劉立偉　崔鑫　路寧寧　呂佳杰　范逸品　于大猛

摘要 中藥丸劑作為傳統(tǒng)劑型具有便于儲(chǔ)存、藥效持久、服用方便的特點(diǎn)，臨床上依據(jù)藥性、毒性、病性、體質(zhì)、疾病等特點(diǎn)制成丸劑，適用于慢性病后期的臨床治療。近年來呈現(xiàn)出多技術(shù)聯(lián)用與新工藝探索的雙模式，在輔料研究、提取工藝、質(zhì)量評(píng)價(jià)、干燥、微生物滅活等方面取得了重要進(jìn)展?，F(xiàn)系統(tǒng)介紹近5年來中藥丸劑的研究進(jìn)展，以期為丸劑在生產(chǎn)中的應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞 丸劑；輔料；干燥；提取工藝；質(zhì)量評(píng)價(jià)；煉蜜；藥輔合一；滴丸

Research Progress on Traditional Chinese Medicine Pills

LIU Liwei1，CUI Xin1，LU Ningning2，LYU Jiajie3，F(xiàn)AN Yipin1，YU Dameng1

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China; 2 Hebei Agricultural University，Baoding 071001，China; 3 Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China）

Abstract As a traditional dosage form，traditional Chinese medicine（TCM） pills have the characteristics of easy storage，long-lasting efficacy，and convenient administration.TCM drugs are made into pills clinically based on the characteristics of drug properties，toxicity，disease nature，constitution，and disease，and they are suitable for the clinical treatment of late chronic diseases.The dual modes of the combination of multiple technologies and new process exploration have advanced in the research on excipients，extraction technology，quality evaluation，drying，and microbial inactivation.The present study systematically reviewed the research progress on TCM pills in recent five years，aiming to provide references for the application of TCM pills in production.

Keywords Pills; Excipients; Drying; Extraction technology; Quality evaluation; Refining honey; Combination of drugs and excipients; Dripping pills

中圖分類號(hào)：R283文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.022

丸劑最早見于《五十二病方》，是由藥材細(xì)粉或提取物加入適當(dāng)賦形劑制成的一種圓球形劑型。“藥性有宜丸者”和“疾有宜服丸者”是丸劑的兩大理論，丸劑賦形劑有水、蜂蜜、淀粉、蜂蠟等，劑型有水丸、蜜丸、水蜜丸、糊丸、蠟丸、滴丸等，制備方法分為泛制法、塑制法、滴制法。隨著現(xiàn)代檢測(cè)手段的發(fā)展和制劑技術(shù)的不斷改進(jìn)，實(shí)驗(yàn)室新技術(shù)逐步應(yīng)用到生產(chǎn)工藝上，不斷促進(jìn)丸劑生產(chǎn)創(chuàng)新與探索。本文系統(tǒng)介紹了近5年來中藥丸劑的研究進(jìn)展，重點(diǎn)闡述丸劑的藥物與輔料的研究、有效成分表征方法、提取生產(chǎn)工藝、丸劑干燥及方案優(yōu)化、質(zhì)量控制。

1 丸劑輔料

1.1 蜂蜜及其相關(guān)研究 2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》收載蜜丸192種，占成藥的11.9%，是現(xiàn)在傳統(tǒng)丸劑中最主要的輔料。蜂蜜作為丸劑主要賦形劑須熬至黏稠才能使用，是制丸成型的基礎(chǔ)。傳統(tǒng)煉蜜根據(jù)煉制溫度與含水量的不同分為嫩蜜、中蜜、老蜜，但具體的煉制工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以掌控。吳國(guó)瑞等［1］比較了水分參數(shù)與黏度參數(shù)、密度參數(shù)性狀對(duì)煉蜜質(zhì)量的研究后，發(fā)現(xiàn)水分參數(shù)受外因影響較小可直接表征煉蜜性狀，近紅外光譜法可對(duì)煉蜜過程中水分的變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)，對(duì)3種煉制程度的蜂蜜快速分級(jí)。都盼盼等［2］利用正交試驗(yàn)對(duì)煉蜜工藝中加熱時(shí)間、溫度參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，在80～100 ℃加熱，煉制時(shí)間9～12 min效果最佳，優(yōu)選的煉蜜工藝穩(wěn)定可行。合坨是塑制法制丸的關(guān)鍵步驟，如不能及時(shí)合坨會(huì)導(dǎo)致丸粒過硬，影響蜜丸質(zhì)量。馮欣等［3］建立蜜丸合坨過程中不同放置時(shí)間對(duì)硬度、黏附力、回復(fù)性變化的物理參數(shù)，以反映合坨過程，0～3 h內(nèi)硬度和黏附力變化明顯。高效液相色譜聯(lián)用蒸發(fā)光散射檢測(cè)法分析煉蜜成分發(fā)現(xiàn)部分柏子養(yǎng)心丸蜂蜜中麥芽糖含量超過5%，存在摻假現(xiàn)象，此法為大蜜丸的質(zhì)量評(píng)價(jià)提供參考［4］。

