徐秋平

【摘要】 目的：研究卡瑞利珠單抗與化療聯(lián)用對經載藥微球-肝動脈化療栓塞（D-TACE）后病情惡化肝癌患者的效果，以期為該類患者提供安全有效的治療方案。方法：選取2020年1月-2022年1月豐城市人民醫(yī)院接收的94例經D-TACE后病情惡化肝癌患者。以單雙數字法將其分作單抗組47例及化療組47例。化療組開展單純化療，單抗組則在化療的基礎上增用卡瑞利珠單抗治療。分析兩組臨床療效、肝功能、血清腫瘤標志物水平及不良反應。結果：在疾病控制率（DCR）方面對比，單抗組高于化療組（78.72% vs. 57.45%）（P<0.05）。治療后在丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平方面對比，單抗組均低于化療組（P<0.05）。治療后在甲胎蛋白（AFP）、α-L-巖藻糖苷酶（AFU）、癌胚抗原（CEA）水平方面對比，單抗組均低于化療組（P<0.05）。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可提高D-TACE后進展的肝癌患者臨床療效，具有一定安全性，應用價值良好。

【關鍵詞】 肝癌 載藥微球-肝動脈化療栓塞 卡瑞利珠單抗

Effect of Carrilizumab Combined with Chemotherapy on Patients with Advanced Liver Cancer after D-TACE/XU Qiuping. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： 0-046

[Abstract] Objective： To study the effect of Carrelizumab combined with chemotherapy on liver cancer patients with worsening disease after drug-loaded microspheres-transcatheter arterial chemoembolization （D-TACE）， so as to provide a safe and effective treatment plan for these patients. Method： A total of 94 patients with liver cancer whose condition worsened after D-TACE in Fengcheng People's Hospital from January 2020 to January 2022 were selected， they were divided into monoclonal antibody group （47 cases） and chemotherapy group （47 cases） by single and even number method. The chemotherapy group was treated with chemotherapy alone， and the monoclonal antibody group was treated with Carrelizumab on the basis of chemotherapy. The clinical efficacy， liver function and serum tumor markers and adverse reactions between the two groups were compared. Result： The disease control rate （DCR） in the monoclonal antibody group was higher than that in the chemotherapy group （78.72% vs. 57.45%） （P<0.05）. Alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） and total bilirubin （TBIL） levels after treatment were compared， those in the monoclonal antibody group were lower than those in the chemotherapy group （P<0.05）. Alpha fetal protein （AFP）， α-L-fucosidase （AFU）， and carcino-embryonic antigen （CEA） levels after treatment were compared， those in the monoclonal antibody group were lower than those in the chemotherapy group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Carrelizumab combined with chemotherapy can improve the clinical efficacy of patients with advanced liver cancer after D-TACE， with certain safety and good application value.

[Key words] Liver cancer Drug-loaded microspheres-transcatheter arterial chemoembolization Carrelizumab

First-author's address： Fengcheng People's Hospital， Jiangxi Province， Fengcheng 331100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.011

肝癌呈全球高發(fā)特點，亦是癌因性死亡的重要原因，因其發(fā)病隱匿性極強，患者往往首次確診便已處于進展期，無法通過手術根治，5年生存率較低[1]。載藥微球-肝動脈化療栓塞（drug-loaded microspheres-transcatheter arterial chemoembolization，D-TACE）是當前臨床用以治療肝癌的可靠手段之一，其治療效果及安全性得到有關研究報道證實[2]。然而，實際工作中發(fā)現(xiàn)有部分肝癌患者經D-TACE治療后病情仍無法獲得有效控制，為了控制腫瘤持續(xù)惡化，分子靶向藥物及免疫檢查點抑制劑開始受到廣泛關注[3]。其中卡瑞利珠單抗作為國產抗癌制劑，其主要作用機制可能與調控程序性死亡受體表達有關，目前已有研究發(fā)現(xiàn)其應用于肝癌中的效果顯著[4-5]，但對D-TACE后進展肝癌患者的作用研究鮮有報道。鑒于此，本文通過研究卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在D-TACE后進展的肝癌患者中的應用效果并予以分析，以期為D-TACE后進展的肝癌患者提供一種行之有效的治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月-2022年1月豐城市人民醫(yī)院接收的94例經D-TACE后病情惡化的肝癌患者。納入標準：（1）受試者均有明確的肝癌病理診斷結果；（2）接受≥2次D-TACE治療后疾病進展；（3）可耐受靶向及免疫治療；（4）均為成年人。排除標準：（1）其他臟器功能出現(xiàn)異常；（2）合并重大感染；（3）伴有其他惡性腫瘤；（4）既往有靶向或/和免疫治療史；（5）藥物過敏。以單雙數字法將患者分作單抗組47例及化療組47例。入組人員均已簽同意書，醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準本研究。

1.2 方法 （1）治療方案：化療組開展單純化療，藥物選用阿帕替尼（生產廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140104，規(guī)格：0.375 g），口服給藥，1片/次，1次/d，并以患者不良反應發(fā)生情況為根據適當調整劑量和用藥間隔時長。單抗組則在化療的基礎上增用卡瑞利珠單抗（生產廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）治療，劑量3 mg/kg，靜脈給藥，2周1次。兩組均連續(xù)治療直至疾病進展或不良反應無法耐受。

