鉤藤治療癲癇的主要作用機(jī)制研究進(jìn)展

韋小鳳 楊旭紅 吳樹宏

摘要：癲癇，為臨床上最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，對(duì)患者的身心健康造成了極大的威脅。中藥鉤藤具有息風(fēng)定驚、清熱平肝之效，為臨床用于治療癲癇的常用藥。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前已有研究表明，鉤藤可通過(guò)拮抗NMDA 受體及抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路、調(diào)節(jié)離子通道、抑制膠質(zhì)細(xì)胞增殖和S100B蛋白表達(dá)以減少神經(jīng)元凋亡等機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用，本文對(duì)鉤藤治療癲癇的主要作用機(jī)制綜述如下。

關(guān)鍵詞：中藥；鉤藤；癲癇；絲裂原活化蛋白激酶；離子通道；S100B蛋白

中圖分類號(hào)：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2023）04-0096-05

癲癇，為臨床上最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，其以反復(fù)發(fā)作性、短暫性為主要臨床特點(diǎn)，全球約有7000多萬(wàn)人患病^［1］。目前，癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前主要有離子通道、腦內(nèi)炎癥機(jī)制、線粒體功能障礙、膠質(zhì)細(xì)胞功能異常等多個(gè)假說(shuō)^［2］，治療上，以抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDS）治療為主，還有手術(shù)干預(yù)、生酮飲食、基因治療等，但因其副作用較大、價(jià)格昂貴等因素，一定程度上臨床應(yīng)用受限^［3］。盡管目前西醫(yī)治療方式眾多，但其中仍有約30%患者因藥物耐受、依從性差等因素發(fā)展為耐藥性癲癇^［4］，這不僅對(duì)患者心理及生活產(chǎn)生了無(wú)限痛苦，也在一定程度上加重了社會(huì)發(fā)展的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與西醫(yī)治療方式相比，目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，采用中藥聯(lián)合AEDS的中西醫(yī)結(jié)合診療方式對(duì)癲癇的療效明顯優(yōu)于單純西藥治療^［5-7］，而且中醫(yī)藥治療癲癇具有療效好、副作用少、價(jià)格優(yōu)廉等優(yōu)勢(shì)^［3］，近年來(lái)廣受大眾青睞。

鉤藤，為茜草科植物鉤藤（Uncaria rhynchophylla（Miq.）Jacks.）、大葉鉤藤（Uncaria macrophylla Wall.）、毛鉤藤（Uncaria hirsute Havil.）、華鉤藤（Uncaria sinensis（Oliv.）Havil.）或無(wú)柄果鉤藤（Uncaria sessilifructus Roxb.）的干燥帶鉤莖枝；主產(chǎn)于長(zhǎng)江流域各地及福建、廣東、廣西壯族自治區(qū)等地，秋、冬二季采收；甘，涼，歸肝、心包經(jīng)；具有清熱平肝、息風(fēng)定驚之功，常用于頭痛眩暈、感冒夾驚、驚癇抽搐、妊娠子癇、高血壓等^［8］?！侗静菥V目》言“古方多用皮，后世多用鉤，取其力銳爾” ?，F(xiàn)代藥理研究表明，鉤藤具有顯著的降壓^［9］、抗炎^［10］、抗癲癇^［11］及抗腫瘤^［12］等作用。

1 鉤藤的主要成分

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤屬植物所含化學(xué)成分有生物堿類、三萜類及黃酮類等^{［13，14］}，其主要活性成分為生物堿類，亦為其特征性成分^［15］；其中，有研究表明，鉤藤生物堿的主要類型為吲哚類生物堿，也是目前發(fā)現(xiàn)數(shù)量最多的一類生物堿成分^{［16，17］}。吲哚類生物堿主要包括鉤藤堿（Rhynchophylline）、異鉤藤堿（Isorhynchophylline）、去氫鉤藤堿、異去氫鉤藤堿、柯南因（Corynantheine）、毛鉤藤堿等^［17］。吳偉明等^［18］首次從鉤藤中分離得到普魯托品（protopine）、5-0-咖啡?；鼘幩幔╟hlorogenicacid）、異長(zhǎng)春花苷內(nèi)酰胺（strictosamide）、金絲桃苷（hyperoside）等化學(xué)成分。生物堿類物質(zhì)，特別是鉤藤堿和異鉤藤堿為鉤藤發(fā)揮藥效或產(chǎn)生毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)^［19］，對(duì)多種離子通道均具有抑制作用^{［20，21］}。