1.2 主藥性輔料 2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》共收載40余個(gè)藥輔同源品種，處方中的藥也可以承擔(dān)賦形的作用，如甘草粉蜜湯中的蜂蜜既是輔料又是主藥。輔料與處方藥藥效結(jié)合體現(xiàn)了“藥輔合一”的思想，藥輔合一是利用藥物的理化性質(zhì)替代或降低輔料的應(yīng)用，是提高制劑藥效與安全性的重要方式。藥輔合一理論在丸劑溶出度、藥效學(xué)、方劑配伍關(guān)系及比例的科學(xué)內(nèi)涵探討具有重要意義。陳劍平等［5］基于藥效學(xué)模型與藥輔合一理論優(yōu)化了健脾益腎丸的制備工藝，將白術(shù)等5味藥材單獨(dú)粉碎成細(xì)粉，黃芪等其余藥材制成浸膏，浸膏發(fā)揮賦形劑作用而制丸。對(duì)于浸膏的黏度，旋轉(zhuǎn)流變儀可對(duì)不同黏度點(diǎn)的濃縮浸膏液進(jìn)行表征，充分發(fā)揮主藥的物理性質(zhì)，將其作為黏附劑用以制備零輔料濃縮水丸［6］，將藥輔合一理論實(shí)踐化的同時(shí)可實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)化表征黏度參數(shù)。李麗［7］探討了藥輔統(tǒng)一理論下吸濕率、吸水率、比黏度等物理參數(shù)對(duì)藥輔合一分類具有重要研究?jī)r(jià)值，物理參數(shù)研究是藥輔合一新藥開發(fā)設(shè)計(jì)的必要環(huán)節(jié)，為科學(xué)制定質(zhì)量參數(shù)提供了檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 滴丸輔料及新型滴丸 滴丸基質(zhì)分水溶性與水不溶性2種。目前滴丸輔料以聚乙二醇及其混合物為主，近紅外光譜法對(duì)輔料分類、物性參數(shù)的表征為藥用輔料質(zhì)量評(píng)價(jià)和工藝控制提供新思路。熊皓舒等［8］建立了滴丸生產(chǎn)過程中PEG6000黏度指標(biāo)測(cè)量方法，并結(jié)合多元統(tǒng)計(jì)分析法篩選出質(zhì)量缺陷的PEG6000，以保證滴丸儲(chǔ)存過程的穩(wěn)定性。新型滴丸輔料主要來源于混合優(yōu)化選擇最佳性能的方式，通過改變粒子的物理性質(zhì)實(shí)現(xiàn)流動(dòng)性、穩(wěn)定性、崩解性能的優(yōu)化，淀粉與木糖醇天然輔料按0.24∶1比例混合使用作為復(fù)方丹參滴丸的新型基質(zhì)，增強(qiáng)了單一木糖醇輔料的硬度［9］。滴丸與固體分散體、納米乳、自微乳等中間載體結(jié)合制備了腸溶型、緩控釋型滴丸，豐富了滴丸制劑功能、提高了生物利用度與穩(wěn)定性。自微乳是將藥物、活性劑和脂質(zhì)混合物加水震蕩形成乳濁液，固體分散體是指藥物均勻分散在載體中包埋制成的固體中間體。王可興等［10］將固體分散體與自微乳釋藥系統(tǒng)相結(jié)合制備了紫杉醇復(fù)合滴丸，提高利用度的同時(shí)解決了紫杉醇軟膠囊儲(chǔ)存過久變軟的問題。腸溶滴丸與緩釋滴丸是在滴丸基礎(chǔ)上改變或添加包衣材料，如布洛芬腸溶滴丸是添加了腸溶材料為10%的聚丙烯酸樹脂，改變了滴丸的釋放部位與時(shí)間。李永盛等［11］利用聚乙二醇基質(zhì)分子質(zhì)量越大藥物累積釋放量越低的性質(zhì)制備了復(fù)方蟾酥緩釋滴丸，確定了疏水基質(zhì)PEG4000與親水基質(zhì)硬脂酸比例為5∶1，體外釋放時(shí)間達(dá)12 h，使蟾酥滴丸最大血藥濃度降低的同時(shí)減緩了毒性。

2 丸劑生產(chǎn)技術(shù)及工藝

滴丸劑型體積小的特性決定了藥效成分必須是經(jīng)過提取，通過有效成分的富集使其純度達(dá)到90%以上。傳統(tǒng)的提取方法存在著步驟復(fù)雜、安全性低、耗時(shí)長(zhǎng)、能耗高大等缺點(diǎn)。中藥飲片粉碎與有效成分提取是丸劑制備的首要環(huán)節(jié)，對(duì)提高丸劑的內(nèi)在質(zhì)量和臨床療效尤為重要。超聲-超臨界CO2萃取、超聲酶解提取、液固微萃取、超聲微波提取、半仿生酶解提取等多技術(shù)聯(lián)用在優(yōu)化提取工藝方面展示了極大優(yōu)勢(shì)。

