心可舒防治氟尿嘧啶類藥物相關(guān)性心臟毒性的臨床觀察

申音，劉勇，黎明春

1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000；2.贛州市腫瘤醫(yī)院，江西 贛州 341000

氟尿嘧啶、卡培他濱等氟尿嘧啶類藥物是結(jié)直腸惡性腫瘤全身治療中主要治療藥物［1-5］，部分接受氟尿嘧啶類藥物治療的患者會(huì)表現(xiàn)出不同程度的心臟毒性［6-9］。目前臨床對(duì)氟尿嘧啶類藥物所導(dǎo)致的心臟毒性缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)［10-11］，也沒有相應(yīng)的早期防治措施，嚴(yán)重影響了患者治療的獲益及生存質(zhì)量。多項(xiàng)研究［12-14］報(bào)道，心可舒具有活血化瘀、行氣止痛之功效，可用于氣滯血瘀引起的胸悶、心悸，以及冠心病心絞痛、高血脂、心律失常等相關(guān)證候的患者。目前心可舒在防治氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物致心臟毒性方面的療效及安全性研究尚未見相關(guān)報(bào)道。為此，本研究擬探討心可舒防治氟尿嘧啶類藥物所致心臟毒性的療效及安全性，深化對(duì)氟尿嘧啶類藥物所致心臟毒性的認(rèn)識(shí)，以期為其防治提供新的借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2021 年12 月贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院和贛州市腫瘤醫(yī)院收治接受含氟尿嘧啶類藥物方案［如氟尿嘧啶+奧沙利鉑+左亞葉酸鈣方案（mFOLFOX6）或奧沙利鉑+卡培他濱方案（XELOX），或單藥Cap 方案）］治療的結(jié)直腸惡性腫瘤患者68 例作為研究對(duì)象，其中女（男）35 例（33 例），年齡范圍為18～65 歲，年齡（52.62±10.39）歲，卡氏（Karnofsky，KPS，百分法）［15］評(píng)分介于 70～100 分 。根據(jù)研究對(duì)象的治療意愿性隨機(jī)均分為對(duì)照組和觀察組，且兩組研究對(duì)象的一般資料構(gòu)成情況比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 研究對(duì)象的一般資料

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為ⅡB-Ⅳ期結(jié)直腸惡性腫瘤［符合國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移（Tumor Node Metastasis，TNM）分期系統(tǒng)第8 版］，術(shù)后輔助化療或潛在可切除的轉(zhuǎn)化治療，且對(duì)含氟尿嘧啶類藥物方案初始治療敏感并耐受，心肝腎等功能基本正常，KPS 評(píng)分≥70 分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6 個(gè)月，依從性較好，并自愿簽署知情同意書及參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在抗腫瘤藥物治療禁忌，治療方案中包含蒽環(huán)和蒽醌類藥物、類似心可舒主要成分的藥物，禁食或無法吞咽狀態(tài)，嚴(yán)重代謝綜合征或伴有未控制的心血管疾病，妊娠哺乳期，依從性缺乏等患者。

1.3 研究方法

1.3.1 對(duì)照組治療 采用mFOLFOX6 方案，分別使用注射用奧沙利鉑85 mg/m2+5%葡萄糖注射液（5%GS）500 mL、于第1 天靜脈滴注，注射用左亞葉酸鈣200 mg/m2+生理鹽水注射液（NS）100 mL、于第1天靜脈滴注，并于第1 天先給予氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）400 mg/m2+NS 10 mL 靜脈注射使其快速達(dá)到較高的血藥濃度后，立即再予以氟尿嘧啶注射液2 400 mg/m2+NS 約80 mL、使最終液體總量≤300 mL 進(jìn)行緩慢持續(xù)泵注來維持其有效的治療血藥濃度（泵注持續(xù)時(shí)間約46 h～48 h）；每2 周1個(gè)療程，治療療程時(shí)長為直至指南推薦的24 周或不耐受換用其他治療方案?；虿捎肵ELOX 方案，注射用奧沙利鉑，130 mg/m2+5%GS 500 mL、于第1 天靜脈滴注+卡培他濱片1 000 mg/m2，于第1～14天持續(xù)進(jìn)行早、晚各1 次口服，后休息暫停1 周；每3 周一個(gè)療程，治療療程時(shí)長直至指南推薦的24周或不耐受換用其他治療方案?；騿嗡幙ㄅ嗨麨I片1 250 mg/m2，于第1～14 天持續(xù)進(jìn)行早、晚各1 次口服，后休息暫停1 周；每3 周1 個(gè)療程，治療療程時(shí)長為直至指南推薦的24 周或不耐受換用其他治療方案。