2 鉤藤抗癲癇的主要藥理作用機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)離子通道 鈣離子（Ca²⁺）廣泛存在于機(jī)體中，對(duì)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)起著重要作用。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺和細(xì)胞膜鈣電流的增加可導(dǎo)致腦部神經(jīng)元異常放電，從而引發(fā)癲癇發(fā)作^［22］。十九世紀(jì)末二十世紀(jì)初，即有研究證據(jù)表明，鉤藤堿對(duì)大鼠大腦皮層神經(jīng)元L-型Ca²⁺通道有阻滯作用^［23］。Lee等的研究^［24］發(fā)現(xiàn)鉤藤能夠抑制癲癇發(fā)作的主要作用機(jī)制是通過(guò)降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（Glu）與其離子型受體N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的結(jié)合，減少Ca²⁺內(nèi)流，降低NMDA受體活化度而降低神經(jīng)元異常興奮，最終抑制癲癇發(fā)作。此外，鈉通道的功能改變與癲癇的發(fā)生密切相關(guān)。有研究^［25］表明，在顳葉癲癇患者和模型動(dòng)物的大腦中均表現(xiàn)出電壓門控的Na1.6通道（Nav1.6）的過(guò)度表達(dá)，Nav1.6可激活持續(xù)性鈉電流（INaP），使神經(jīng)元產(chǎn)生爆發(fā)性放電，其表明Nav1.6參與了癲癇的發(fā)作。Shao等^［26］的研究亦發(fā)現(xiàn)，在給顳葉癲癇大鼠模型局部應(yīng)用鉤藤堿之后，可使Nav1.6表達(dá)下調(diào)，從而抑制INaP，使癲癇大鼠的驚厥發(fā)作得到了改善。

2.2 抑制膠質(zhì)細(xì)胞增殖和S100B蛋白表達(dá)以減少神經(jīng)元凋亡 于1965年首次從腦中分離出的S100蛋白是一種具有鈣結(jié)合特性的小分子蛋白^［27］，它們廣泛分布于各種脊椎動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)中^［28］，影響蛋白磷酸化、細(xì)胞骨架組裝和分解、細(xì)胞分化和增殖以及細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)^［29］。作為其中一員的S100B被認(rèn)為是多種疾病尤其是癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生物標(biāo)志物而廣受人們關(guān)注及探索。S100B蛋白特異性的存在于神經(jīng)系統(tǒng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)則主要由施萬(wàn)細(xì)胞分泌^［30］。在生理濃度下，S100B蛋白具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用^［30］；然而，在急慢性顱腦損傷或神經(jīng)變性條件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞加倍釋放S100B蛋白，從而刺激自身和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量致炎因子和一氧化氮（nitric oxide，NO），并通過(guò)NO依賴途徑導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙^［31］，具有直接或間接的神經(jīng)毒性作用。有學(xué)者認(rèn)為S100B蛋白可作為癲癇的生物標(biāo)志物^［32-34］。C.-L.Hsieh等^［35］通過(guò)免疫組化染色等方法研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤可通過(guò)降低膠質(zhì)細(xì)胞增殖和S100B蛋白表達(dá)以減少海藻酸（Kainic acid，KA）致癇大鼠海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的神經(jīng)元凋亡和癲癇樣放電。