2.1 粉碎及其研究 粉碎是利用外加能量破壞分子間的內(nèi)聚力以便于制丸，同時(shí)可促進(jìn)藥物的溶解和吸收、加速有效成分的提取。粉碎方法分為干法粉碎、低溫粉碎、濕法粉碎、超微粉碎。但納米級(jí)粉碎會(huì)導(dǎo)致表面效應(yīng)和量子尺寸效應(yīng)使藥物性能發(fā)生改變，粒子會(huì)吸附空氣中的電荷破壞有效成分，藥效學(xué)性質(zhì)出現(xiàn)不確定性，毒性中藥成分的溶出率增加。粉碎過程中粒子通過范德瓦耳斯力、電荷吸附作用重聚成大顆粒。氣流粉碎-靜電分散技術(shù)制備復(fù)合的超微粉體，在外加電場(chǎng)中產(chǎn)生的庫(kù)侖斥力使粒子分散，且電壓越高粒徑越?。?2］。張前亮等［13］研究了丹參超微粉碎飲片的物理屬性表征指標(biāo)測(cè)定方法及物理指紋圖譜，并采用相似度分析和多元統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，為提高丹參破壁品質(zhì)和質(zhì)量控制水平奠定基礎(chǔ)。濕法粉碎提取法在液體狀態(tài)或流質(zhì)體狀態(tài)下粉碎避免高溫破壞熱敏成分，此法對(duì)金銀花中綠原酸提取結(jié)果表明濕法粉碎提取在提取時(shí)間與提取率方面都明顯優(yōu)于超聲提取與回流提?。?4］。張愛麗等［15］對(duì)海螵蛸采用氣流超微粉碎并對(duì)其優(yōu)化工藝。氣流超微粉碎是將粒子加速到超聲速后相互碰撞達(dá)到粉碎的目的，最佳粉碎壓力0.77 MPa，進(jìn)料速度227 r/min，超微粉比普通粉碎的粒子直徑小，可縮短溶散時(shí)間。

2.2 提取技術(shù)及其研究 電磁裂解是利用電磁波使細(xì)胞形成內(nèi)外不一的電荷電位差，當(dāng)達(dá)到極值時(shí)細(xì)胞破裂而提取的技術(shù)。王仁廣［16］建立了電磁裂解水提大黃、柴胡、黃芩相關(guān)成分的最佳工藝。微波提取是利用微波能使介電常數(shù)不同的物質(zhì)被選擇性加熱，變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)使細(xì)胞破裂后再利用萃取技術(shù)提取。劉圓等［17］建立微波法提取當(dāng)歸的最佳工藝為液固比15∶1，加入50%乙醇，微波功率4 kW提取30 min。低共熔溶劑是由氫鍵受體和供體組合成的混合物，可再生可設(shè)計(jì)被稱為綠色溶劑。超聲輔助提取法是利用20～50 kHz的聲波使提取液體不均勻撕裂，微粒間發(fā)生猛烈撞擊而破裂，聲波產(chǎn)生的熱能又可加速溶解擴(kuò)散。李吉超［18］利用超聲輔助低共熔溶劑法提取銀杏葉中黃酮，低共熔溶劑為氯化膽堿與乙二醇摩爾比為1∶4，提取條件為時(shí)間39 min，溫度65 ℃，此條件提取率高于乙醇提取效果。半仿生提取法是一種模擬藥物在胃酸腸堿環(huán)境下的吸收方法，發(fā)揮了混合藥物與有效成分的導(dǎo)向分離方法。范保瑞等［19］采用此法對(duì)夏枯草提取，將生物藥劑學(xué)與整體藥物研究法結(jié)合對(duì)口服藥物在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)過程的環(huán)境加以模擬。超臨界CO2萃取是通過改變壓強(qiáng)、溫度使CO2處于氣態(tài)和液態(tài)之間，作為無溶劑殘留的安全萃取劑。郭慶宇［20］使用超臨界CO2萃取銀杏內(nèi)酯得到萃取時(shí)間60 min，實(shí)驗(yàn)溫度45 ℃，壓力21 MPa提取效果較優(yōu)，CO2作為萃取劑保證了無溶劑殘留，實(shí)現(xiàn)了萃取和分離二合一。

2.3 生產(chǎn)工藝優(yōu)化 生產(chǎn)工藝中較成熟的方法為均勻設(shè)計(jì)和正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，上述2種方法在試驗(yàn)處理時(shí)可以取得較佳點(diǎn)。劉獻(xiàn)洋［21］運(yùn)用正交試驗(yàn)法確定了耳聾左慈丸機(jī)械合坨過程的參數(shù)，藥蜜比為1∶0.4、加水量7%、制條頻率比0.9、刀具5.2 mm、75 ℃干燥。但正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)建立的數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)性較差，導(dǎo)致精度試驗(yàn)不夠，不能靈敏地考察各因素間的交互作用。響應(yīng)面優(yōu)化法主要包括Box-Behnken設(shè)計(jì)和星點(diǎn)設(shè)計(jì)，通過多效應(yīng)疊加以三維效果呈現(xiàn)優(yōu)化工藝，所獲得的預(yù)測(cè)模型是連續(xù)的，可直接讀取工藝條件的參考范圍。王翼等［22］基于Box-Behnken響應(yīng)面法以浸膏密度、基質(zhì)比、滴距、滴速為參考值優(yōu)化了氣血雙補(bǔ)滴丸的制備工藝。