1.3.2 觀察組治療 在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上，在每個(gè)療程的化療前1 天直至化療結(jié)束后3 d 口服心可舒片（山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z37020042，規(guī)格：0.31 g）4 片/次，3 次/天。

1.3.3 注意事項(xiàng) 所有治療方案與診療措施均經(jīng)患者或其近親屬知情同意，并簽署知情同意書；兩組患者其他治療如護(hù)胃、止嘔等情況均相同，禁止使用與心可舒片藥理作用類似（或拮抗）的其他相關(guān)治療藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 評(píng)估抗腫瘤治療耐受情況 比較兩組抗腫瘤治療順利完成率及不同耐受治療療程時(shí)長區(qū)間的占比率，評(píng)估干預(yù)對(duì)腫瘤患者腫瘤治療耐受性的影響?？鼓[瘤治療順利完成率越高，耐受治療療程時(shí)長越長，患者耐受性相對(duì)越好。治療療程時(shí)長（即24 周）均順利完成抗腫瘤治療的患者被認(rèn)定順利完成抗腫瘤治療病例；其余治療療程時(shí)長不足或減少劑量才能完成治療療程時(shí)長的均視為未順利完成抗腫瘤治療病例。此外，分別記錄順利完成治療療程時(shí)長的100%（＞24 周）、75%～100%（＞18～24 周）、50%～75%（＞12～18 周）、25%～50%（＞6～12 周）、＜25%（≤6 周）的例數(shù)?？鼓[瘤治療順利完成率=治療療程時(shí)長100%均順利完成腫瘤治療的例數(shù)/總例數(shù)×100%，不同耐受治療療程時(shí)長區(qū)間的占比率=相應(yīng)的治療療程時(shí)長區(qū)間均順利完成腫瘤治療的例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 評(píng)估短期內(nèi)臨床獲益 比較兩組干預(yù)前基線水平及干預(yù)后對(duì)應(yīng)的可測量腫瘤病灶CT 或MRI 等影像指標(biāo)來客觀反映腫瘤病灶短期內(nèi)變化情況，并通過緩解率與有效率指標(biāo)來評(píng)估短期內(nèi)臨床獲益。此外，可測量病灶對(duì)應(yīng)的CT 或MRI 等影像療效指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1［16］：完全緩解（CR），所有可測量的腫瘤病灶消失；部分緩解（PR），可測量的腫瘤病灶直徑總和較評(píng)價(jià)的基線水平減少≥30%；疾病穩(wěn)定（SD），可測量的腫瘤病灶直徑總和變化介于PR 與PD 之間；疾病進(jìn)展（PD），可測量的腫瘤病灶直徑總和較評(píng)價(jià)的基線水平增加≥20%，或生成新的可測量病灶?？偩徑饴?（CR ＋PR）例數(shù)總和/總例數(shù)×100%；總有效率=（CR ＋PR ＋SD）例數(shù)總和/總例數(shù)×100%。

1.4.3 評(píng)估生活質(zhì)量改善 比較兩組治療前、治療后（即順利完成24周后或不耐受換用其他治療方案前）的KPS 評(píng)分，其值界于0～100 分，值越高反映體能狀態(tài)越好，體能狀態(tài)與生活質(zhì)量呈正相關(guān)，故KPS評(píng)分分值變化間接評(píng)估患者治療前后的生活質(zhì)量改善情況［15］。與治療前相比較，若治療后KPS 評(píng)分增加≥10 分者被認(rèn)定為提高，減少在10 分以上者被認(rèn)定為下降，變化分值在10 分以內(nèi)者被認(rèn)定為穩(wěn)定；總改善率=提高例數(shù)與穩(wěn)定例數(shù)的總和/總例數(shù)×100%。

1.4.4 評(píng)估心臟毒性 所有患者在每個(gè)療程治療前均需接受心電圖檢查，比較兩組治療后臨床癥狀與不同類型心臟毒性的發(fā)生率。必要時(shí)臨床醫(yī)生根據(jù)臨床癥狀和相關(guān)檢查（如心率、血壓、心電圖、肌鈣蛋白I、利尿鈉肽等）進(jìn)行心臟毒性評(píng)級(jí)；若出現(xiàn)較為嚴(yán)重的心臟毒性，必要時(shí)減少氟尿嘧啶類藥物劑量、聯(lián)用心功能保護(hù)劑，或更改抗腫瘤治療方案，直至心臟毒性消除或基本控制。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用表示，行t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（25%分位數(shù)，75%分位數(shù)）M（P25,P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療耐受性