2.3 拮抗N-甲基-D天冬氨酸受體及抑制絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體為一種離子型谷氨酸受體，主要分布在突觸后膜，調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性突觸后電位^{［36，37］}。谷氨酸為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與癲癇發(fā)生密切相關(guān)^［38］。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信號(hào)通路為突觸興奮性的重要調(diào)節(jié)通路^［39］，MAPK家族通常形成多層通路，主要分為四個(gè)亞家族，即細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)通路（ERK）、p38、C-Jun氨基末端激酶（JNK）和ERK5^［40］。有研究表明，異常蓄積的谷氨酸可使NMDA受體過(guò)度激活，從而引起Ca²⁺內(nèi)流，神經(jīng)元異常放電，最終導(dǎo)致癲癇發(fā)生^［41-44］；同時(shí)，ERK可刺激NMDA受體表達(dá)，引起突觸興奮性增加，最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作^［45］。然而，鉤藤堿和異鉤藤堿可非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗NMDA受體，對(duì)缺血誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用^［46］。同時(shí)，有證據(jù)顯示，鉤藤堿和異鉤藤堿亦可抑制JNKp MAPk的表達(dá)而控制癲癇發(fā)作^［47］。

2.4 調(diào)控免疫炎癥機(jī)制 早前已有證據(jù)表明免疫炎癥反應(yīng)與癲癇發(fā)生有關(guān)^{［48，49］}，長(zhǎng)時(shí)間或反復(fù)發(fā)作的腦損傷導(dǎo)致Toll樣蛋白受體4（TLR4）等促炎細(xì)胞因子上調(diào)并激活免疫反應(yīng)，進(jìn)一步增加癲癇易感性，促進(jìn)神經(jīng)元興奮性，并導(dǎo)致血腦屏障的破壞^［48］。有研究^［50］報(bào)道，鉤藤堿可通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路，進(jìn)而抑制白介素-1β（IL-1β）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophin factor，BDNF）基因表達(dá)，對(duì)海人酸（KA）誘導(dǎo)的大鼠具有抗驚厥作用。

2.5 抑制大腦皮層線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，清除氧自由基 此前，已有研究表明癲癇發(fā)生與氧化應(yīng)激有關(guān)，且鐵的調(diào)節(jié)和代謝可作為抗氧化標(biāo)志^［49］。J.Liu 等對(duì)三氯化鐵致癇大鼠的研究^［51］發(fā)現(xiàn)，鉤藤提取物對(duì)三氯化鐵致癇病灶同側(cè)大腦皮層線粒體的脂質(zhì)過(guò)氧化有較強(qiáng)的抑制作用，且發(fā)現(xiàn)其具有直接清除氧自由基活性作用。該研究模型中，癲癇樣放電可能與自由基引發(fā)膜脂過(guò)氧化有關(guān)^［52］。

3 討論

隨著現(xiàn)代科技及醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，對(duì)癲癇的發(fā)病機(jī)制及診治等認(rèn)識(shí)亦不斷深入，但仍有約30%的患者為難治性癲癇^［53］，因此，進(jìn)一步探尋癲癇發(fā)生的病理生理機(jī)制及優(yōu)效治療方案任重道遠(yuǎn)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)范疇內(nèi)，癲癇歸屬于“癇證”范疇，俗稱“羊癇風(fēng)、羊癲風(fēng)”等，認(rèn)為風(fēng)陽(yáng)痰濁蒙蔽心竅、流竄經(jīng)絡(luò)而氣機(jī)逆亂、元神失控致之為癇證，治其當(dāng)以平肝熄風(fēng)、開(kāi)竅定癇。中醫(yī)認(rèn)為鉤藤具息風(fēng)定驚、清熱平肝之功，為治療肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、驚癇抽搐的常用藥。鉤藤作為傳統(tǒng)中藥之一，被發(fā)現(xiàn)并利用歷史久遠(yuǎn)。近年來(lái)，對(duì)鉤藤成分及藥理毒理機(jī)制的基礎(chǔ)研究越來(lái)越多，其控制癲癇的主要作用機(jī)制如上所述，但不局限于此。此外，癲癇不僅可用于治療阿爾茲海默病、帕金森病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床還可用于治療高血壓等心血管疾病^［54］，具有毒性低、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，其研究前景亦非常廣闊，期待對(duì)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的作用機(jī)制有更深層次的研究。

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（收稿日期：2022-03-24）