焦薇薇　柳凱文　申偉　魏競競　陸芳　張允嶺　魯喦

摘要 目的：基于中國臨床試驗注冊中心平臺（ChiCTR）的注冊信息，對中醫(yī)藥真實世界研究現(xiàn)狀進行特征分析。方法：在ChiCTR中檢索中醫(yī)藥真實世界研究，檢索時間為自建庫至2021年10月31日。篩選并提取研究目的、樣本量、干預(yù)措施、評價指標(biāo)等數(shù)據(jù)，采用描述性分析方法。結(jié)果：共納入中醫(yī)藥真實世界研究208項，多為前瞻性研究，研究方法以觀察性研究為主，樣本量3 054 440例；近10年中醫(yī)藥真實世界研究注冊數(shù)量呈上升趨勢；多中心研究的有99項，其中研究中心數(shù)最高達89項中心；研究實施周期平均29個月，最長研究周期達20年4個月；研究申辦單位地域分布以北京、廣東、上海為主，申辦單位以醫(yī)院類最多；經(jīng)費來源以科研和課題經(jīng)費為主；干預(yù)措施主要為口服中成藥類；研究對象以心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤3類疾病為主。結(jié)論：中醫(yī)藥真實世界研究注冊量呈上升趨勢，該領(lǐng)域研究注冊仍存在研究者對于真實世界研究的認(rèn)識理解不足、對臨床試驗注冊的重視度不夠、注冊地質(zhì)量不高、注冊地域分布不均衡等問題。

關(guān)鍵詞 真實世界研究；中醫(yī)藥；中國臨床試驗注冊中心；隊列研究；集中監(jiān)測；注冊登記；臨床試驗；注冊

Real-world Research on Traditional Chinese Medicine Based on Chinese Clinical Trial Registry：A Review

JIAO Weiwei1，2，LIU Kaiwen2，SHEN Wei1，WEI Jingjing1，LU Fang1，ZHANG Yunling1，LU Yan1

（1 Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China; 2 Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To analyze the characteristics of real-world research on traditional Chinese medicine（TCM） based on the information in the Chinese Clinical Trial Registry（ChiCTR）.Methods：ChiCTR was searched for real-world studies of TCM from ChiCTR inception to October 31，2021.Data，such as research purpose，sample size，intervention measures，and evaluation indicators，were screened out and extracted，with the descriptive analysis method adopted.Results：A total of 208 real-world TCM studies were included，most of which were prospective studies.In terms of research method，the majority of studies were observational ones，with a sample size of 3 054 440 cases.In recent 10 years，real-world TCM research registration has shown an upward trend.There were 99 multicenter studies，of which the number of research centers reached 89.The average research implementation cycle was 29 months，and the longest research cycle was 20 years and 4 months.In terms of geographical distribution，the research units were mainly located in Beijing，Guangdong，and Shanghai，and the units were mostly hospitals.Funding sources were mainly scientific research and project funding.The main intervention measures were oral Chinese patent medicine.The target diseases were mainly cardiovascular and cerebrovascular diseases，respiratory diseases，and tumors.Conclusion：The real-world TCM research registration shows an upward trend.There are still some problems in the research registration in this field，such as insufficient understanding of real-world research，insufficient attention to clinical trial registration，low quality of registration，and uneven geographical distribution of registration.

Keywords Real-world research; Traditional Chinese medicine; Chinese Clinical Trial Registry; Cohort study; Centralized monitoring; Registration; Clinical trials; Registry

中圖分類號：R24;R181文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.021

真實世界研究（Real World Research，RWR）是以患者為核心的研究，從患者的角度出發(fā)，觀察評價干預(yù)措施在真實醫(yī)療過程中的有效性、安全性和經(jīng)濟學(xué)等，RWR本身不是某個特定的研究，而是一套完整的研究方法學(xué)體系。中醫(yī)藥是我國最早引入并開展RWR實踐的領(lǐng)域，中醫(yī)藥注重“整體觀念”與“辨證論治”，強調(diào)“個性化治療”［1］；RWR強調(diào)以患者為中心，重視以患者意愿為基礎(chǔ)同時結(jié)合實際病情給予干預(yù)措施，評價指標(biāo)上重視與患者生活狀態(tài)相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)，二者十分契合［2］。將RWR與中醫(yī)藥臨床研究相結(jié)合，既保留中醫(yī)特色又能體現(xiàn)科學(xué)性，為中醫(yī)藥臨床研究帶來新的機遇與挑戰(zhàn)［3］。

