨床癥狀、發(fā)作次數(shù)及發(fā)病時(shí)間均無明顯改善，甚至加重，為無效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患兒治療及隨訪完成情況

本研究過程中，聯(lián)合組患兒未按時(shí)服藥者1 例，因?qū)N敷藥物過敏而中止治療1 例，隨訪過程失訪2 例，共4 例脫落患兒，最終全程接受治療和隨訪的共有61 例；對(duì)照組患兒未按時(shí)服藥者2 例，隨訪過程失訪1 例，共3 例脫落患兒，最終全程接受治療和隨訪的共有62 例。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分及兩組癥候療效

治療后兩組食少納差、面色少華、自汗乏力、大便稀溏的癥狀評(píng)分均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1；聯(lián)合組證候療效總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表1 治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分對(duì)比（） 分

表1 治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分對(duì)比（） 分

注：與治療前相比，aP＜0.05。

表2 兩組證候療效對(duì)比［例（%）］

2.3 兩組治療前后免疫球蛋白水平變化

兩組治療3 個(gè)月、治療1 年的IgM、IgG、IgA水平均高于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組均高于對(duì)照組（P＜0.05）；聯(lián)合組治療1 年的IgM、IgG、IgA水平均高于治療3 個(gè)月（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后免疫球蛋白水平變化對(duì)比（） g/L

表3 兩組治療前后免疫球蛋白水平變化對(duì)比（） g/L

注：與治療前相比，aP＜0.05；與治療3個(gè)月相比，bP＜0.05。

2.4 兩組治療前后血清炎性指標(biāo)水平變化

兩組治療3 個(gè)月、治療1 年 的IL-6、CRP、TNF-α 水平均低于治療前（P＜0.05），聯(lián)合組均低于對(duì)照組（P＜0.05；聯(lián)合組治療1 年的IL-6、CRP、TNF-α 水平均低于治療3 個(gè)月（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血清炎性指標(biāo)水平變化對(duì)比（）

表4 兩組治療前后血清炎性指標(biāo)水平變化對(duì)比（）

注：與治療前相比，aP＜0.05；與治療3個(gè)月后相比，bP＜0.05。

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)

聯(lián)合組有2 例惡心，2 例皮膚紅腫，1 例嘔吐，1 例皮膚疼痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.84%（6/61）；對(duì)照組有2 例嘔吐，1 例惡心，1 例蕁麻疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.45%（4/62），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2校正=0.13，P=0.721）。

2.6 兩組治療前后呼吸道感染發(fā)病次數(shù)、發(fā)病時(shí)間及臨床療效

治療結(jié)束后1 年內(nèi)兩組呼吸道感染發(fā)病次數(shù)與發(fā)病時(shí)間均較治療前減少（P＜0.05），且聯(lián)合組均少于對(duì)照組（P＜0.05），見表5；聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

