孫佳彬 劉夢 陶曉倩 張強 雷靜文 程嵐 張純剛

【摘 要】 目前中藥應用于臨床主要以復方藥物為主，而研究中藥復方藥動學對中藥復方安全、有效地應用于臨床起到關鍵作用。但中藥復方制劑因其藥效成分、作用機制復雜等特點，在臨床前的藥動學研究中遇到了許多難題。文章從研究中藥復方藥動學的歷史進程出發(fā)，闡述了中藥復方藥動學的研究思路、研究方法、中藥復方劑型藥動學的研究進展，以期為中藥復方藥動學的多元化、全面化發(fā)展提供新思路。

【關鍵詞】

中藥復方制劑；藥物動力學；研究思路；研究方法

【中圖分類號】R283 【文獻標志碼】?A【文章編號】1007-8517（2023）11-0070-06

Abstract：At present， the clinical application of traditional Chinese medicine is mainly compound drugs， and the study of pharmacokinetics of compound preparations of traditional Chinese medicine plays a key role in the safe and effective application of traditional Chinese medicine in clinical practice. However， due to the complexity of pharmacokinetic components and mechanism of action， compound preparations of traditional Chinese medicine have encountered many difficulties in preclinical pharmacokinetic research. Based on the historical process of studying the pharmacokinetics of compound preparations of traditional Chinese medicine， this paper expounds the research progress of the pharmacokinetics of them，including the research ideas， research methods and the pharmacokinetics of compound preparations of traditional Chinese medicine， in order to provide new ideas for the diversified and comprehensive development of the pharmacokinetics of compound preparations of traditional Chinese medicine.

Keywords：Compound Preparation of Traditional Chinese Medicine; Pharmacokinetics; Research Ideas; Research Methods

目前中藥應用于臨床主要以復方為主，因其多種藥物間配伍的整體性，能夠發(fā)揮協(xié)同作用，臨床療效好［1-2］，但同時臨床應用后可能涉及到多種成分互相作用引起的藥效或毒性改變［3］。如Shen等［4-5］研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯中芍藥與甘草共煎后，芍藥苷與甘草酸等12個組分的血藥濃度峰值Cmax分別提升了1.32～2.86倍，并且進一步研究發(fā)現(xiàn)甘草可能促進芍藥組分的吸收。故對中藥復方進行藥動學研究已成為時下研究的熱點，其可以幫助闡明中藥復方在體內的吸收、代謝、排泄過程［6-7］。文章對中藥復方藥動學的研究思路、常用研究方法及中藥復方制劑劑型藥動學進行綜述，為推進中藥復方的現(xiàn)代化研究提供參考。

1 中藥復方藥動學研究思路

1.1 證治藥動學 1994年，黃熙等［8］結合自身10余年在中藥藥動學、證本質及中藥有效單體研究的工作積累中提出了“證治藥動學”的假說，包括辨證藥動學和復方效應成分動力學，其中復方效應成分動力學［9］是指將復方中的君臣佐使和劑量加重或減輕而引起的藥物動力學參數(shù)變化，其與臨床療效和毒副反應密切相關。其后，黃熙等又相繼提出了方劑藥動學、“脾”主藥物動力學等［10-12］。然而，證治藥動學是一個復雜的科學體系，相同疾病的不同證型存在差異，且相同疾病的相同證型也同樣存在區(qū)別。微觀的機體差異與宏觀的證型差異給證治藥動學的深入發(fā)展造成了困難。

1.2 中藥胃腸藥動學 由于中藥復方制劑較單味中藥成分、理化性質等更加復雜，且服用后易受胃腸道環(huán)境中pH值、腸道細菌、酶類等的影響，導致其在胃腸道中的溶出速度不同，進而使有效成分的吸收受到影響［13］。因此，楊奎等［14］提出“中藥胃腸藥動學”的中藥復方藥動學的研究新思路。馮怡等［15］對中藥復方直腸給藥制劑、直腸吸收方法的影響因素進行了研究，發(fā)現(xiàn)藥液的pH值、制劑輔料等都會影響其吸收。同時，中藥胃腸藥動學也可用于研究在胃腸內的兩藥的相互作用，莊寧［16］基于藥動學在研究復方丹參滴丸與銀杏葉片的相互作用時發(fā)現(xiàn)銀杏葉片能促進復方丹參滴丸在腸道的吸收，可能是因為槲皮素為P-糖蛋白抑制劑，進一步豐富了中藥胃腸藥動學的應用范圍。

