楊歡?牟燕琳?李濤

【摘要】中腎樣腺癌（MLA）是一種罕見的發(fā)生于子宮體和卵巢的惡性腫瘤。子宮體MLA與子宮頸中腎腺癌具有相似的組織學、免疫表型和分子病理特征；而且子宮體MLA可出現(xiàn)多種生長模式，易被誤診為低級別子宮內(nèi)膜樣腺癌、透明細胞癌和漿液性腺癌，故診斷該病極具挑戰(zhàn)。該文報道了一例58歲子宮體MLA的病例，由于疾病罕見，診斷困難，且該病累及子宮頸，與子宮頸中腎腺癌的鑒別更是增加了該病例的診斷難度。該文通過分析該病例的特點，對子宮體MLA的病理、臨床癥狀、診斷、治療和預后進行文獻復習，以期提高臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師對該病的認識，從而避免誤診和誤治。

【關鍵詞】中腎樣腺癌；中腎腺癌；子宮內(nèi)膜；診斷

Mesonephric-like adenocarcinoma of the uterine corpus involving cervix： a case report Yang Huan， Mou Yanlin， Li Tao. Department of Obstetrics and Gyncology， Chengdu Third People s Hospital/Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University， Chengdu 610014， China

Corresponding author， Li Tao， E-mail： 313866804@qq.com

【Abstract】Mesonephric-like adenocarcinoma （MLA） is a rare malignant tumor occurring in the uterine corpus and ovary. MLA of the uterine corpus shows similar histological， immunophenotypic and molecular pathological features with mesonephric adenocarcinoma （MA） of the cervix. In addition， MLA of the uterine corpus can present with a variety of growth patterns， which is likely to be misinterpreted and misdiagnosed as low-grade endometrioid adenocarcinoma， clear cell carcinoma and serous carcinoma. Hence， the diagnosis of MLA of the uterine corpus is rather challenging. Here， we reported a 58-year-old woman diagnosed with MLA of the uterine corpus. It was difficult to make the diagnosis of this extremely rare disease. Moreover， MLA was involved with the cervix， which increased the difficulty of differential diagnosis from MA of the cervix. In this article， clinical characteristics of this rare case were analyzed and literature review was conducted on the pathology， clinical symptoms， diagnosis， treatment and prognosis of MLA of the uterine corpus， aiming to increase the awareness of this disease among clinicians and pathologists， thus avoiding the misdiagnosis and ineffective treatment.

【Key words】Mesonephric-like adenocarcinoma； Mesonephric adenocarcinoma； Endometrium； Diagnosis

中腎腺癌（MA）是一種起源于胚胎殘余的中腎小管和中腎管的女性生殖道惡性腫瘤，好發(fā)于宮頸及陰道外側壁。由于目前研究還未完全證實起源于女性上生殖道（子宮體、卵巢）的MA與中腎殘體之間的關系，故稱為中腎樣腺癌（MLA）。MLA于2016年由McFarland等［1］首次提出，于2020年被世界衛(wèi)生組織納入女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類。目前，對該疾病臨床行為知之甚少，大部分的研究都是病例報告，相關報告顯示疾病發(fā)病年齡42～70歲，平均年齡60歲，該病難以診斷，臨床進展較快，確診時常處于晚期，遠處復發(fā)風險較高，復發(fā)常見部位為肺部，預后較差［2］。由于該病極其罕見，臨床特征、預后和最佳治療方法尚不清楚。本文報道我院收治的一例累及子宮頸的子宮體MLA患者臨床病例資料和診療經(jīng)過，并復習相關文獻，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，58歲。因絕經(jīng)后陰道少量流液2月余于2021年5月24日收入院。2月余前，患者無明顯誘因出現(xiàn)陰道少量流液，伴血絲，于外院予以中藥（具體不詳）治療后無明顯好轉，遂就診于我院。我院門診經(jīng)陰道子宮附件彩色多普勒超聲（彩超）提示：子宮大小約7.5 cm×4.2 cm×4.0 cm，子宮腔下段至子宮頸處探及大小約5.3 cm×3.9 cm×3.9 cm不均質(zhì)低回聲團，宮內(nèi)膜顯示不清。門診以“陰道流液待查：子宮內(nèi)膜癌？”收入院。患者于53歲絕經(jīng)，既往行剖宮產(chǎn)2次。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏76次/分，呼吸20次/分，血壓132/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），BMI 27.4 kg/m2。心、肺、腹查體未見明顯異常。婦科檢查：陰道內(nèi)少量血性分泌物；子宮頸光滑，子宮下段捫及一4 cm×5 cm包塊，質(zhì)硬，與子宮分界不清；子宮前位，約孕40+ d大小，活動度可，無壓痛及反跳痛；雙側附件區(qū)未捫及明顯異常。