臨床試驗注冊（Clinical Trial Registration，CTR）的根本目的是如實、透明、公開地提供臨床試驗信息［4］。為更好地了解RWR在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀、問題及發(fā)展態(tài)勢，本文將基于中國臨床試驗注冊中心數(shù)據(jù)庫該研究領(lǐng)域的注冊信息，對其注冊現(xiàn)狀進行多角度分析，以期為進一步開展該領(lǐng)域臨床研究提供思路、借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trail Registry，ChiCTR）（www.Chictr.org.cn）。

1.2 檢索策略 以“實用性臨床試驗、實效性臨床試驗、隊列研究、回顧性數(shù)據(jù)研究、登記數(shù)據(jù)庫、電子病歷、集中監(jiān)測、真實世界、注冊研究、注冊登記、登記研究”等為檢索詞，檢索在ChiCTR注冊的所有與中醫(yī)藥真實世界研究相關(guān)的臨床試驗，檢索時間為自建庫至2021年10月31日。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 與中藥、中成藥、中藥注射劑、針灸推拿、功法、中醫(yī)治法以及其他中醫(yī)藥相關(guān)措施相關(guān)的研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 注冊信息有誤、注冊重復(fù)、注冊已撤回或者注冊已注銷的研究。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立 由2名研究者獨立閱讀注冊信息，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)人工篩選、交叉核對后，匯總所有符合納入條件的研究，提取信息，再次交叉核對，以保證提取數(shù)據(jù)的正確性。如遇分歧，需討論后決定。

按照資料信息提取表提取信息，運用Microsoft Excel 2016逐條錄入檢索數(shù)據(jù)，提取信息包括：注冊研究的基本信息：注冊號、注冊題目、注冊時間、注冊狀態(tài)、申辦單位、研究實施地點、研究實施時間、研究招募狀態(tài)、研究結(jié)果是否發(fā)表、是否公布試驗結(jié)果、是否上傳試驗結(jié)果、研究目的、倫理審查情況等；研究相關(guān)信息：研究類型（前瞻/回顧）、研究設(shè)計方法、樣本量、受試者年齡范圍、是否為多中心研究、研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)情況。

1.6 數(shù)據(jù)分析 對上述提取信息進行整理與描述性分析，計量資料采用數(shù)值變量指標(biāo)的基本統(tǒng)計描述方法進行描述，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，計數(shù)資料以百分率表示。采用Microsoft Excel 2016表格輔助作圖表。

2 結(jié)果

檢索共獲取研究1 786項，排除非中醫(yī)藥相關(guān)研究1 533項，排除重復(fù)的研究44項、撤銷的研究1項，最終納入中醫(yī)藥RWS 208項。

2.1 注冊年度分布 中醫(yī)藥RWR自2007年開始有試驗注冊，年度注冊數(shù)量總體呈上升趨勢。2007—2010年注冊數(shù)量少，2011—2021年注冊數(shù)量逐年提升，2020年時注冊量最多，達60項。見圖1。注冊數(shù)量的提升，一方面由于研究者對于CTR的認(rèn)識提高；另一方面可能與新型冠狀病毒感染（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情有關(guān)，研究對象中僅COVID-19相關(guān)的研究注冊量就達10項。

納入研究中最早的RWR是1990年1月1日在ChiCTR注冊的“多種中醫(yī)療法干預(yù)缺血性卒中的臨床診療注冊登記研究”（注冊號：ChiCTR2100041881），該研究為首都醫(yī)科大學(xué)北京中醫(yī)醫(yī)院申辦。但ChiCTR是由四川大學(xué)華西醫(yī)院吳泰相教授和李幼平教授團隊于2005年建立、2007年由衛(wèi)生部指定其代表我國參加世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）國際臨床試驗注冊平臺的國家臨床試驗注冊中心［5］，所以該項目注冊時間明顯錯誤，其研究實施時間為2021年1月1日至2023年12月31日，但真實的注冊時間未知，遂保留以提醒以后的注冊研究人員及平臺審核工作人員能注意此類問題。實際最早注冊的中醫(yī)藥RWR應(yīng)為科技部發(fā)起的“腦梗死恢復(fù)期中醫(yī)綜合干預(yù)前瞻性隊列研究”（注冊號：ChiCTR-TNRC-07000035），該研究為補注冊，其研究實施時間為2006年10月1日至2009年10月31日，RWR最早于2007年由謝雁鳴教授團隊引進中醫(yī)藥領(lǐng)域，從該研究注冊的研究實施開始時間可以看出其比中醫(yī)藥RWR在中國的發(fā)展時間更早。