1.3 藥動學-藥效學 藥動學（pharmacokinetics，PK）研究的是藥物在體內的動態(tài)過程，藥效學（pharmacodynamics，PD）研究的是藥物對機體的作用，二者密不可分［17］。藥動學-藥效學（PK-PD）結合模型可只通過單次給藥劑量評估PD參數(shù)，模擬不同給藥劑量和給藥時間間隔產生的藥效學變化［18］，如圖1所示。劉玲等［19］研究青娥丸復方中3種有效成分京尼平苷酸、補骨脂素、異補骨脂素在大鼠體內的藥動學過程及其與抗骨質疏松作用的相關性，將繪制的時-效曲線與藥-時曲線擬合，進行相關性分析后發(fā)現(xiàn)青娥丸中京尼平苷酸、補骨脂素的時-效曲線與藥-時曲線具有良好的相關性。

1.4 多組分整合藥動學 郝海平等［20］針對生物效應法存在的難以選擇客觀、量化的生物活性指標的局限性問題，首次提出了“中藥多組分整合藥代動力學研究”的新思路，這項技術思路包括標志性成分的確定、多組分PK研究及模型整合三個重要方面，并以三七總皂苷為模型藥物開展了相關研究［21］，如圖2所示。郭明鑫等［22］采用氣質聯(lián)用法測定了莪術油中多效應成分，并對α-蒎烯、1，8-桉葉油素、龍腦、β-欖香烯、莪術醇、吉馬酮、莪術二酮在大鼠體內的整合藥動學進行了研究，發(fā)現(xiàn)整合后的莪術油藥動學參數(shù)與單一效應成分的差異較大，可為表征莪術油整體藥動學參數(shù)提供參考。

2 中藥復方藥動學常用研究方法

2.1 血藥濃度法 血藥濃度法最早源于1985年日本學者用現(xiàn)在分析手段測定復方給藥后體內藥物濃度［23］，是研究中藥復方藥動學的經典方法。

2.1.1 采樣方式 采樣方式包括大鼠眼眶內眥靜脈采血、Beagle犬前肢靜脈釆血、小型豬前腔靜脈采血及兔耳緣靜脈采血等傳統(tǒng)采樣方式和微透析技術的現(xiàn)代采樣方式。詳見表1。

在某些情況下，藥物的作用部位在組織而不是在血液循環(huán)中，這就需要直接測量組織濃度而不是血漿濃度［32］。微透析技術（microdialysis，MD）是一種已被證明可用于測量許多組織中游離藥物濃度的技術，可以應用于大多數(shù)藥代動力學研究，以提高藥物療效，減少不必要的副作用［33］。Haoyu Wan等［34］建立了一種新型高效液相色譜-串聯(lián)質譜（LC-MS/MS）聯(lián)用MD采樣的方法，并驗證了同時測定口服麻黃湯后大鼠血液和大腦中L-麻黃堿、D -偽麻黃堿、L-甲基麻黃堿、肉桂酸、甘草苷、苦杏仁苷和甘草酸的方法，結果表明，LC-MS/MS聯(lián)用MD法可用于這7種成分的體內藥代動力學研究。此外，MD還可用于局部藥動學的研究，包括腦局部、眼部、皮膚、關節(jié)腔、肝臟、心臟、腫瘤等［35-39］。

2.1.2 血漿處理方式 血漿處理方式大多采用有機溶劑沉淀蛋白法，包括甲醇沉淀蛋白法［24］、甲醇-乙腈（1∶[KG-*3/5]1，V/V）沉淀蛋白法［40］等，其中甲醇沉淀蛋白法最為常用。李燕等［41］分別采用了液-液萃取法和蛋白沉淀法提取血漿中的人參皂苷，發(fā)現(xiàn)采用甲醇作為沉淀試劑時效果較好，可均勻除去血漿蛋白，提取回收率高，符合生物樣品的檢測需求。

2.2 生物效應法 生物效應法主要分為藥理效應法、毒理效應法和微生物指標法，以中藥復方的藥效為指標［23］。

2.2.1 藥理效應法 1972年，Smolen等［42］提出了以藥理效應為指標測定藥動學參數(shù)的方法，即藥理效應法。劉樹民等［43］采用尿酸鈉誘導的大鼠急性痛風性關節(jié)炎模型，以白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α為測定指標，考察穿山龍總皂苷在大鼠體內的藥動學特征，發(fā)現(xiàn)模型大鼠口服穿山龍后表觀動力學過程符合一室開放模型。但由于中藥復方制劑具有多種藥效作用，廣義的藥理效應法通常只考察一種藥效作用，其不能代表整個復方的藥動學特征；而考察同一復方的不同藥效指標時得到的藥動學參數(shù)往往也存在較大差異，因此發(fā)展藥理效應法的關鍵點在于選擇與臨床療效相符的藥效指標［23， 44］。

