宋佳偉 唐中鋒 徐元哲 楊 磊

孕婦，28 歲，孕1 產(chǎn)0，孕12 周于甘肅省婦幼保健院行常規(guī)產(chǎn)前超聲檢查：胎兒軀干皮膚與皮下組織回聲分離，呈雙線帶狀低回聲，以胎兒頸部最明顯，最厚處約6.4 mm，其內(nèi)可見分隔帶狀強(qiáng)回聲；胎兒腦中線居中，顱骨光環(huán)和雙側(cè)脈絡(luò)叢均可見；未探及正常脊柱腰骶段結(jié)構(gòu)；心臟可見，未探及正常四腔心血流信號；胎兒腹壁回聲連續(xù)性中斷，斷端約8.3 mm，內(nèi)臟從缺損處膨出，膨出物主要為腸管及肝臟回聲，范圍約26 mm×22 mm；四肢可見，雙下肢姿勢異常；臍帶明顯縮短（圖1）。產(chǎn)前超聲提示：①宮內(nèi)妊娠，單活胎；②胎兒多發(fā)畸形：脊柱結(jié)構(gòu)異常，腹部結(jié)構(gòu)異常（考慮腹裂），臍帶過短，四肢結(jié)構(gòu)異常，綜合考慮體蒂異常；③胎兒頸項(xiàng)透明層厚度（NT）增厚伴頸部水囊瘤。孕婦要求終止妊娠，并行一家三系全外顯子檢測和拷貝數(shù)變異檢測?；驒z測結(jié)果：胎兒拷貝數(shù)變異檢測結(jié)果為陰性（圖2），一家三系全外顯子檢測結(jié)果為FLNA 基因X 染色體NM_001110556位點(diǎn)上的一個雜合錯義突變，由7號外顯子1009 號核苷酸鳥苷酸G 變?yōu)橄汆堰蔄（c.1009（Exon7）G＞A），導(dǎo)致337號氨基酸由天冬氨酸變?yōu)樘於０罚╬.Asp337Asn），該變異來自母親，父親該基因位點(diǎn)表型正常（圖3）?；驒z測結(jié)果診斷為耳腭指綜合征（otopalatodigital spectrum disorder，OPDSD）。

圖1 胎兒OPDSD產(chǎn)前超聲圖

圖2 胎兒拷貝數(shù)變異檢測圖，結(jié)果為陰性

圖3 全外顯子檢測及遺傳圖譜（①示先證者患兒；②示家系父親；③示先證者母親）

討論：OPDSD 是由細(xì)絲蛋白A（FLNA）基因異常突變引起的一系列罕見的X 連鎖顯性遺傳病，包括OPDSD 1 型、OPDSD 2 型、梅爾尼克-針頭綜合征（Melnick needles syndrome，MNS）和額干骺端發(fā)育不良（frontometaphyseal dysplasia，F(xiàn)MD）［1］。OPDSD 的臨床表現(xiàn)多樣，其中OPDSD 1 型多表現(xiàn)為脊柱畸形、耳聾、眼眶骨質(zhì)增生、胸廓發(fā)育異常和四肢發(fā)育畸形（多指、并指、掌骨短、拇趾寬、拇趾短、球莖狀趾尖、姿勢異常）等［2］。OPDSD 2 型多表現(xiàn)為典型的顏面部畸形（眼距寬、眼睛下斜、眉骨突出、鼻寬且扁平、下顎和下巴非常小、小頜下畸形）、脊柱異常（弓形彎曲、肋骨呈不規(guī)則）、四肢畸形，以及發(fā)育遲緩、腦積水、臍膨出、心臟發(fā)育異常、胸部畸形等［3］。MNS 是最嚴(yán)重的耳腭指譜疾病，常表現(xiàn)為身材矮小、脊柱側(cè)彎、特殊面容（凸眼、眉弓突出、前額多發(fā)、小頜畸形、圓臉、牙齒錯位、面部不對稱）、關(guān)節(jié)部分脫位、心臟或腎臟異常等，癥狀較重者會在出生前或出生后即死亡。FMD 根據(jù)表型可分為FMD 1 型和FMD 2 型，F(xiàn)MD 1 型主要表現(xiàn)為全身骨骼發(fā)育不良、耳聾和泌尿生殖系統(tǒng)缺陷；FMD 2 型為一種進(jìn)行性硬化性骨骼發(fā)育不良，其特征是眼眶上方骨肥厚、小骨模型不足、小關(guān)節(jié)和大關(guān)節(jié)攣縮，以及外骨骼發(fā)育異常，主要為心肺系統(tǒng)和泌尿生殖道異常，F(xiàn)MD 2 型患者可能有瘢痕形成傾向［4］。文獻(xiàn)［5］報(bào)道，目前已知的OPDSD 主要致病基因?yàn)镕LNA，常見的突變類型為部分缺失或錯義突變，突變位點(diǎn)常位于特定的區(qū)域，其中OPDSD 1 型和OPDSD 2型突變常聚集在FLN 基因編碼鈣蛋白同源性結(jié)構(gòu)域2的外顯子3～5 區(qū)域。本例胎兒產(chǎn)前超聲檢查結(jié)果考慮為體蒂異常，但體蒂異常通常不伴有染色體或基因異常，后行基因檢測發(fā)現(xiàn)存在FLNA 基因7 號外顯子的雜合錯義突變，進(jìn)而確診為OPDSD。但由于本例胎兒孕周過小，部分細(xì)微結(jié)構(gòu)未進(jìn)一步仔細(xì)檢查，未能在胎兒期進(jìn)行直接診斷并分型，僅根據(jù)超聲表現(xiàn)容易造成誤診，最終通過基因檢測確診并明確其病因。因此，產(chǎn)前超聲檢查時應(yīng)重點(diǎn)觀察胎兒細(xì)微結(jié)構(gòu)是否存在異常，提高臨床醫(yī)師的綜合診斷能力，并聯(lián)合多學(xué)科檢查手段，以提高對該類畸形的診斷準(zhǔn)確率。