炙甘草湯聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛療效的Meta分析

周家譚 盧健棋 羅文寬 楊敏

[摘要]?目的?評(píng)價(jià)炙甘草湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心絞痛的有效性。方法?檢索PubMed、Embase、Web?of?Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、重慶維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等7個(gè)數(shù)據(jù)庫，收集2015年1月至2022年5月常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用RevMan5.3軟件和STAT16軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果?本研究共納入8篇文獻(xiàn)，累計(jì)收集688例患者，所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。Meta分析結(jié)果顯示，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療在提高冠心病心絞痛患者的臨床總有效率（RR=1.26，95%CI：1.17～1.36，P<0.000?01）、改善三酰甘油（MD=–1.32，95%CI：–1.50～–1.14，P<0.000?01）、總膽固醇（MD=–0.37，95%CI：–0.44～–0.29，P<0.000?01）、低密度脂蛋白膽固醇（MD=–0.94，95%CI：–1.11～–0.77，P<0.000?01）、全血黏度低切（MD=–1.22，95%CI：–1.84～–0.59，P=0.0001）、全血黏度高切（MD=–2.40，95%CI：–2.57～–2.24，P<0.000?01）、血漿黏度（MD=–0.17，95%CI：–0.24～–0.10，P<0.000?01）、心電圖（RR=1.30，95%CI：1.11～1.53，P=0.002）等指標(biāo)方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療。結(jié)論?在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用炙甘草湯可進(jìn)一步提高冠心病心絞痛的療效，值得進(jìn)一步推廣與深入研究。

[關(guān)鍵詞]?冠心?。恍慕g痛；炙甘草湯；西藥

[中圖分類號(hào)]?R541.4??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.001

Meta-analysis?of?the?effect?of?Zhigancao?decoction?combined?with?western?medicine?on?angina?pectoris?of?coronary?heart?disease

ZHOU?Jiatan1，?LU?Jianqi2，?LUO?Wenkuan1，?YANG?Min1

1.Graduate?School?of?Guangxi?University?of?Chinese?Medicine，?Nanning?530000，?Guangxi，?China;?2.Department?of?Cardiology，?First?Affiliated?Hospital?of?Guangxi?University?of?Chinese?Medicine，?Sub-center?of?National?Center?for?Clinical?Research?of?TCM?Cardiovascular?Diseases，?Nanning?530023，?Guangxi，?China

[Abstract]?Objective?To?evaluate?the?effectiveness?of?Zhigancao?decoction?combined?with?conventional?western?medicine?in?treating?angina?pectoris?of?coronary?heart?disease.?Methods?Seven?databases?such?as?PubMed，?Embase，?Web?of?Science，?CNKI，?Wanfang，?VIP，?and?China?Biomedical?Literature?Database?were?searched，?and?randomized?controlled?trials?of?conventional?western?medicine?combined?with?Zhigancao?decoction?in?the?treatment?of?angina?pectoris?of?coronary?heart?disease?were?collected?from?January?2015?to?May?2022.?Meta-analysis?was?performed?using?RevMan?5.3?software?and?STAT16?software.?Results?A?total?of?8?articles?were?included?in?this?study，?and?688?patients?were?collected.?The?quality?of?articles?included?was?low.?Meta-analysis?showed?that?conventional?western?medicine?combined?with?Zhigancao?decocted?was?superior?to?conventional?western?medicine?in?improving?the?clinical?total?effective?rate?（RR=1.26，?95%CI：1.17-1.36，?P<0.000?01），?and?improving?the?indexes?of?triglyceride?（MD=–1.32，?95%CI：?–1.50-–1.14，?P<0.000?01），?total?cholesterol?（MD=–0.37，?95%CI：–0.44-–0.29，?P<0.000?01），?low?density?lipoprotein?cholesterol?（MD=–0.94，?95%CI：?–1.11-–0.77，?P<0.000?01），?low?whole?blood?viscosity?（MD=–1.22，?95%CI：–1.84-–0.59，?P=0.0001），?high?whole?blood?viscosity?（MD=–2.40，?95%CI：–2.57-–2.24，?P<0.000?01），?plasma?viscosity?（MD=–0.17，?95%CI：?–0.24-–0.10，?P<0.000?01），?electrocardiogram?（RR=1.30，?95%CI：1.11-1.53，?P=0.002）?of?patients?with?angina?pectoris?of?coronary?heart?disease.?Conclusion?The?addition?of?Zhigancao?decoction?on?the?basis?of?conventional?western?medicine?treatment?can?further?improve?the?efficacy?of?angina?pectoris?of?coronary?heart?disease，?which?is?worthy?of?further?promotion?and?in-depth?study.