2.2 研究周期情況 有5項研究的研究實施時間未填寫完整：注射用血栓通（凍干）上市后臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究（注冊號：ChiCTR-OPC-14005718），恒古骨傷愈合劑骨科病例注冊登記研究（注冊號：ChiCTR2000034475），止血祛瘀明目片治療眼底出血上市后再評價真實世界的研究臨床試驗（注冊號：ChiCTR2000035098），松齡血脈康膠囊治療原發(fā)性高血壓療效觀察的真實世界觀察性研究（注冊號：ChiCTR-ONC-11001612），應(yīng)用隊列研究序貫扎根理論探索中醫(yī)病因?qū)W研究的新模式（注冊號：ChiCTR-CCH-13003756）；有2項研究的研究實施時間信息可能存在錯誤：成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院申辦的“復(fù)方斑蝥膠/華蟾素膠囊與鱉甲煎丸聯(lián)合中藥干預(yù)原發(fā)性肝癌的前瞻性隊列研究”（注冊號：ChiCTR-OCH-14004683），青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司申辦的“養(yǎng)心氏片不良反應(yīng)醫(yī)院集中監(jiān)測研究”（注冊號：ChiCTR-ONC-12002633）。

排除以上7項研究，共納入201項研究，研究實施時長以月為單位，不符合正態(tài)分布，研究實施時長為25（13.5～36）個月，最長研究實施周期達244個月。該研究為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院申辦的“基于真實世界的中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力的療效評價及隨訪研究”（注冊號：ChiCTR1900024369），研究實施時間為2019年8月1日至2039年12月31日。10年以上的研究有2項，5年以上的研究有14項，研究周期在2年以上的研究有131項，整體符合RWS研究周期較長的特點［6］。

2.3 倫理審查情況 按照WHO國際臨床試驗注冊平臺的規(guī)定，凡是申請注冊的臨床試驗均需提供倫理審查批件，各單位倫理審查委員會的審查批件均有效［7］。原則上是倫理審查通過后再進行CTR，但也存在注冊后或注冊同時進行倫理審查的情況，因此如果未及時填寫倫理審查情況，平臺會在注冊后提示研究者盡快提交倫理審查批件，同時開通上傳倫理審查批件的渠道。納入的研究中通過并上傳倫理審查文件的有192個（92%），截至檢索日期尚未通過或未上傳倫理審查文件的研究有16個（8%）。

2.4 研究申辦方情況 208項研究共涉及102個申辦單位。其中以北京、廣東、上海3地申辦單位最多，申辦方角色包括醫(yī)院、學(xué)校、研究機構(gòu)、政府及企業(yè)等，其中醫(yī)院最多，達77個（75.49%），申辦中醫(yī)藥RWR注冊臨床試驗數(shù)量前6名的單位分別是：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院（10）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（9）、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（9）、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院（7）、中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（7）、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（7）。見表1。

2.5 研究實施地點情況 RWS選擇大樣本量、多中心研究可以在一定程度上降低統(tǒng)計學(xué)偏倚［8］。納入的研究中，多中心研究有99項（47.60%），單中心研究有106項（50.96%），未提及研究實施地點的研究有3項（1.44%）。其中多中心研究，中心數(shù)在0～10之間的有67項（67.68%），中心數(shù)在10～50之間的有29項（29.29%），50項中心以上的有3項（3.03%），分別是：天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院申辦的“芪參益氣滴丸干預(yù)冠心病心力衰竭的推廣應(yīng)用研究——多中心前瞻性隊列研究”（中心數(shù)89）、北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院申辦的“速效救心丸治療慢性穩(wěn)定型冠心病心絞痛前瞻性社區(qū)隊列研究”（中心數(shù)79）、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院申辦的“聯(lián)合開展醫(yī)院制劑‘銀翹藿樸退熱合劑（新冠2號）、荊防藿樸解毒合劑（新冠3號）治療新型冠狀病毒感染（COVID-19）臨床療效評價的真實世界研究”（中心數(shù)72）?？偟膩砜?，多中心研究以10項以內(nèi)中心最多，占納入多中心研究數(shù)一半以上（67.68%）；也有50項中心以上的大規(guī)模研究，這與干預(yù)措施及研究對象有關(guān)，此類研究的研究對象多為全國范圍的臨床常見疾病或覆蓋全國的傳染病。見表2。

2.6 經(jīng)費資助情況 納入研究的208項CTR均報告了資金支持情況。從經(jīng)費來源看，構(gòu)成主要包括科研或課題資金、自籌經(jīng)費、企業(yè)支持、政府支持和其他（包括未提及資金情況和多種經(jīng)費來源聯(lián)合資助情況），其中科研或課題資金來源的研究最多，達75項（36.06%）；其次為自籌有54項（25.96%）；其次為企業(yè)支持的研究有41項（19.71%）、政府支持29項（13.94%）；未提及資金情況的研究有7項（3.37%）；多種經(jīng)費來源聯(lián)合資助情況的研究有2項（0.96%）。見圖2。