3 丸劑干燥

干燥直接影響丸劑的外在品質(zhì)與內(nèi)在質(zhì)量，常見的干燥方法有熱風(fēng)干燥、真空干燥、微波干燥。干燥傳熱過程中，熱能由表入里傳至丸劑內(nèi)部，傳質(zhì)時(shí)表面水分首先汽化而后內(nèi)部水分?jǐn)U散到表面，傳質(zhì)傳熱同時(shí)進(jìn)行。常見的干燥問題包括有效成分減低、裂紋、干殼、假干、陰陽面。當(dāng)內(nèi)部水分的擴(kuò)散量小于表面汽化量時(shí)，內(nèi)外不均勻傳質(zhì)使丸體表面呈現(xiàn)假干或龜裂現(xiàn)象，干燥動(dòng)力學(xué)是基于介質(zhì)耗能、水分蒸發(fā)量、時(shí)間對(duì)干燥速率進(jìn)行計(jì)算。有研究表明Weibull函數(shù)模型可對(duì)不同溫度、不同干燥方式的丸劑含水量、水分?jǐn)U散系數(shù)、活化能、體積收縮特性進(jìn)行表征，真空干燥時(shí)間短于熱風(fēng)干燥，降速干燥體積收縮變緩［23］。曹秋芳等［24］從玻璃化轉(zhuǎn)變溫度角度對(duì)丸藥裂丸結(jié)殼及固體分散體滴丸的穩(wěn)定性問題進(jìn)行分析，調(diào)整干燥溫度及載藥量可避免玻璃化轉(zhuǎn)變。時(shí)域反射法是一種測(cè)定土壤含水量的技術(shù)，侯曉雅等［25］應(yīng)用此法建立了實(shí)時(shí)在線測(cè)定杞菊地黃丸水分的模型，結(jié)果表明60 ℃干燥至水分為13.8%，后升溫到80 ℃后繼續(xù)干燥至7.80%，再降溫至60 ℃可干燥到目標(biāo)水分。石新華等［26］對(duì)婦寧丸微波干燥工藝優(yōu)化，當(dāng)物料傳輸速度0.4 m/min，物料厚度6 mm，干燥溫度70 ℃時(shí)溶散時(shí)間、水分含量、微生物限度符合指標(biāo)規(guī)定。孟建升等［27］對(duì)紅外干燥、真空脈動(dòng)干燥、氣體射流沖擊干燥比較表明氣體射流沖擊干燥的山藥干燥時(shí)間最短，指標(biāo)成分變化少、色澤度最佳，而紅外干燥的效果最差。

4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

丸劑質(zhì)量評(píng)價(jià)主要考察藥效成分、體外體內(nèi)溶出釋放、微生物含量等。丸劑質(zhì)量控制體系的技術(shù)與方法都已得到全面提升，多技術(shù)聯(lián)用已廣泛應(yīng)用于中藥制劑的質(zhì)量控制。

4.1 藥效成分檢測(cè) 連赟芳等［28］對(duì)6批玳玳果黃酮降脂滴丸及原藥藥效組分群做了藥效學(xué)研究，樣品藥效組分群的平均整體遷移相似度與原藥整體遷移度相似，即滴丸藥效與原料藥的藥效組分群相近。電化學(xué)指紋圖譜法利用物質(zhì)對(duì)化學(xué)振蕩體系的響應(yīng)度不同，獲得中藥電化學(xué)指紋圖譜以表征中藥復(fù)雜成分。王東艷［29］建立了電化學(xué)指紋圖譜法快速鑒別及輔助控制三七滴丸質(zhì)量的新思路。朱純等［30］建立了基于三維熒光光譜法的質(zhì)量識(shí)別模式，此法將光譜圖三維立體化，可有效區(qū)別疊加態(tài)的不同成分譜，從而對(duì)六味地黃丸進(jìn)行定性質(zhì)量分析。雷飛飛等［31］將微生物活性與藥物量效關(guān)系相聯(lián)系，以一段時(shí)間內(nèi)微生物的生理活性及數(shù)目為參考，間接表征復(fù)方丹參滴丸主要活性成分含有量，此法可實(shí)現(xiàn)全過程動(dòng)態(tài)跟蹤檢測(cè)。一測(cè)多評(píng)法是利用單個(gè)藥物的有效成分建立與剩余藥物含量的聯(lián)系，以內(nèi)在函數(shù)關(guān)系或比例關(guān)系為橋梁，測(cè)定一個(gè)成分可實(shí)現(xiàn)多個(gè)成分的同步表征，具有簡(jiǎn)單、精確的特點(diǎn)。張玲和周慧［32］采用多點(diǎn)校正法建立了建立芍藥苷與其余9種化合物的聯(lián)系，可同時(shí)測(cè)定血府逐瘀丸活性成分。