兩組患者抗腫瘤治療耐受情況：干預(yù)后，觀察組患者抗腫瘤治療耐受療程中位時(shí)長明顯長于對(duì)照組（Z=-3.38，P=0.001），觀察組患者抗腫瘤治療耐受療程時(shí)長≥50%（即＞12 周）的例數(shù)明顯多于對(duì)照組（χ2=8.84，P=0.003），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者抗腫瘤治療耐受情況

2.2 短期內(nèi)臨床獲益

兩組患者抗腫瘤治療短期內(nèi)臨床獲益情況：干預(yù)后，觀察組對(duì)應(yīng)的總有效率明顯高于對(duì)照組（88.24%vs64.71%）（χ2=5.23，P=0.022），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 兩組患者抗腫瘤治療短期內(nèi)臨床獲益情況［例（%）］

2.3 干預(yù)后KPS 評(píng)分變化

兩組患者干預(yù)后短期內(nèi)生活質(zhì)量改善情況：干預(yù)后，觀察組患者KPS 評(píng)分（t=5.58，P＜0.001）及生活質(zhì)量總改善率（χ2=4.41，P＜0.05）均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 兩組患者生活質(zhì)量改善情況

2.4 干預(yù)后心臟毒性

兩組患者臨床癥狀與不同類型心臟毒性的發(fā)生情況：干預(yù)24 周（或?qū)嶋H耐受治療周數(shù)）后，觀察組出現(xiàn)總的心臟毒性不良反應(yīng)發(fā)生率（5.88%vs29.41%）（χ2=4.96，P＜0.05）與對(duì)照組的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且心悸與血壓異常的臨床癥狀發(fā)生率（2.94%vs23.53%）（χ2=4.61，P＜0.05）均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表5 兩組患者臨床癥狀與不同類型心臟毒性的發(fā)生情況［例（%）］

3 討論

氟尿嘧啶類是臨床上廣泛使用的一類影響核酸生物合成抗代謝藥物，影響DNA 合成，抑制細(xì)胞的生長與增殖，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用［6,8］。氟尿嘧啶類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性最常見的癥狀是胸悶、胸痛、心悸等，且其機(jī)制尚不明確［6,9,11］。氟尿嘧啶類所致的心臟毒性屬于中醫(yī)“藥毒”所致的癥候，中醫(yī)辨證認(rèn)為胸痹、心痛等多發(fā)生于氣陰兩虛、血行瘀滯［17］。而對(duì)于胸痹、心痛的論治多以益氣養(yǎng)陰，活血化瘀［10,17］。心可舒片是由山楂、丹參、葛根、三七、木香等主要成分合制而成，被批準(zhǔn)用于氣滯血瘀引起的胸悶、心悸等相關(guān)癥狀。多項(xiàng)研究［12-14］顯示，心可舒所含的主要成分具有活血止痛、保護(hù)心肌細(xì)胞、抗心肌缺血、抗心律失常、清除氧自由基等作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者抗腫瘤治療耐受療程中位時(shí)長明顯長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組對(duì)應(yīng)的短期內(nèi)總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；總體的KPS 評(píng)分較干預(yù)前明顯提升（P＜0.01），且總體改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；提示心可舒聯(lián)合化療在一定程度上可以增加患者治療的耐受性，增強(qiáng)抗腫瘤治療療效。氟尿嘧啶類藥物抗腫瘤方案治療后所致的總的心臟毒性不良反應(yīng)高達(dá)29.41%，與多項(xiàng)研究［6,10-11］相符。此外，觀察組對(duì)應(yīng)的心悸與血壓異常的臨床癥狀發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示心可舒在一定程度上能降低含氟尿嘧啶類藥物抗腫瘤方案治療后所致的心臟毒性不良反應(yīng)發(fā)生率與改善心臟毒性相關(guān)臨床癥狀。綜合以上結(jié)果提示，心可舒在改善氟尿嘧啶類藥物相關(guān)性心臟毒性、增加患者治療的耐受性、增效減毒作用等多方面具有積極的影響。此外，考慮到本研究樣本量小，對(duì)于防治含氟尿嘧啶類藥物抗腫瘤方案治療后所致心臟毒性方面，心可舒的潛在機(jī)制有待進(jìn)一步臨床與基礎(chǔ)研究。