2.7 干預(yù)措施情況 中醫(yī)藥RWS干預(yù)措施主要包括：口服中成藥70個（33.65%），中醫(yī)治法34個（16.35%），中藥注射劑26個（12.5%），中藥湯劑21個（10.1%），針灸、推拿、貼敷、夾板等中醫(yī)外治法23個（11.6%），2種及以上復(fù)合干預(yù)措施3個（1.44%），中醫(yī)康養(yǎng)技術(shù)康復(fù)治療、調(diào)養(yǎng)計劃等3個（1.44%）等幾大類。其中口服中成藥為干預(yù)措施的研究最多，達70個（33.65%）。見表3。

2.8 研究信息及研究設(shè)計情況

2.8.1 注冊狀態(tài) CTR采用“事先”原則［9］，即在試驗開始前，確認(rèn)研究的設(shè)計方案，事后分析論證力度極低。盡管目前中國臨床試驗注冊中心暫時提供補注冊的途徑，但不論注冊平臺還是醫(yī)學(xué)期刊都不建議補注冊，補注冊影響了“事先”原則，可能會影響試驗結(jié)果的可信度，因此還是要認(rèn)真執(zhí)行臨床試驗的每一項步驟，先倫理審查后試驗注冊再開始試驗，以免導(dǎo)致試驗結(jié)果無法發(fā)表。本研究納入注冊試驗的注冊狀態(tài)，以預(yù)注冊研究為主，有186項（89%），補注冊的研究有22項（11%）。

2.8.2 研究招募狀態(tài) 研究招募狀態(tài)方面，其中尚未開始的研究和正在進行的研究均91項（43.75%），研究狀態(tài)為已完成的研究有26項（12.5%）。見圖3。

2.8.3 樣本量 納入研究的總樣本量達3 054 440例。樣本量在0～1 000（含）例之間的研究最多，達112項（53.85%），其次為1 000～5 000（含）例的研究有53項（25.48%），5 000～10 000（含）例的研究有19項（0.48%），10 000例以上的研究有21項（10.10%），其中有2項研究樣本量超過100萬例，分別是：東阿阿膠股份有限公司申辦的“復(fù)方阿膠漿真實世界應(yīng)用的病例注冊登記研究”，成都中醫(yī)藥大學(xué)和中國中藥協(xié)會共同申辦的“太極藿香正氣口服液100萬例真實世界注冊登記研究”。見表4。

從納入研究的樣本量可以看出，中醫(yī)藥RWR樣本量差異較大，1 000例以下到100萬例的研究都有。中醫(yī)藥RWR應(yīng)依據(jù)不同研究目的和研究設(shè)計類型樣本量計算方法不同，同時還要結(jié)合相應(yīng)的法律法規(guī)政策要求，計算出合適的樣本量，比如：為評估上市后藥品的安全性，依據(jù)2013年國家藥監(jiān)局頒布的《關(guān)于推動生產(chǎn)企業(yè)開展藥品重點監(jiān)測工作的通知（征求意見稿）》［10］意見的函（食藥監(jiān)安函［2013］12號），原則上納入統(tǒng)計分析的病例數(shù)量不應(yīng)少于3 000例。樣本量并非越多越好，應(yīng)盡可能避免造成樣本浪費以及樣本量不足的情況發(fā)生。

2.8.4 研究類型 研究類型情況方面，納入的研究中前瞻性研究有189項（91%），回顧性研究18項（9%），前瞻—回顧性研究1項（0%）。隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，中醫(yī)藥基于臨床數(shù)據(jù)的回顧性RWR不斷增多，但本文納入的研究以前瞻性研究為主，考慮可能由于研究者對于CTR的認(rèn)識不足，認(rèn)為基于臨床數(shù)據(jù)或中醫(yī)經(jīng)典的研究不需要注冊。

研究設(shè)計方面，本文納入的研究有包括連續(xù)入組、單臂、析因分組、半隨機對照、病例研究、病因?qū)W/相關(guān)因素研究、巢式病例—對照研究、歷史對照研究、實效性隨機對照設(shè)計、非隨機對照等研究設(shè)計方法，在進行歸類的時候發(fā)現(xiàn)，很多勾選的研究設(shè)計方法與其本身研究方案中的描述并不符合，遂僅以觀察性研究和試驗性研究進行歸類，其中以觀察性研究有121項（58.17%），試驗性研究有87項（41.83%）。

2.8.5 結(jié)局指標(biāo) 對于設(shè)置了多個結(jié)局指標(biāo)的CTR，本研究僅納入第一主要結(jié)局指標(biāo)，納入的研究中結(jié)局指標(biāo)為療效性指標(biāo)的研究有172項（83%），為安全性指標(biāo)的研究有33項（16%），未提及結(jié)局指標(biāo)的有3項（1%）。