4.2 微生物滅活 微生物來源于原飲片及炮制加工過程，對(duì)丸劑貯存、質(zhì)量穩(wěn)定、臨床用藥安全性與有效性產(chǎn)生重要影響。滅菌質(zhì)量從滅菌率、工藝參數(shù)、化學(xué)成分含量及藥理作用、吸濕性、崩解性等方面考慮。滅菌性能測(cè)定以微生物限度檢測(cè)法、生物指示劑檢測(cè)法為主。常用滅菌方法有射線滅菌法（輻照、微波、超聲、超高壓脈沖）、化學(xué)法（臭氧、環(huán)氧乙烷、乙醇）、熱滅菌法［干熱法、濕熱法（熱壓法、低溫間歇滅、流通蒸汽法）］。60Co-γ射線滅菌法具有強(qiáng)穿透力，可保持劑型穩(wěn)定，適用于易揮發(fā)及熱敏中藥材，且無須滅菌后置處理。大劑量的60Co-γ射線輻照后化學(xué)成分、藥效功能與活性物質(zhì)發(fā)生變化，應(yīng)嚴(yán)格控制照射時(shí)間與輻射量，由于輻照殘留檢測(cè)技術(shù)還不成熟，業(yè)內(nèi)還未形成統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)與檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。陳偉盛等［33］對(duì)中藥合理輻照滅菌劑量設(shè)定的研究表明，丸劑輻照劑量設(shè)定比實(shí)際劑量偏小50%～88%，丸劑不建議按照現(xiàn)行輻照標(biāo)準(zhǔn)。微波滅菌法使丸劑受熱均勻，膨脹度好外觀整潔光滑，可穿透至丸劑內(nèi)部滅菌效果良好，電場(chǎng)產(chǎn)生的高熱使蛋白質(zhì)變性受熱死亡，且細(xì)菌中的離子在電磁場(chǎng)中形成電容性結(jié)構(gòu)，膜電位、極性分子結(jié)構(gòu)被擊穿死亡。張芳等［34］探討了當(dāng)歸微波干燥滅菌的最優(yōu)工藝，當(dāng)歸含水量15%、微波功率12 kW、微波轉(zhuǎn)速1 030 r/s、載樣量10 kg/m2，可降低阿魏酸的損失，達(dá)到有效滅菌目的。隧道式微波干燥滅菌機(jī)可對(duì)丸劑干燥滅菌聯(lián)動(dòng)化操作，以人丹丸為測(cè)試品驗(yàn)證了紅外輻射測(cè)溫儀、無級(jí)變頻調(diào)速，自動(dòng)微波加熱組功能在隧道式微波干燥滅菌機(jī)配備的優(yōu)勢(shì)［35］。常規(guī)瞬間高溫滅菌會(huì)導(dǎo)致粉末再次板結(jié)成塊，同仁堂研發(fā)的過熱蒸汽瞬間滅菌技術(shù)將熱蒸汽技術(shù)與瞬間減壓技術(shù)相結(jié)合0.2 s即可具有強(qiáng)殺效果，在減壓環(huán)境中可防止藥粉板結(jié)，無氧狀態(tài)不產(chǎn)生氧化反應(yīng)，對(duì)熱敏性成分影響小，具有良好的滅菌效果［36］。

4.3 體外體內(nèi)溶出釋放 不同類型丸劑因其輔料不同，其溶解擴(kuò)散、吸收速度存在差異，丸劑的溶出與藥物理化性質(zhì)、粒子的大小、煉蜜程度及用量、合藥蜜溫、干燥程度及輔料崩解度密切相關(guān)。粒徑超過臨界值時(shí)，粒子不穩(wěn)定導(dǎo)致溶出度降低。水丸存在的毛細(xì)管和孔隙使其吸水膨脹而溶散，蜜丸、濃縮丸和糊丸表層浸潤(rùn)后形成的稠浸層會(huì)阻止水分向內(nèi)滲透。粒子在一定范圍內(nèi)粒徑越小溶出度越大，李躍輝等［37］對(duì)超微粉碎粒子制備的二至丸中特女貞苷溶出參數(shù)進(jìn)行比較，超微粉碎與普通粉碎差異顯著。葉英響等［38］對(duì)不同輔料的六味地黃丸的物質(zhì)釋放動(dòng)力學(xué)進(jìn)行可視化分析，結(jié)果顯示水泛丸與濃縮丸的釋放最快，釋放量與釋放度最佳，蠟丸前期的釋放曲線最為平緩，后期釋放變快。張偉［39］從干燥溫度角度探討了對(duì)丸劑溶散時(shí)限的影響，表明70 ℃降溫干燥可達(dá)到溶散時(shí)限要求。