2.2.2 毒理效應法 毒理效應法又稱藥物累積法，是將血藥濃度多點測定與急性死亡率測定蓄積性的方法相結合，以估算藥動學參數(shù)的方法［23， 45］，適用于含有毒性成分的中藥復方制劑的研究［46］。肖鳳霞等［47］采用毒理效應法研究四逆注射劑在大鼠體內的藥動學過程，結果大鼠在不同時間間隔累積給藥后，其死亡率不同，反映出不同給藥時間內四逆注射劑的不同毒性效應，為四逆注射劑的臨床研究奠定了基礎。但毒理效應法也存在其局限性，其只適用于藥效成分與毒性成分為同一物質的中藥復方藥動學的研究［48］。

2.2.3 微生物指標法 微生物指標法，又稱瓊脂擴散法，主要適用于具有抗菌活性的中藥復方制劑［49］。該法是指抗菌藥物在含有試驗菌株的瓊脂板中擴散為環(huán)狀，抑菌環(huán)直徑大小在一定范圍內與濃度對數(shù)呈線性關系，擬合回歸方程求得未知樣品濃度，進而推算出藥動學參數(shù)［50］。潘嘉等［51-53］早年采用藥理效應法和毒理效應法對川芎揮發(fā)油的藥動學過程進行研究，但是兩種方法得到的藥動學參數(shù)相差較大，后又采用微生物指標法測定了川芎揮發(fā)油的藥動學參數(shù)。此方法簡便、準確，但是也存在檢測靈敏度不夠高， 且易受血清中其他物質的干擾等缺點，因此很少用于中藥復方藥動學的研究［54］。

2.3 中藥復方劑型的藥動學研究 中藥復方制劑應用于臨床主要包括口服劑、注射劑、經皮給藥劑等，現(xiàn)將中藥復方制劑劑型的藥動學研究歸納詳見表2。

3 總結與展望

由于中藥成分和組方配伍的多樣性，中藥復方發(fā)揮療效的物質基礎的不確定性及其作用機制的復雜性等特點［59］，使現(xiàn)代中藥復方藥物動力學研究面臨巨大的挑戰(zhàn)。

中醫(yī)藥理論認為中藥復方發(fā)揮療效是多種成分的協(xié)同作用，而非一種或者多種成分作用的簡單相加，而基于辨證施治的證治藥動學與多組分整合藥動學應運而生，二者均能體現(xiàn)整體性觀念，但是證治藥動學僅就復方中君臣佐使和劑量加重或減輕而引起的藥物動力學參數(shù)變化進行探討，對實際應用的貢獻較??；而多組分整合藥動學也遇到了標志性成分的選擇、模型的確立等問題。中藥胃腸藥動學研究了中藥復方在服用后在胃腸道內的藥動學，有助于闡明藥物服用后腸道環(huán)境，如pH值、腸道細菌、酶類等對藥物吸收的影響，但是其應用局限，不能普遍適用，僅可作為中藥復方藥動學分支進行研究。PK-PD結合模型是結合了藥理效應法與血藥濃度法的研究思路，能闡明和完善中藥復方的作用機制，具有很大的發(fā)展空間，但是中藥復方多成分、多靶點，選擇合適的藥效指標是其發(fā)展面臨的難題。

雖然血藥濃度法在中藥復方制劑的藥動學研究中能夠得到可靠的數(shù)據，但是當前中藥復方中的化學成分較多，且很多中藥復方藥物在實際的疾病治療過程中無法明確發(fā)揮藥效的化學成分，也就使血藥濃度測定法失去了本來的意義。而生物效應法多具有整體觀思想，與中藥復方君臣佐使的整體觀思想不謀而合，但是也存在研究不全面、拘泥于一個或幾個指標的局限性問題。并且潘偉等［60］比較了藥理效應法與毒理效應法測定麻黃湯在體內的藥動學過程，兩種方法得到的參數(shù)與數(shù)值結果卻相差很大，其準確性有待進一步考量。

現(xiàn)階段中藥復方藥動學的研究還處在探索階段，從現(xiàn)代藥動學角度進行中藥復方研究，用現(xiàn)代理論豐富傳統(tǒng)中藥復方的內涵，使中藥復方在世界范圍內的接受度提高是今后中藥復方藥物動力學的發(fā)展方向。

參考文獻

［1］李嬛， 王文倩， 郭輝， 等. 中藥藥動學——血藥濃度法在方劑配伍合理性研究中的應用進展 ［J］. 中草藥， 2012， 43 （11）： 2289-2294.