[Key?words]?Coronary?heart?disease;?Angina?pectoris;?Zhigancao?decoction;?Western?medicine

冠心病是臨床常見心血管疾病，研究顯示我國當(dāng)前心血管病患者約3.3億人，其中臨床冠心病患者高達(dá)1139萬人[1]。目前，冠心病患病率及病死率逐年攀升，是導(dǎo)致死亡的重要因素，約占全國人口死亡的40%，已成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問題[2-3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療冠心病心絞痛方面療效良好，但仍存在個(gè)別患者耐受性差、不良反應(yīng)大等缺點(diǎn)[4]。研究表明，中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)，具有較高的應(yīng)用價(jià)值[5]。本文通過Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)炙甘草湯治療冠心病心絞痛的應(yīng)用情況，以期為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1??資料與方法

1.1??納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1??納入標(biāo)準(zhǔn)??①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文種為中英文，無論是否采用分配隱藏及盲法；②主要研究對(duì)象為確診的冠心病心絞痛患者，目標(biāo)人群的性別、年齡、種族、發(fā)病起止時(shí)間和病例來源不限；③干預(yù)措施：對(duì)照組予西藥治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用炙甘草湯。

1.1.2??排除標(biāo)準(zhǔn)??①研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，除常規(guī)西藥治療外，加用任何影響治療因果關(guān)系判斷的藥物；②重復(fù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或重疊的實(shí)驗(yàn)資料；③動(dòng)物研究；④單純描述性研究或非隨機(jī)對(duì)照的臨床研究。

1.1.3??結(jié)局指標(biāo)??①臨床觀察療效評(píng)估；②心電圖效果評(píng)估；③血脂水平；④血液流變學(xué)。臨床療效和心電圖療效指標(biāo)包括顯效（胸悶、胸痛、氣短、心悸等主要癥狀全部緩解，或發(fā)生頻率大幅度降低，心電圖恢復(fù)正?；蛎黠@趨向正常）、有效（胸悶、胸痛、氣短、心悸等主要癥狀大多緩解，或發(fā)作頻率逐漸下降，心電圖提示為心肌輕微缺血改變或心肌缺血顯著改善）、無效（胸悶、胸痛、氣短、心慌等主要癥狀未見改善，靜息監(jiān)測(cè)心電圖無明顯改善）。

1.2??文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web?of?Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、重慶維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等7個(gè)數(shù)據(jù)庫中炙甘草湯聯(lián)合西藥治療冠心病心絞痛患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。英文檢索詞：coronary?disease，coronary?heart?disease，angina?pectoris，stenocardia，angor?pectoris，randomized?controlled?trial，randomized，placebo，RCT，Zhigancao?soup等；中文檢索詞：炙甘草湯、冠心病、心絞痛、胸痹、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。檢索策略采用主題詞結(jié)合自由詞，檢索時(shí)限2015年1月至2022年5月。

1.3??資料提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2名研究者使用NoteExpress軟件結(jié)合排除與納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。提取文獻(xiàn)基本內(nèi)容，如第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane?Handbook（5.1.0）所提供的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，對(duì)最終納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，主要包含隨機(jī)方法、分配隱藏、患者和研究者實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane協(xié)作平臺(tái)提供的RevMan5.3軟件及STATA16軟件完成Meta分析，采用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（relative?risk，RR）和95%CI表示二分類變量，連續(xù)性變量以加權(quán)均數(shù)差（weighted?mean?difference，WMD）及其95%CI表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性偏?。↖2≤50％，P>0.05），選用固定效應(yīng)模型，若存在異質(zhì)性或異質(zhì)性偏大時(shí)（I2>50％，P<0.05），使用敏感性分析找出異質(zhì)性來源，無法確定或消除異質(zhì)性來源，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。繪制倒漏斗圖評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。