5 討論與展望

當(dāng)前是粗放式生產(chǎn)到精細(xì)化高標(biāo)準(zhǔn)過渡的重要階段，丸劑生產(chǎn)的最新成果仍處于實(shí)驗(yàn)室中試階段，涉及醫(yī)用化學(xué)、藥理學(xué)、物理化學(xué)、機(jī)械設(shè)備等多學(xué)科，研究具有滯后性，對(duì)丸劑加工方法進(jìn)行優(yōu)化改良仍需更深層次的理論探索與精細(xì)化的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。藥輔合一理論在方劑配伍關(guān)系、藥效學(xué)的科學(xué)內(nèi)涵研究、丸劑制作及質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)仍處于薄弱環(huán)節(jié)［40］。新型滴丸與固體分散體、納米乳、自微乳、微囊體、脂質(zhì)體結(jié)合提高了生物利用度，但滴丸丸重多在30 mg左右，基質(zhì)占丸重的30%～50%，影響了滴丸載藥量，造成服用粒數(shù)較多的現(xiàn)象。而且目前滴丸制劑以4味以下的方劑為主，因此研究大滴丸技術(shù)能使載藥量增加的同時(shí)，為4味以上方劑制成滴丸提供了可能。經(jīng)典名方的開發(fā)利用度遠(yuǎn)不及日本、韓國(guó)，大滴丸對(duì)擴(kuò)大組方藥味數(shù)與中成藥的二次開發(fā)具有重要意義。將瓜蔞薤白半夏湯做成瓜蔞薤白半夏滴丸可降低服藥量方便患者服用，對(duì)加強(qiáng)經(jīng)典名方的利用具有重要意義。輔料與滴丸的控釋、速釋、靶釋密切相關(guān)，應(yīng)加強(qiáng)輔料的物理參數(shù)與化學(xué)性質(zhì)對(duì)滴丸功能的研究，逐步建立輔料的質(zhì)量控制評(píng)價(jià)體系，促進(jìn)滴丸與新劑型的結(jié)合［41］。穩(wěn)定性方面應(yīng)逐步建立表面活性劑、崩解劑、抗化劑輔料在滴丸改性的探索性研究，以抑制藥物分子聚集提高穩(wěn)定性。糊丸蠟丸類似于現(xiàn)代緩釋劑型的親水性骨架制劑與生物溶蝕型骨架制劑［42］，可減弱毒性或刺激性藥物的不良反應(yīng)，在丸劑中發(fā)揮了特殊作用。丸劑制作中加入蜜蠟、豬脂肪及動(dòng)物內(nèi)臟等作為疏水性輔料可媲美現(xiàn)代納米乳技術(shù)，納米乳是一種不穩(wěn)定的熱力學(xué)系統(tǒng)，仍然存在一定缺陷?，F(xiàn)代緩釋技術(shù)與傳統(tǒng)疏水性輔料的橫向比較研究缺乏系統(tǒng)深入探究。此外蠟丸傳統(tǒng)輔料蜂蠟具有價(jià)格偏高的特點(diǎn)，新型替代性輔料未見顯著成果，蠟丸的釋藥機(jī)制也未見深入研究。目前蠟丸的市場(chǎng)占有率極低，蠟丸作為傳統(tǒng)緩釋性丸劑具有重要地位，完成蠟丸現(xiàn)代化轉(zhuǎn)型是丸劑需要突破的重點(diǎn)。蜜丸包裝中的蠟殼由石蠟等材料混合制成，具有防腐防蟲防潮解的作用，但蠟殼從原油中提取具有不可再生性。應(yīng)著眼于去蠟殼化研究，將膠囊制劑的囊皮材料與蜜丸相結(jié)合，利用淀粉、纖維素、水溶性多糖等新型材質(zhì)，以包衣化處理為手段達(dá)到防腐防蟲防潮解的目的。在現(xiàn)代技術(shù)應(yīng)用方面，全方位立體化探究對(duì)丸劑現(xiàn)代化具有重要意義。在藥物粉碎提取方面，超細(xì)化處理與多技術(shù)聯(lián)用提取已經(jīng)成為新的趨勢(shì)，應(yīng)當(dāng)綜合不同藥物的理化性質(zhì)，利用響應(yīng)面分析法選擇最佳的溫度、壓強(qiáng)、輻射、聲波、磁場(chǎng)等參數(shù)，對(duì)藥物粉碎提取工藝進(jìn)行研究，首先按照藥材理化性質(zhì)進(jìn)行分類細(xì)化以方便研究。中藥超細(xì)化處理的藥粉體學(xué)參數(shù)研究對(duì)于制劑的穩(wěn)定性及利用度也會(huì)產(chǎn)生影響，處于超細(xì)化粉碎過程中出現(xiàn)的有毒成分溶出度增加，藥效學(xué)改變及微環(huán)境中藥粉去靜電化處理仍須深入探討；大部分中藥都是植物藥，提倡酶解法作為提取的第一步以高效安全地提高提取率，然后在利用電磁裂解、超臨界萃取、超聲微波提取、旋流提取法、加壓逆流提取等方法優(yōu)化提取工藝的組合方式，最大程度保留原有藥效，高效快捷地提取高濃度的有效成分。以上提取方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用，但仍缺乏規(guī)范化提取指南。此外，中藥絮凝分離技術(shù)與膜提取分離技術(shù)應(yīng)用較少，二者可作為聯(lián)合技術(shù)使用，絮凝分離將不穩(wěn)定的微粒成絮團(tuán)狀沉降后，再利用膜提取分離技術(shù)，利用分子量差異及電荷性質(zhì)不同而達(dá)到分離目的。中藥絮凝分離與膜提取分離技術(shù)聯(lián)用適用于熱敏性物質(zhì)。近幾年興起的半仿生提取技術(shù)從生物藥劑學(xué)角度出發(fā)，模擬口服藥物經(jīng)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的環(huán)境，采用導(dǎo)向分離方法，將活性成分與單體成分的含量作為指標(biāo)，與靶向丸劑方向一致。干燥工藝除了目前應(yīng)用較多的技術(shù)聯(lián)用外還可借鑒其他加工方法，如冷凍干燥、熱泵干燥、氣體射流沖擊干燥等。噴霧干燥、冷凍干燥適用于含熱敏性藥物的丸劑，低溫下蛋白質(zhì)、維生素不會(huì)發(fā)生變性，熱敏性成分不揮發(fā)，而且微生物會(huì)失去生物活力。熱泵干燥利用熱泵的除濕加熱循環(huán)系統(tǒng)，以相對(duì)溫和的干燥方式干燥，可改善裂殼、陰陽面問題。氣體射流沖擊干燥的換熱系數(shù)比一般熱風(fēng)換熱系數(shù)要高出一個(gè)數(shù)量級(jí)，可有效提高干燥效率。在丸劑的生產(chǎn)效率方面，如何將粉碎滅菌、干燥滅菌相結(jié)合必將成為一個(gè)新熱點(diǎn)。