［2］李雪溦， 張紅陽， 朱繼孝. 中藥復方藥物代謝動力學研究進展 ［J］. 中醫(yī)藥通報， 2015， 14 （5）： 65-69.

［3］曹蘭秀， 周永學. 從中藥配伍的特殊性談中藥復方藥動學的研究思路［C］//中華中醫(yī)藥學會方劑學分會.中華中醫(yī)藥學會方劑學分會2007年年會論文集.［出版者不詳］， 2007：140-142.

［4］SHEN L， CONG W J， LIN X， et al. Characterization using LC/MS of the absorption compounds and metabolites in rat plasma after oral administration of a single or mixed decoction of Shaoyao and Gancao ［J］. Chemical & Pharmaceutical Bulletin， 2012， 60（6）： 712-721.

［5］SHEN L， HU R W， LIN X， et al. Pharmacokinetics of characteristic effective ingredients from individual and combination Shaoyao and Gancao treatement in rats using HPLC fingerprinting ［J］. European Journal of Drug Metabolism & Pharmacokinetics， 2012， 37（2）： 133-140.

［6］鄭博鴻， 詹淑玉， 周鴻宇， 等. 生脈注射液物質組成，臨床前藥動學和藥效學的研究進展 ［J］. 中草藥， 2020， 51 （20）： 5360-5371.

［7］馮彬彬， 張建海， 徐曉玉， 等. 中藥復方藥動學研究進展 ［J］. 中草藥， 2009， 40 （51）： 77-79.

［8］黃熙， 臧益民， 夏天， 等. 試論“證治藥動學”新假說 ［J］. 中藥藥理與臨床， 1994（6）： 43-44.

［9］趙子劍， 劉敏， 張恩戶. 中藥證治藥動學研究進展 ［J］. 陜西中醫(yī)學院學報， 2005， 28 （1）： 63-64.

［10］任平， 黃熙. 我們提出的方劑藥動學假說（Ⅰ）：內涵及其創(chuàng)新點 ［J］. 浙江中醫(yī)藥大學學報， 2000，24（4）：5-6.

［11］任平， 黃熙， 蔣永培， 等. 四君子湯對脾虛大鼠胃動素及川芎嗪藥物動力學特征的影響 ［J］. 中國中西醫(yī)結合雜志，1997（1）：45-47.

［12］黃熙， 任平. 論“脾”主藥物動力學 ［J］.成都中醫(yī)藥大學學報， 2000， 23 （1）： 5-6.

［13］羅濤. 中藥復方藥動學研究現(xiàn)狀和研究方向 ［J］. 臨床醫(yī)藥文獻電子雜志， 2019， 6 （81）： 171，179.

［14］楊奎， 蒲旭峰. 論“中藥胃腸藥動學研究”的意義及對策 ［J］. 中國實驗方劑學雜志， 1998（1）： 37-40.

［15］馮怡， 史芝英， 徐蓮英. 中藥復方直腸給藥制劑直腸吸收方法研究 ［J］. 中國中藥雜志， 2001 （6）： 34-36.

［16］莊寧. 基于藥動學的復方丹參滴丸與銀杏葉片相互作用及腸吸收機制研究 ［D］. 長春：吉林大學， 2020.

［17］信晨曦， 梁潔， 周昱杉， 等. 中藥復方制劑配伍機理的研究概況 ［J］. 中國新藥雜志， 2018， 27 （24）： 2895-2900.

［18］TOUTAIN P L， CESTER C C， HAAK T， et al. A pharmacokinetic/pharmacodynamic approach vs. a dose titration for the determination of a dosage regimen： the case of nimesulide， a Cox‐2 selective nonsteroidal anti‐inflammatory drug in the dog ［J］. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics， 2001， 24（1）： 43-45.

［19］劉玲， 翁澤斌， 王恒， 等. 青娥丸方有效成分藥動學-藥效學相關性研究 ［J］. 中國中藥雜志， 2016， 41 （23）： 4436-4441.

［20］郝海平， 鄭超湳， 王廣基. 多組分、多靶點中藥整體藥代動力學研究的思考與探索 ［J］. 藥學學報， 2009， 44 （3）： 270-275.