2??結(jié)果

2.1??文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征

初步檢索得到548篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到278篇，閱讀題目、摘要及全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)270篇，最終納入8篇文獻(xiàn)[6-13]，均為中文文獻(xiàn)，納入患者688例，無失訪及死亡病例，見圖１、表1。

2.2??納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

根據(jù)Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的8項(xiàng)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，所有研究均實(shí)施隨機(jī)分組，數(shù)據(jù)結(jié)果完整，且不存在選擇性報(bào)告，見圖2、圖3。

2.3??Meta分析結(jié)果

2.3.1??臨床總有效率??7項(xiàng)研究[6-12]報(bào)告臨床總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=0%，P=0.72）說明各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療的總有效率顯著高于常規(guī)西藥治療（RR=1.26，95%CI：1.17～1.36，P<0.000?01），見圖4。

2.3.2??三酰甘油??3項(xiàng)研究[9，12-13]報(bào)告治療后三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平變化，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.69），選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療后TG水平顯著低于常規(guī)西藥治療（MD=–1.32，95%CI：–1.50～–1.14，P<0.000?01），見圖5。

2.3.3??總膽固醇??3項(xiàng)研究[9，12-13]報(bào)告治療后總膽固醇（total?cholesterol，TC）水平變化，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.88），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療后TC水平顯著低于常規(guī)西藥治療（MD=–0.37，95%CI：–0.44～–0.29，P<0.000?01），見圖6。

2.3.4??低密度脂蛋白膽固醇??3項(xiàng)研究[9，12-13]報(bào)告治療后低密度脂蛋白膽固醇（low?density?lipoprotein-?cholesterol，LDL-C）水平變化，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間的異質(zhì)性較?。↖2=16%，P=0.31），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療后LDL-C水平顯著低于常規(guī)西藥治療（MD=–0.94，95%CI：–1.11～–0.77，P<0.000?01），見圖7。

2.3.5??全血黏度低切??3項(xiàng)研究[9-10，13]檢測(cè)全血黏度低切的變化，各研究間存在異質(zhì)性（I2=66%，P=0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療后全血黏度低切水平顯著低于常規(guī)西藥治療（MD=–0.84，95%CI：–1.53～–0.16，P=0.02）。敏感性分析顯示，剔除路繼剛[12]后，合并研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.32），故用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示，研究之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=–1.22，95%CI：–1.84～–0.59，P=0.0001），見圖8。

2.3.6??全血黏度高切??3項(xiàng)研究[9-10，13]描述治療后全血黏度高切的變化，各研究間存在高異質(zhì)性（I2=99%，P<0.000?01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療后全血黏度高切水平顯著低于常規(guī)西藥治療（MD=–1.74，95%CI：–3.22～–0.26，P=0.02）。敏感性分析顯示，剔除路繼剛[10]后，合并研究結(jié)果不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.73），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療后全血黏度高切顯著低于常規(guī)西藥治療（MD=–2.40，95%CI：–2.57～–2.24，P<0.000?01），見圖9。

2.3.7??血漿黏度??3項(xiàng)研究[9-10，13]檢測(cè)血漿黏度，各研究間異質(zhì)性較低（I2=32%，P=0.23），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療后血漿黏度改善優(yōu)于常規(guī)西藥治療（MD=–0.17，95%CI：–0.24～–0.10，P<0.000?01），見圖10。

2.3.8??心電圖指標(biāo)??2項(xiàng)研究[9-10]檢測(cè)心電圖指標(biāo)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，P=0.99，兩組研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯治療的心電圖指標(biāo)高于常規(guī)西藥治療（RR=1.30，95%CI：1.11～1.53，P=0.002），見圖11。