表5 兩組治療前后呼吸道感染發(fā)病次數(shù)與發(fā)病時(shí)間對(duì)比（）

表5 兩組治療前后呼吸道感染發(fā)病次數(shù)與發(fā)病時(shí)間對(duì)比（）

注：與治療前相比，aP＜0.05。

表6 兩組臨床療效對(duì)比［例（%）］

3 討論

據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示［10］，在兒科門診中呼吸道感染病例在總就診人數(shù)占比高達(dá)60%左右，嚴(yán)重影響患兒身心健康?，F(xiàn)階段臨床多通過免疫調(diào)節(jié)劑、抗菌藥物治療等來控制疾病進(jìn)展，雖可減少疾病發(fā)作，但臨床效果仍有待提高。因此，如何為反復(fù)呼吸道感染患兒提供更加高效穩(wěn)固的治療方案具有十分重要的臨床研究意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組中醫(yī)癥狀評(píng)分均降低，聯(lián)合組均低于對(duì)照組，且聯(lián)合組證候療效高于對(duì)照組，提示在細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊單藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合伏九貼敷可明顯改善臨床癥狀，提高證候療效。中醫(yī)認(rèn)為反復(fù)呼吸道感染的病理機(jī)制為本虛標(biāo)實(shí)，脾肺虛弱、陽氣虧虛為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，機(jī)體正氣虧虛，易受外邪入侵，從而導(dǎo)致疾病病程較長，且纏綿難愈，治療應(yīng)以補(bǔ)益脾肺、扶陽固表為主［11］。伏九貼敷療法以經(jīng)絡(luò)學(xué)說理論為基礎(chǔ)，所選的膈俞、肺俞、脾俞等穴位可調(diào)節(jié)脾肺功能，具有理氣寬胸的作用［12］。方中所用藥物白芥子、細(xì)辛藥性辛溫，可溫肺化飲，利氣豁痰［13］；甘遂、黃芩為苦寒之藥，可瀉肺之痰濕停飲［14］；白芷可辛散溫燥、芳香開竅；加生姜汁調(diào)和，共同起到固本益氣、補(bǔ)益脾肺的作用。徐燕玲等［15］研究報(bào)道，伏九穴位貼敷是防治反復(fù)呼吸道感染的有效外治法，可明顯改善面色少華、乏力多汗等臨床癥狀，提高中醫(yī)證候療效，本研究結(jié)果與之相符，表明伏九貼敷在治療反復(fù)呼吸道感染方面有確切臨床療效。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，兩組治療3個(gè)月、治療1 年的炎癥指標(biāo)水平均降低，免疫球蛋白水平均升高，聯(lián)合組均優(yōu)于對(duì)照組，聯(lián)合組治療1 年的以上指標(biāo)水平與治療3 個(gè)月相比均進(jìn)一步改善，提示在細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊單藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合伏九貼敷可提高免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。既往研究［16］指出，反復(fù)呼吸道感染的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫力低下、環(huán)境等因素有關(guān)，由于兒童免疫功能尚未發(fā)育成熟，免疫力低下，在受到環(huán)境污染、被動(dòng)吸煙等刺激時(shí)易造成呼吸道感染的反復(fù)發(fā)生。細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊的成分為8 種呼吸道常見致病菌的凍干溶解物，具有特異、非特異性免疫刺激作用，對(duì)呼吸道感染有一定療效［17］。翟虹等［18］研究指出，細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊在治療反復(fù)下呼吸道感染患兒中可增強(qiáng)患兒免疫功能，減少呼吸道反復(fù)感染次數(shù)，臨床效果顯著。研究［19］發(fā)現(xiàn)，白芥子有抗真菌、抗炎作用，白芥子油可顯著提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶的活性，對(duì)生長發(fā)育和免疫反應(yīng)均有正向影響；細(xì)辛揮發(fā)油可促進(jìn)T 細(xì)胞向Th2 分化，參與免疫平衡調(diào)節(jié)，并間接抑制炎癥因子的分泌，減輕炎癥反應(yīng)［20］。另膈俞、肺俞、脾俞均屬足太陽膀胱經(jīng)，對(duì)藥物具有放大、增益效應(yīng)，通過穴位貼敷，可促進(jìn)局部血液循環(huán)，激活神經(jīng)激素運(yùn)行通路，提高機(jī)體免疫功能，降低人體過敏狀態(tài)，從而起到內(nèi)病外治的效果［21］；膻中穴屬任脈，位于兩乳頭連線中點(diǎn)的胸腺處，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，刺激該穴位可促進(jìn)T 細(xì)胞的分化、發(fā)育，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，又有抗感染的作用，是治療呼吸系統(tǒng)疾病的常用穴［22］。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明伏九貼敷聯(lián)合細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊在治療反復(fù)呼吸道感染患兒中不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)，安全性良好。

此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組呼吸道感染發(fā)病次數(shù)、發(fā)病時(shí)間均減少，聯(lián)合組均少于對(duì)照組，且聯(lián)合組臨床總有效率高于對(duì)照組，提示用細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合伏九貼敷可有效減少呼吸道感染發(fā)病次數(shù)，縮短病程，提高療效。王丹，蘇艷琦［23］研究中提到，與單一的西藥治療小兒支氣管哮喘相比，聯(lián)合伏九貼治療可健脾益肺，祛邪的同時(shí)扶正固本，臨床療效顯著且減少支氣管哮喘復(fù)發(fā)。周黎黎［24］研究報(bào)道，取白芥子、甘遂、細(xì)辛等藥物于肺俞、膻中等穴位進(jìn)行貼敷可減少患兒1 年內(nèi)呼吸道感染次數(shù)，并減輕每次發(fā)作程度，臨床療效顯著，本研究結(jié)果與之相符。以上研究結(jié)果均表明伏九貼敷在治療反復(fù)呼吸道感染方面有確切臨床療效，能夠改善病情，減少呼吸道疾病復(fù)發(fā)。

綜上所述，反復(fù)呼吸道感染患兒采用細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合伏九貼敷治療可減輕臨床癥狀、減少疾病反復(fù)發(fā)作次數(shù)，縮短發(fā)病時(shí)間，調(diào)節(jié)相關(guān)炎癥因子水平，改善免疫功能，提高整體治療效果，且安全性良好，值得臨床推廣。