多技術(shù)聯(lián)用目前仍局限于丸劑生產(chǎn)這一步驟，應(yīng)逐步建立起由點(diǎn)到面的飲片加工、丸劑生產(chǎn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制、療效和安全性評(píng)價(jià)，多技術(shù)聯(lián)用的串聯(lián)研究為丸劑的現(xiàn)代化轉(zhuǎn)型提供有力的支撐。隨著中藥丸劑工藝?yán)碚摵蛯?shí)踐的逐步完善，丸劑必將具有更為廣闊的發(fā)展空間和應(yīng)用前景。

利益沖突聲明：無。

參考文獻(xiàn)

［1］吳國(guó)瑞，鮮潔晨，林曉，等.中藥輔料煉蜜物理性狀參數(shù)表征及參數(shù)間相關(guān)關(guān)系分析［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（6）：1-5.

［2］都盼盼，燕彩云，白宗利，等.中藥炮制輔料煉蜜工藝研究［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2017，13（24）：27-29.

［3］馮欣，徐冰，杜菁，等.蜜丸合坨過程物理特性參數(shù)表征方法研究［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2015，17（1）：272-277.

［4］趙雯，袁銘銘，許妍，等.柏子養(yǎng)心丸中輔料煉蜜的質(zhì)量研究［J］.藥品評(píng)價(jià)，2020，17（13）：33-35，38.

［5］陳劍平，陳秋谷，胡兆流，等.基于藥效篩選和正交試驗(yàn)優(yōu)化健脾益腎丸的制備工藝［J］.中草藥，2018，49（24）：5817-5822.

［6］張雪，胡志強(qiáng)，林曉，等.基于濃縮液黏度與制劑成型質(zhì)量相關(guān)性的“零輔料”中藥臨方濃縮水丸制備研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2021，46（15）：3772-3779.

［7］李麗.基于“藥輔統(tǒng)一”理論上的中藥材料學(xué)分類研究［D］.鄭州：河南中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

［8］熊皓舒，張凱旋，李瑤瑤，等.基于多元統(tǒng)計(jì)分析的藥用輔料聚乙二醇6000質(zhì)量控制方法研究［J］.藥物分析雜志，2021，41（2）：329-337.

［9］孫青，張曉潔，王巍.復(fù)方丹參滴丸天然基質(zhì)輔料的篩選［J］.藥學(xué)實(shí)踐雜志，2013，31（4）：293-295.

［10］王可興，秦翠英，韓靜，等.紫杉醇自微乳滴丸的制備及體外釋放考察［J］.藥學(xué)實(shí)踐雜志，2016，34（4）：330-333.

［11］李永盛，吳梅佳，蔣杉杉，等.復(fù)方蟾酥緩釋滴丸的制備及其體外釋放性能考察［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（8）：7-12.

［12］殷鵬飛.氣流粉碎/靜電分散復(fù)合制備超微粉體研究［D］.西安：西北工業(yè)大學(xué)，2015.

［13］張前亮，羅錚，鄧雯，等.丹參破壁飲片物理屬性的質(zhì)量評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2020，26（23）：145-152.

［14］黃建瓊.中藥有效成分濕法粉碎提取法及效果觀察［J］.臨床合理用藥雜志，2015，8（7）：3-4.

［15］張愛麗，徐忠坤，張慶芬，等.海螵蛸氣流粉碎工藝優(yōu)化及粉碎前后相關(guān)指標(biāo)對(duì)比［J］.中成藥，2016，38（1）：58-62.

［16］王仁廣.一種新型電磁裂解技術(shù)在中藥大黃、黃芩、柴胡提取中的應(yīng)用研究［D］.長(zhǎng)春：長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

［17］劉圓，石曉朦，王正寬，等.微波技術(shù)在當(dāng)歸中試提取過程中的應(yīng)用研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代中藥，2016，18（11）：1490-1493，1512.

［18］李吉超.低共熔溶劑提取銀杏葉中黃酮及純化研究［D］.北京：北京化工大學(xué)，2020.

［19］范保瑞，馬逢伯，劉卉，等.半仿生法提取夏枯草中熊果酸和齊墩果酸［J］.河北大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2019，39（6）：605-610.