［21］李曉宇， 郝海平， 王廣基， 等. 三七總皂苷多效應成分整合藥代動力學研究 ［J］. 中國天然藥物， 2008， 6 （5）： 377-381.

［22］郭明鑫， 馬德翊， 李文靜， 等. 氣質聯(lián)用法測定莪術油多效應成分及其在大鼠體內的整合藥動學研究 ［J］. 中國藥房， 2018， 29 （20）： 2752-2757.

［23］彭成成， 金慧子， 柳潤輝. 中藥復方藥動學研究方法概述 ［J］. 藥學實踐雜志， 2015， 33 （1）： 5-8.

［24］李東紅， 徐翠珊， 韓德恩， 等. 復方麝香黃芪滴丸中7個活性成分在正常大鼠和腦缺血再灌注損傷模型大鼠體內藥動學研究 ［J］. 中草藥， 2022， 53 （15）： 4746-4754.

［25］馮曉曉， 王彬斌， 陳東， 等. 基于阿爾茨海默癥模型大鼠的開心散藥動學研究 ［J］. 中草藥， 2022， 53 （14）： 4388-4398.

［26］TAN Y F， WANG R Q， WANG W T， et al. Study on the pharmacokinetics， tissue distribution and excretion of laurolitsine from Litsea glutinosa in Sprague-Dawley rats ［J］. Pharmaceutical Biology， 2021， 59（1）： 884-892.

［27］唐思， 董曉茜， 楊瑞， 等. 生脈注射液3種成分在心肌缺血模型Beagle犬體內的藥動學研究 ［J］. 中國現(xiàn)代應用藥學， 2016， 33 （10）： 1239-1243.

［28］HE Y， SU W， HE X， et al. Pharmacokinetics and biotransformation investigation in beagle dog of active compounds from naoxintong capsule ［J］. Biomed Pharmacother， 2021（133）： 110940.

［29］劉昌順， 夏婷， 魏小涵， 等. 基于對藥動學及血清SCFAs的影響研究葛根芩連湯對腹瀉小型豬的作用 ［J］. 世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化， 2021， 23 （3）： 678-685.

［30］顧和亞， 江靜怡， 周洪亮， 等. 芪葵緩釋片中6種活性成分在兔血漿中的藥動學研究 ［J］. 中草藥， 2019， 50 （12）： 2891-2898.

［31］MAVROUDIS P D， HERMES H E， TEUTONICO D， et al. Development and validation of a physiology-based model for the prediction of pharmacokinetics/toxicokinetics in rabbits ［J］. PLoS One， 2018， 13（3）： e0194294.

［32］ZHUANG L， XIA H， GU Y， et al. Theory and Application of Microdialysis in Pharmacokinetic Studies ［J］. Current drug metabolism， 2015， 16（10）： 919-931.

［33］WANG X， STENKEN J A. Microdialysis sampling membrane performance during in vitro macromolecule collection ［J］. Analytical Chemistry， 2006， 78（17）： 6026-6034.

［34］WAN H， PAN L， WANG Y， et al. Pharmacokinetics of seven major active components of Mahuang decoction in rat blood and brain by LC–MS/MS coupled to microdialysis sampling ［J］. Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology， 2020， 393（8）： 1559-1571.

［35］ZHAN T， QIAO W， HE Z， et al. Liver， blood microdialysate and plasma pharmacokinetics of matrine following transdermal or intravenous administration ［J］. Pharmazie， 2017， 72（3）： 167-170.

［36］BYRNE L， OBONYO N G， DIAB S， et al. An Ovine Model of Hyperdynamic Endotoxemia and Vital Organ Metabolism ［J］. Shock， 2018， 49（1）： 99-107.

［37］ZHU H M， GU J H， XIE Y， et al. Hydroxycamptothecin liposomes based on thermal and magnetic dual-responsive system： preparation， in vitro and in vivo antitumor activity， microdialysis-based tumor pharmacokinetics ［J］. J Drug Target， 2018， 26（4）： 345-356.

［38］MIURA Y， FUCHIGAMI Y， NOMURA S， et al. Brain Microdialysis Study of Vancomycin in the Cerebrospinal Fluid After Intracerebroventricular Administration in Mice ［J］. AAPS PharmSciTech， 2018， 20（1）： 5.

［39］沈曉. 黃芪桂枝五物湯在腦缺血損傷大鼠的藥動學研究 ［D］. 廣州：廣州中醫(yī)藥大學， 2019.