2.4??發(fā)表偏倚

基于臨床總療效，對(duì)納入的研究行漏斗圖分析，考察7篇文獻(xiàn)[6-12]是否存在發(fā)表偏倚，得出漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏倚，提示研究結(jié)論準(zhǔn)確可靠，見圖12。

3??討論

冠心病心絞痛在中醫(yī)學(xué)中屬于胸痹、真心痛、厥心痛范疇，其病機(jī)為氣陰兩虛，氣滯血瘀，虛實(shí)夾雜，氣血陰陽同病，故治療以益氣活血、補(bǔ)益陰陽為法[14-16]。炙甘草湯首見于《傷寒論》，諸藥合用，共調(diào)氣血陰陽，可減輕患者的心絞痛癥狀[17-18]。

冠心病心絞痛的病理因素與血液流變學(xué)改變及血脂異常相關(guān)[19]。血脂代謝功能障礙和血液流變學(xué)異常改變可引起血管內(nèi)皮功能下降，并參與內(nèi)皮功能損傷的過程，三者相互影響，導(dǎo)致血管狹窄、粥樣斑塊形成，從而促進(jìn)冠心病的進(jìn)展[20]。研究顯示，血液黏度高，會(huì)抑制血管內(nèi)皮修復(fù)、心臟泵血增加及心功能好轉(zhuǎn)，血清TC、TG及LDL-C水平升高導(dǎo)致血管內(nèi)皮發(fā)生缺血缺氧損傷，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成或粥樣斑塊破裂，加重冠心病患者心絞痛程度[21-22]。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，炙甘草湯能顯著改善血脂和血液流變學(xué)。生地黃活性成分環(huán)烯醚萜及其微小核糖核酸分子，能有效促進(jìn)血脂代謝[23]。人參皂苷調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸，改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量，降低血清皮質(zhì)酮水平，提高脂肪酶活性，促進(jìn)TG的脂蛋白降解，降低TG水平，提高高密度脂蛋白膽固醇濃度，從而促進(jìn)血脂代謝[24-25]。陳奕澔等[26]發(fā)現(xiàn)麥冬皂苷D能調(diào)控腸道菌群以發(fā)揮調(diào)脂作用。Fan等[27]發(fā)現(xiàn)麥冬多糖通過增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化劑，從而抑制因異丙腎上腺素誘導(dǎo)造成的大鼠心肌缺血壞死損傷。Kou等[28]也發(fā)現(xiàn)麥冬乙醇提取物抑制HL-60細(xì)胞與ECV304內(nèi)皮細(xì)胞黏附，減輕靜脈壁炎癥，預(yù)防靜脈血栓形成。楊敏春等[29]發(fā)現(xiàn)阿膠能降低血液黏度、全血中切流阻及紅細(xì)胞壓積，抑制紅細(xì)胞聚集，降低LDL-C水平，從而改善血液流變學(xué)。姚定方等[30]報(bào)道阿膠能有效抑制休克時(shí)血液黏度升高，改善微循環(huán)，控制血壓。桂枝具有抗血小板集聚作用[31]。火麻仁可顯著升高血清TC、TG及LDL-C水平，降低高密度脂蛋白膽固醇、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、Toll受體4、超氧化物歧化酶及谷胱甘肽水平，從而發(fā)揮抗炎、抗氧化及調(diào)節(jié)血脂的作用，以抗動(dòng)脈粥樣硬化[32-33]。

現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，炙甘草湯具有抗炎癥反應(yīng)、防止心肌缺血及再灌注損傷、逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、調(diào)控心肌細(xì)胞膜離子通道、參與造血等作用，將其用于治療冠心病心絞痛，療效確切，且安全性較好。

綜上所述，常規(guī)西藥聯(lián)合炙甘草湯在治療冠心病心絞痛中取得顯著可靠的遠(yuǎn)期臨床效果，主要表現(xiàn)為改善血液流變學(xué)和血脂，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，降低心絞痛發(fā)作頻率，減輕胸悶、胸痛癥狀，值得進(jìn)一步推廣與深入研究。

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