［20］郭慶宇，付寶慧，曹丹.超臨界CO2萃取銀杏內(nèi)酯B的研究［J］.中國(guó)石油和化工標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量，2020，40（24）：109-112.

［21］劉獻(xiàn)洋.耳聾左慈丸機(jī)械制丸工藝研究及生產(chǎn)工藝驗(yàn)證［D］.上海：上海交通大學(xué)，2017.

［22］王翼，陳林偉，王華等.Box-Behnken響應(yīng)面法優(yōu)選氣血雙補(bǔ)滴丸最佳成型工藝［J］.中國(guó)藥師，2019，22（2）：241-244.

［23］王學(xué)成，康超超，伍振峰，等.基于Weibull函數(shù)的單顆六味地黃丸干燥過程模擬及其動(dòng)力學(xué)分析［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（12）：133-139.

［24］曹秋芳，饒小勇，張堯，等.玻璃化轉(zhuǎn)變現(xiàn)象在藥劑學(xué)中的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2021，56（5）：1301-1313.

［25］侯曉雅，何芳輝，孫小梅，等.用時(shí)域反射法對(duì)杞菊地黃丸干燥過程在線水分測(cè)定及干燥工藝優(yōu)化［J］.中草藥，2020，51（10）：2767-2772.

［26］石新華，李原，梁惟俊，等.婦寧丸微波干燥的正交試驗(yàn)研究［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24（11）：2661-2663.

［27］孟建升，蔣俊春，鄭志安，等.3種干燥方式對(duì)山藥片干燥動(dòng)力學(xué)和品質(zhì)的影響［J］.中草藥，2019，50（11）：2575-2582.

［28］連赟芳，陳丹，黃群，等.玳玳果黃酮降脂滴丸制備過程中藥效組分群的整體遷移率［J］.中成藥，2018，40（5）：1078-1082.

［29］王東艷.三七滴丸的制備及電化學(xué)指紋圖譜質(zhì)量控制［D］.佳木斯：佳木斯大學(xué)，2018.

［30］朱純，趙金辰，謝心，等.基于三維熒光光譜的六味地黃丸質(zhì)量評(píng)價(jià)研究［J］.黑龍江大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào)，2015，32（6）：810-814.

［31］雷飛飛，王建春，張?jiān)伱?，?實(shí)時(shí)細(xì)胞電子分析應(yīng)用于復(fù)方丹參滴丸質(zhì)量評(píng)價(jià)的初步研究［J］.中成藥，2015，37（5）：1119-1123.

［32］張玲，周慧.一測(cè)多評(píng)法在血府逐瘀丸質(zhì)量評(píng)價(jià)中的應(yīng)用［J］.中草藥，2018，49（7）：1588-1593.

［33］陳偉盛，簡(jiǎn)敏騫，關(guān)倩明，等.中藥合理輻照滅菌劑量設(shè)定的初步研究［J］.核農(nóng)學(xué)報(bào)，2017，31（8）：1515-1520.

［34］張芳，康三江，張永茂，等.當(dāng)歸微波干燥滅菌工藝優(yōu)化研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代中藥，2017，19（10）：1461-1465，1475.

［35］滕洪銘.隧道式微波干燥滅菌機(jī)的溫度分布確認(rèn)與產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)［J］.機(jī)電信息，2017（11）：14-17.

［36］遲玉明，解素花，姚璐，等.中藥原粉滅菌新技術(shù)研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用研究［J］.創(chuàng)新世界周刊，2021（1）：86-93.

［37］李躍輝，肖娟，蔡萍，等.超微粉碎技術(shù)對(duì)二至丸溶出度的影響［J］.國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2015，42（5）：654-657.

［38］葉英響，陳燁，翁夏蒙，等.不同類型六味地黃丸的物質(zhì)組釋放動(dòng)力學(xué)特征及其可視化表征［J］.中草藥，2017，48（21）：4425-4431.

［39］張偉.干燥溫度對(duì)中藥丸劑溶散時(shí)限的影響探討［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2019，17（36）：10-11.

［40］張定堃，傅超美，林俊芝，等.中藥制劑的“藥輔合一”及其應(yīng)用價(jià)值［J］.中草藥，2017，48（10）：1921-1929.

［41］陳蕾，宋宗華，胡淑君，等.2020年版《中國(guó)藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系及主要特點(diǎn)概述［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2020，55（14）：1177-1183.

［42］趙麗華.緩釋骨架材料在制劑中的應(yīng)用［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27（7）：827-829.

（2021-05-03收稿 本文編輯：楊燕）

基金項(xiàng)目：重大新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2015ZX09501004-001-002）；中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（ZZ11-109）；國(guó)家出版基金重點(diǎn)項(xiàng)目（基金辦（2015）7號(hào)）作者簡(jiǎn)介：劉立偉（1995.12—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)臨床及文獻(xiàn)研究，E-mail：1797257582@qq.com通信作者：范逸品（1977.06—），男，博士，副研究員，研究方向：中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究，E-mail：hysf168@163.com；于大猛（1972.10—），男，博士，研究員，研究方向：本草文獻(xiàn)與中藥炮制研究，E-mail：13191635801@163.com