［40］秦芳芳， 彭有梅， 蘇海波， 等. 鞣花酸納米混懸劑的制備、表征及其體內藥動學研究 ［J］. 中草藥， 2022， 53 （13）： 3980-3990.

［41］李燕， 李蕓霞， 周憶夢， 等. UPLC法測定參附注射液5種人參皂苷及藥動學研究 ［J］. 中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志， 2018， 24 （11）： 1616-1620.

［42］SMOLEN V F， BARILE R G， THEOPHANOUS T G. Relationship between dose， effect， time， and biophasic drug levels ［J］. Journal of Pharmaceutical Sciences， 1972， 61（3）： 467-470.

［43］劉樹民， 張寧， 周琦， 等. 藥理效應法測定穿山龍總皂苷的藥動學參數(shù) ［J］. 中國實驗方劑學雜志， 2016， 22 （16）： 75-79.

［44］CHANG W， HAN L， HUANG H，et al. Simultaneous determination of four volatile compounds in rat plasma after oral administration of Shexiang Baoxin Pill （SBP） by HS-SPDE-GC-MS/MS and its application to pharmacokinetic studies ［J］. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci， 2014， 963（1）： 47-53.

［45］赫梅生， 詹麗芬， 張玉芝， 等. 用動物急性死亡率法估算表觀藥動學參數(shù)（摘要） ［J］. 醫(yī)學研究雜志， 1989（3）： 24-25.

［46］杜永強， 韓維維， 李姍姍. 中藥藥動學的研究概況 ［J］. 中國醫(yī)藥科學， 2011， 1 （15）： 36-37.

［47］肖鳳霞， 周莉玲， 李銳. 藥物累積法測定四逆湯制劑的藥動學參數(shù) ［J］. 時珍國醫(yī)國藥， 2006， 17 （2）： 228-229.

［48］廖利坤. 復方烏梅藥代動力學及藥效學研究 ［D］. 重慶：西南大學， 2008.

［49］范博文， 鄧磊， 劉俊， 等. 中藥藥物動力學研究思路與方法及其在獸醫(yī)研究領域中的應用 ［J］. 養(yǎng)殖與飼料， 2015（6）： 10-15.

［50］李榮. 棗仁安神方在正常和失眠模型大鼠體內的藥動學比較研究 ［D］. 西安：西北大學， 2019.

［51］潘嘉， 王家葵. 藥效學方法測定川芎揮發(fā)油藥動學參數(shù) ［J］. 中藥藥理與臨床， 1999， 15 （2）： 13.

［52］潘嘉， 王家葵. 毒效學方法測定川芎揮發(fā)油藥動學參數(shù) ［J］. 中藥藥理與臨床， 1999， 15 （1）： 18.

［53］潘嘉， 王家葵， 鄒文俊， 等. 抑菌效應法測定川芎揮發(fā)油藥動學參數(shù) ［J］. 中藥藥理與臨床， 2002， 18 （4）： 18.

［54］錢敏. 中藥川芎揮發(fā)性成分分析及藥代動力學研究 ［D］. 上海：第二軍醫(yī)大學， 2009.

［55］劉秀棉， 陳丹， 洪麗婷， 等. 蓯蓉舒痙顆粒在正常與帕金森病大鼠中體內藥動學的比較 ［J］. 中成藥， 2022， 44 （5）： 1373-1379.

［56］李彥， 孫洪勝， 李玥， 等. 青連寧心膠囊在缺血性心律失常模型大鼠體內的藥效學與藥動學研究 ［J］. 中國藥房， 2022， 33 （6）： 699-705.

［57］張靜雅， 劉利琴， 李容， 等. 參芎葡萄糖注射液在正常和急性心肌缺血大鼠體內的藥動學差異 ［J］. 中國藥房， 2022， 33 （4）： 433-438.

［58］賴建輝， 張小靈， 時軍， 等. 基于微透析技術的雙丹脂質體凝膠大鼠皮膚藥動學研究 ［J］. 中藥新藥與臨床藥理， 2020， 31 （3）： 336-341.

［59］于定榮. 以慈航丹方藥探討含揮發(fā)性成分復方用"半仿生提取法"研究的模式 ［D］. 濟南：山東中醫(yī)藥大學， 2010.

［60］潘偉， 馬張慶， 許金紅， 等. 兩種方法測定麻黃湯體內過程的比較 ［J］. 中國實驗方劑學雜志， 2011， 17 （8）： 234-237.

（收稿日期：2022-09-01 編輯：徐 雯）