2.9 研究疾病分布情況 中醫(yī)藥在各個系統(tǒng)疾病均已開展過RWR，其中心腦血管疾病CTR 35項（16.83%）、呼吸系統(tǒng)疾病CTR 26項（12.5%）和腫瘤CTR 22項（10.58%）。以心腦血管疾病注冊量最多，達35項（16.83%），其中冠心病CTR注冊量最高達14項；其次為其他中的“藥品不良反應(yīng)/安全性檢測”，注冊量達11項，RWR多為大樣本、多中心、長研究周期研究，適用于發(fā)現(xiàn)藥物的慢性、潛伏的不良反應(yīng)及罕見的不良事件；COVID-19相關(guān)研究10項，由于COVID-19疫情暴發(fā)，2019—2021年間關(guān)于COVID-19的CTR量突增［11］。見表5。

3 討論

3.1 RWR發(fā)展概況 RWR最早于1966年由Williamson和Barrett［12］提出；1967年，Schwartz教授提出將臨床試驗其用途分為功效性臨床試驗和實效性臨床試驗，為RWS奠定基礎(chǔ)；1993年，KAPLAN等［13］在其“雷米普利治療高血壓病的前瞻性研究”中正式提出RWS；2007年，美國國會首次將RWS作為醫(yī)療改革的主導(dǎo)方向、用于評價醫(yī)療干預(yù)措施的成本與效果。在美國帶領(lǐng)下，英、法、德等國家都陸續(xù)開展RWS；2009年，美國學(xué)者提出比較效果研究也屬于RWR的范疇，它是以患者為中心，基于真實臨床數(shù)據(jù)比較不同干預(yù)措施的效果差異，以期為臨床衛(wèi)生決策提供更有力的證據(jù)［14］。2010年，中國謝雁鳴教授團隊提出RWR在中藥上市后臨床再評價中應(yīng)用的前景［15］；2011年，在中國上海舉辦的“首屆中國實效研究和循證醫(yī)學(xué)高峰會議”上，中國學(xué)者正式對RWR展開討論；2012年，任德權(quán)［16］在“真實世界研究、GCP（Good Clinical Practice，GCP）和風(fēng)險最小化”研究中提出基于RWR開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測。至此，RWS在我國拉開了序幕。這標(biāo)志著RWR正式站上中國臨床研究的舞臺。2016年12月，美國頒布法案要求將真實世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）納入到FDA醫(yī)療產(chǎn)品審批與監(jiān)管系統(tǒng)中去［17］，同年，美國FDA員工于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表有關(guān)對RWE的看法的文章［18］；此后，美國FDA陸續(xù)發(fā)布一系列RWR相關(guān)文件：2017年8月《使用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的監(jiān)管決策》［19］，2018年12月《真實世界證據(jù)方案框架》［20］，2019年5月《向FDA提交使用真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)申請藥品和生物制品審評》［21］。隨著RWR逐步發(fā)展，中國國家藥品監(jiān)督管理局組織也制定發(fā)布了一系列RWR相關(guān)文件，主要包括2020年1月7日發(fā)布的《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》［22］，2020年8月27日發(fā)布的《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［23］，2020年11月24日發(fā)布《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［24］，以更好地規(guī)范和指導(dǎo)真實世界數(shù)據(jù)在我國臨床研究評價的應(yīng)用。

3.2 CTR發(fā)展概況 CTR的重要性目前被嚴(yán)重忽視。首先，CTR可以使參與研究的試驗對象知曉自身貢獻，也可讓潛在的參與研究者、患者和其他醫(yī)護人員知曉研究；其次，可以從研究根源預(yù)防發(fā)表偏倚，幫助雜志和醫(yī)學(xué)文獻的讀者更容易正確地理解研究結(jié)果，還可以杜絕選擇性發(fā)表/報告；再次，可以使研究資助方更合理地分配研究資源；最后，可以為倫理審核提供參考和依據(jù)。