1.3 觀察指標及判定標準 分析兩組臨床療效、肝功能指標、血清腫瘤標志物水平及不良反應等方面的差異。（1）臨床療效的判定參照文獻[6]完成，完全緩解（complete response，CR）：治療后未發(fā)現(xiàn)病灶，且持續(xù)時長不低于4周；部分緩解（partial remission，PR）：病灶體積縮小30%以上，且在4周內無新發(fā)病灶；穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶體積縮小不超過30%，或增大不超過20%，且在4周內無新發(fā)病灶；進展（progress disease，PD）：未達上述標準。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（總例數-PD例數）/總例數×100%。（2）治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心處理獲取血清置于-70 ℃冰箱備用。離心參數：半徑10 cm，速度3 000 r/min，時間10 min。肝功能指標包括丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）。檢測方式選用蛋白芯片-化學發(fā)光法，操作以試劑盒說明書為準，有關試劑盒選用三諾生物傳感股份有限公司產品。腫瘤標志物包括甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）、α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）。其中AFP與CEA均選用雅培i2000化學發(fā)光分析儀實施檢測，AFU則以速率法完成檢測。（3）不良反應包括發(fā)熱、手足綜合征、白細胞減少、胃腸道不適。

1.4 統(tǒng)計學處理 以SPSS 24.0軟件分析數據，療效及不良反應均采用率（%）表示，比較采用字2檢驗；肝功能指標與腫瘤標志物水平均采用（x±s）表示，比較采用t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 單抗組男27例，女20例；年齡41～68歲，平均（55.12±4.71）歲；TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期16例；病灶部位：左葉14例，右葉21例，雙葉12例?；熃M男28例，女19例；年齡39～69歲，平均（55.24±4.76）歲；TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期14例；病灶部位：左葉15例，右葉22例，雙葉10例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 單抗組DCR高于化療組（字2=4.896，P=0.027），見表1。

2.3 兩組肝功能指標比較 治療前，兩組ALT、AST、TBIL比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，單抗組ALT、AST、TBIL均低于化療組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清腫瘤標志物比較 治療前，兩組AFP、AFU、CEA比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，單抗組AFP、AFU、CEA均低于化療組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組發(fā)熱、手足綜合征、白細胞減少、胃腸道不適發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

肝動脈化療栓塞（TACE）是目前國內用以治療無法手術切除肝癌患者的首選方案，其中載藥微球可實現(xiàn)對腫瘤血管的徹底、長期栓塞，并通過長期緩慢釋放藥物，提升病灶內藥物濃度，從而實現(xiàn)對腫瘤細胞的長期滅殺[7-8]。因此，D-TACE在臨床上的應用價值相較于傳統(tǒng)TACE有一定優(yōu)越性，可作為TACE治療不佳的有效彌補手段[9-10]。然而，仍有肝癌患者盡管接受D-TACE治療，病情控制效果并不理想，甚至復發(fā)或遠處轉移，對患者預后造成不利影響[11-12]。故此，尋找一種積極可靠的治療手段，對改善經D-TACE治療后進展肝癌患者的預后具有積極意義，更是當前國內外廣大醫(yī)務工作者共同關注的熱點?？ㄈ鹄閱慰故侵袊灾餮邪l(fā)的一種程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制劑，已有研究報道證實，該藥應用于原發(fā)性肝癌患者中的效果顯著，且有效延長患者生存期[13-14]。若研究證實經D-TACE治療后進展肝癌患者可從該藥中獲益，可為廣大患者帶來福音。

本研究結果顯示，在DCR方面對比，單抗組高于化療組。其中國內一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞麗珠單抗與阿帕替尼聯(lián)用治療中晚期肝癌患者的DCR為93.8%，顯著高于單藥組[15]。這為本研究結果提供了強有力的佐證。與此同時，在治療后ALT、AST及TBIL水平方面對比，單抗組均低于化療組。這充分證實了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可提高D-TACE后進展的肝癌患者的臨床療效，促進肝功能的改善。究其原因，卡瑞利珠單抗通過和相關受體結合，從而實現(xiàn)對機體免疫功能的增強[16]。而阿帕替尼具有促進腫瘤血管恢復正常的作用，從而調控腫瘤微環(huán)境的免疫抑制情況，加強卡瑞利珠單抗的作用效果，進一步提高病灶對D-TACE的應答[17]。此外，在治療后血清AFP、AFU及CEA水平方面對比，單抗組均低于化療組。其中AFP與AFU均是臨床上用以評估肝癌的重要標志物，對肝癌治療效果的監(jiān)測具有一定作用；CEA作為腫瘤標志物，在多種惡性腫瘤中均存在異常表達，而在肝癌患者中存在異常高表達，可提示病情嚴重程度及預后狀況。上述結果更加證明了單抗組治療方案的效果顯著。分析原因，卡瑞利珠單抗入體后可直接阻斷PD-1和相關配體的結合，調節(jié)有關信號通路的活性，促進機體抗腫瘤免疫能力，從而對疾病的控制起到積極促進作用[18-20]。值得注意的是在實施單抗組治療方案時，需注意加強對患者的保肝治療及不良反應的干預，針對不良反應控制效果欠佳的患者可考慮減少藥物劑量及調整用藥間隔時間，以保證安全性。

綜上所述，D-TACE后進展的肝癌患者可從卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案中獲益，有助于療效的提高及肝功能恢復，且不會增加不良反應，可能具有良好的應用前景。

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（收稿日期：2022-11-15） （本文編輯：張明瀾）