2000年，由美國國家醫(yī)學(xué)圖書館美國國立衛(wèi)生研究院共建的美國臨床試驗注冊中心（Clinical Trials）正式開放注冊；我國CTR起步較晚，2007年6月，原衛(wèi)生部正式確認(rèn)ChiCTR成立［5］，并通過WHO ICTRP認(rèn)證，成為代表我國的WHO臨床試驗注冊機構(gòu)，是第4項WHO ICTRP一級注冊機構(gòu)。一些國家，如美國，在1997年通過立法強制將CTR納入FDA管理［25］，符合法律強制注冊條件的試驗未進行注冊即屬于違法。我國暫未法律強制進行CTR，但是2004年9月，國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）［26］強制要求發(fā)表的臨床試驗必須提供注冊號，并建議所有醫(yī)學(xué)期刊的編輯也要求，把第1例患者納入之時或之前在公共臨床試驗注冊機構(gòu)完成CTR作為考慮發(fā)表的條件，這成為CTR史上的里程碑事件，此后，CTR開始進入迅速發(fā)展的時期；我國研究者在國際期刊上發(fā)表臨床試驗結(jié)果必須先進行CTR，且目前主流的中文核心期刊均也已強制要求注冊。中國大陸研究者最常用的2項CTR平臺是Clinical Trials和ChiCTR，2項平臺在發(fā)表文章方面是完全等效的，因此研究者僅需要在二者中選擇1平臺注冊即可，不鼓勵重復(fù)注冊［4］，ChiCTR是被頂級期刊和其他期刊認(rèn)可的正規(guī)注冊平臺。

3.3 中醫(yī)藥RWS注冊現(xiàn)狀 本研究基于ChiCTR檢索中醫(yī)藥類RWR并對其研究信息進行數(shù)據(jù)分析，可以看出，中醫(yī)藥RWR多前瞻性研究，研究方法以觀察性研究為主，存在研究設(shè)計方法登記不正確的現(xiàn)象；近10年來，中醫(yī)藥RWS注冊呈上升趨勢，2020年由于全球COVID-19疫情暴發(fā)，COVID-19臨床研究短時間內(nèi)大量注冊［11］，使注冊出現(xiàn)小高峰；從樣本量、研究實施地點和研究實施周期等信息可以看出中醫(yī)藥RWR符合大樣本量、多中心、長期觀察的RWR特點［28］；研究申辦單位地域分布以北京、廣東、上海為主，呈現(xiàn)一定的地域聚集性，申辦單位類型包括醫(yī)院、院校、科研機構(gòu)、政府和企業(yè)等，以醫(yī)院類申辦注冊研究最多，共77項（75.49%），其中研究注冊量大于5項的申辦單位有首都醫(yī)科大學(xué)北京中醫(yī)醫(yī)院、廣東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院和成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院；研究經(jīng)費來源以科研和課題經(jīng)費為主；干預(yù)措施主要為口服中成藥類；研究對象以心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤3類疾病為主。

研究招募狀態(tài)都很明確，但很多顯示“尚未開始”或“正在進行”的研究，距離研究結(jié)束時間已過去很久，仍未修改狀態(tài)。一方面目前研究者注冊的目的更多是為了發(fā)表文章，而非給同研究領(lǐng)域其他研究者借鑒及為臨床研究結(jié)果透明提供監(jiān)督途徑，研究者應(yīng)當(dāng)提高注冊與共享意識，及時更新注冊信息；另一方面，平臺應(yīng)加強后臺監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)及意識，減少此類錯誤的發(fā)生。

研究設(shè)計方面，注冊信息不準(zhǔn)確，一方面可以暴露出該領(lǐng)域研究者對于RWS的認(rèn)識理解不足，對研究設(shè)計方法的認(rèn)識不正確，隨意勾選了一種研究設(shè)計方法，這對研究是很不負(fù)責(zé)的，后期結(jié)果發(fā)表時，文章中研究設(shè)計與注冊內(nèi)容不符，會嚴(yán)重降低審稿人對文章結(jié)果的信心。CTR的核心是要求“實施求是”［9］，注冊信息與結(jié)果發(fā)表不一致，輕則降低期刊對文章結(jié)果的信任度，重則可能導(dǎo)致科研誠信問題［27］，所以研究者們在進行注冊信息填寫時一定要認(rèn)真對待；另一方面也建議注冊網(wǎng)站設(shè)置可擴展按鈕，對相關(guān)概念進行注釋，方便注冊者及時查看理解相關(guān)名詞定義及填寫要求。

結(jié)局指標(biāo)方面，本文只統(tǒng)計了第一個主要結(jié)局指標(biāo)，本文納入的研究中有很多研究設(shè)置了非常多的結(jié)局指標(biāo)，最多的一項設(shè)置了35個結(jié)局指標(biāo)，如果試驗結(jié)束，最終統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)只有其中幾個結(jié)局具有統(tǒng)計學(xué)意義，發(fā)表文章不可只發(fā)表這幾個具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)局而不提及其他結(jié)局，這屬于典型的選擇性報告。首先，結(jié)局指標(biāo)對于研究是極其重要的，一般不建議修改；其次，如果研究團隊中無專業(yè)的方法學(xué)人員，方案也沒有經(jīng)過方法學(xué)人員的嚴(yán)格審核，不建議設(shè)置太多結(jié)局指標(biāo)；再次，設(shè)置多個結(jié)局時要考慮設(shè)置復(fù)合終點事件，復(fù)合終點事件有局限性，需要注意結(jié)果的解讀，并且在設(shè)計階段和注冊文件中事先明確針對I類錯誤概率膨脹問題的統(tǒng)計學(xué)調(diào)整具體方案。

由于COVID-19疫情暴發(fā)，2019—2021年間關(guān)于COVID-19的CTR量突增［11］。CTR可以公開試驗設(shè)計信息并跟蹤注冊試驗的結(jié)果，為此類突發(fā)傳染性疾病的研究避免設(shè)計重復(fù)、資源浪費以及共享研究結(jié)果提供渠道。

4 小結(jié)

通過年度注冊量及研究經(jīng)費中國家對于中醫(yī)藥RWR的基金支持等信息，可以看出RWS熱度逐年上升。同時，通過本研究注冊信息分析可以看出中醫(yī)藥RWR仍存在一些問題：研究者對于RWR的認(rèn)識理解不足、對CTR的重視度不夠、注冊地質(zhì)量不高、注冊地域分布不均衡；注冊網(wǎng)站依據(jù)西醫(yī)CTR設(shè)置，缺少中醫(yī)藥特色，不利于國內(nèi)外研究者清楚表達或正確理解中醫(yī)藥臨床試驗的注冊信息。針對以上提到的問題，應(yīng)該加強以下幾方面的工作：首先，加強研究隊伍建設(shè)，提高隊伍的科研素質(zhì)，提高研究者的CTR意識，認(rèn)識其重要性及意義；其次，挖掘中醫(yī)藥臨床試驗特色，注冊網(wǎng)站增加中醫(yī)藥CTR設(shè)置；再次，大數(shù)據(jù)時代，中醫(yī)藥應(yīng)充分中醫(yī)臨床實踐過程中產(chǎn)生的真實數(shù)據(jù)以及傳承的中醫(yī)經(jīng)典大數(shù)據(jù)［29］，將數(shù)據(jù)與RWR相結(jié)合，充分利用科學(xué)研究方法將中醫(yī)藥的實踐與傳承更好的展現(xiàn)出來。最后，建立中醫(yī)藥CTR規(guī)范，RWR具有大樣本量、多中心、研究周期長等特點，更需要規(guī)范以保證和提高中醫(yī)藥RWR的質(zhì)量［30］，這對于中醫(yī)藥的發(fā)展及促進高質(zhì)量中醫(yī)藥證據(jù)走向世界具有重要意義。

利益沖突聲明：無。

參考文獻

［1］馬文輝，姚博.關(guān)于中醫(yī)思維的幾點思考［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（7）：2842-2844.

［2］謝雁鳴，毛平，田峰.真實世界研究在中藥上市后臨床再評價中應(yīng)用前景的探討［J］.中藥新藥與臨床藥理，2010，21（3）：324-327.

［3］劉保延.真實世界的中醫(yī)臨床科研范式［J］.中醫(yī)雜志，2013，54（6）：451-455.

［4］盧鵬飛，廖星，謝雁鳴，等.建立中醫(yī)藥臨床試驗注冊技術(shù)規(guī)范的必要性與可行性探討［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35（1）：14-18.

［5］曹瑩瑩，林能明，方羅.中國臨床試驗注冊中心在冊藥物臨床試驗分析［J］.中國藥房，2012，23（41）：3858-3860.

［6］明丹丹，李軍，許璇，等.真實世界研究的方法及其在臨床研究中的應(yīng)用［J］.中國藥房，2018，29（15）：2138-2143.

［7］劉雪梅，李琰，蔣蘭慧，等.實施研究倫理和發(fā)表倫理，促進規(guī)范研究、規(guī)范出版和規(guī)范轉(zhuǎn)化——中國臨床試驗注冊和發(fā)表協(xié)作網(wǎng)第二次聲明背景文件［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（7）：726-732.

［8］柏柳安寧，夏結(jié)來，王陵，等.真實世界研究中的常見偏倚及其控制［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2020，25（12）：1422-1428.

［9］金鑫瑤，鄭文科，張俊華，等.推進真實世界研究的透明化［J］.世界中醫(yī)藥，2019，14（12）：3106-3110.

［10］國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于推動生產(chǎn)企業(yè)開展藥品重點監(jiān)測工作的通知（征求意見稿）［EB/OL］.北京：國家藥品監(jiān)督管理局，（2013-03-19）［2021-11-29］.https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20130325113801579.html.

［11］李少紅，王玉光，何麗云，等.新型冠狀病毒肺炎注冊臨床試驗分析及存在的問題與建議［J］.中醫(yī)雜志，2020，61（23）：2025-2030.

［12］WILLIAMSON TR，BARRETT GV.Feasibility of measuring eye movements in real-world and simulated driving situations［J］.Percept Mot Skills，1966，23（1）：329-330.

［13］KAPLAN NM，SPROUL LE，MULCAHY WS.Large prospective study of ramipril in patients with hypertension.CARE Investigators［J］.Clin Ther，1993，15（5）：810-818.

［14］MUSHLIN AI，GHOMRAWI H.Health care reform and the need for comparative-effectiveness research［J］.N Engl J Med，2010，362（3）：e6.

［15］謝雁鳴，毛平，田峰.真實世界研究在中藥上市后臨床再評價中應(yīng)用前景的探討［J］.中藥新藥與臨床藥理，2010，21（3）：324-327.

［16］任德權(quán).真實世界研究、GCP和風(fēng)險最小化［J］.中國中藥雜志，2012，37（18）：2681-2682.

［17］the House Committee on Energy and Commerce.H.R.6-21st Century Cures Act［EB/OL］.（2015-07-13）［2021-11-29］.https：//www.congress.gov/bill/114th-congress/house-bill/6.

［18］SHERMAN RE，ANDERSON SA，DAL PAN GJ，et al.Real-World Evidence-What Is It and What Can It Tell Us？［J］.N Engl J Med，2016，375（23）：2293-2297.

［19］U.S.Food and Drug Administration.Use of real-world evidence to support regulatory decisions-making for medical devices：guidance for industry and food and drug administration staff［EB/OL］（2017-07-10）［2021-11-29］.http：//www.Fda.gov/downloads/medicaldevices/de-viceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm513027.pdf.

［20］FDA.Framework for FDA′s real-world evidence program［EB/OL］.（2019-05-15）［2021-11-29］.https：//www.Fda.gov/media/120060/download.

［21］FDA CDER，CBER.Submitting documents using real-world data and real-world evidence to FDA for drugs and biologics.guidance for industry［EB/OL］.（2020-04-29）［2021-11-29］.https：//www.Fda.gov/media/124795/download.

［22］國家藥品監(jiān)督管理局.真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）［EB/OL］.北京：國家藥品監(jiān)督管理局，（2020-01-03）［2021-11-29］.https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200107151901190.html.

［23］國家藥品監(jiān)督管理局.真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）［EB/OL］.北京：國家藥品監(jiān)督管理局，（2020-08-27）［2021-11-29］.https：//www.nmpa.Gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200901104448101.html.

［24］國家藥品監(jiān)督管理局.真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）［EB/OL］.北京：國家藥品監(jiān)督管理局，（2020-11-24）［2021-11-29］.https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20201126090030150.html.

［25］陳方，李源，李艷蓉，等.關(guān)于美國食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究者藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范檢查的簡介［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2021，37（5）：630-634.

［26］DEANGELIS CD，DRAZEN JM，F(xiàn)RIZELLE FA，et al.Clinical trial registration：a statement from the International Committee of Medical Journal Editors［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2005，131（6）：479-480.

［27］田瑞強，姚長青，劉洢穎，等.學(xué)術(shù)論文的撤銷條件、原因及程序研究［J］.中國科技期刊研究，2014，25（10）：1232-1237.

［28］王雯，譚婧，任燕，等.重新認(rèn)識真實世界數(shù)據(jù)研究：更新與展望［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2020，20（11）：1241-1246.

［29］鄒沖，蔣萌，蔣衛(wèi)民，等.構(gòu)建基于臨床大數(shù)據(jù)真實世界的中醫(yī)藥臨床科研模式［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（10）：4113-4116.

［30］何麗云，劉保延，梁志偉，等.臨床研究中數(shù)據(jù)管理及其質(zhì)量評價［J］.中國新藥與臨床雜志，2005，24（11）：916-919.

（2021-11-29收稿 本文編輯：吳珊）

基金項目：國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥創(chuàng)新團隊及人才支持計劃項目（ZYYCXTD-C-202007）；國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新“百千萬”人才工程（岐黃學(xué)者）（國中醫(yī)藥人教發(fā)［2018］12號）——國家中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才支持計劃；中國中醫(yī)科學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心“業(yè)務(wù)研究室主任”專項（2020YJSZX-3）作者簡介：焦薇薇（1992.01—），女，博士研究生在讀，醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腦病，E-mail：710075254@qq.com通信作者：張允嶺（1963.08—），男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腦病，E-mail：yunlingzhang2004@163.com；魯喦（1978.10—），男，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腦病，E-mail：luyan-1001@hotmail.com