二、入院后輔助檢查

血常規(guī)：血紅蛋白143 g/L，白細胞4.49×109/L，血小板163×109/L。腫瘤標志物糖類抗原125（CA125）34.36 kU/L，糖類抗原199（CA199）28.48 kU/L。凝血功能、生化檢驗、宮頸液基細胞學均未見明顯異常。胸部CT：右肺上葉實性結節(jié)，肉芽腫可能；右肺中葉亞段不張；右肺中葉及左肺上葉舌段少許條索灶；左肺上葉及右肺中葉鈣化灶。腹部及盆腔CT：子宮腔及子宮頸內(nèi)密度不均，強化不均，子宮體右側局部外凸，與局部腸道分界不清，性質(zhì)不明；盆腔淋巴結多發(fā)顯示，右側盆腔淋巴結增大；盆腔少量積液（圖1）。

三、診療經(jīng)過

入院后行“宮腔鏡診斷性刮宮術”，術中見近宮頸外口處子宮頸管黏膜光滑，子宮頸內(nèi)口、子宮腔失去正常形態(tài)，子宮內(nèi)膜呈棉絮狀增厚，子宮下段及宮頸內(nèi)口處見血凝塊及廣泛滲血，雙側宮角及輸卵管開口遮擋。術后病理活組織檢查（活檢）提示（圖2）：“宮內(nèi)組織”查見癌，結合免疫組織化學染色檢查（免疫組化）結果符合中腎（樣）腺癌（注：該腫瘤在子宮頸及子宮體均可見）。免疫組化結果：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK，+），波形蛋白（Vim，+），雌激素受體（ER，-），孕激素受體（PR，-），腎母細胞瘤基因（WT1，-），癌胚抗原（CEA，-），P16（局灶+、斑駁狀），細胞角蛋白7（CK7，+），P63（-），天冬氨酸蛋白酶A（NapsinA，-），配對盒基因8（PAX8，+），CD10（+，局灶），P53（局灶+，未提示突變），小核特異組蛋白1（MLH1，+），MutS同源蛋白2（MSH2，+），錯配修復基因6（MSH6，+），丹皮多糖2（PMS2，+），人類表皮生長因子受體-2（HER-2，-），增殖指數(shù)Ki-67 （20%～30%，+），GATA結合蛋白3 （GATA3，+），雄激素受體（AR，-），CR（-），甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1，-）。特殊染色：過碘酸希夫染色（PAS，+）。

依靠輔助檢查、宮腔鏡術中所見及診刮術后病理活檢無法明確判斷腫瘤系子宮頸中腎管腺癌累及子宮內(nèi)膜或子宮體MLA累及子宮頸，故與患者及家屬充分溝通病情后，行經(jīng)腹根治性子宮切除術、雙側附件切除術及盆腔淋巴結切除術。術中剖視標本：子宮頸增厚，子宮體及子宮頸交界處肌壁間有一5 cm×3 cm×2.5 cm實性包塊突出于子宮頸管及子宮腔下段，突出子宮腔內(nèi)組織為魚肉樣贅生物；包塊邊界清楚，深肌層浸潤（圖3）。術后活檢：（子宮及雙附件）子宮體MLA累及子宮頸內(nèi)口，腫瘤最大直徑約6 cm，浸潤最深處約1.4 cm（此處肌壁厚1.6 cm）， > 1/2肌壁全層。脈管內(nèi)查見癌栓，子宮體肌壁間及漿膜外平滑肌瘤，子宮頸內(nèi)口炎性息肉。雙側附件及宮旁組織、陰道斷端未見癌累及。免疫組化結果：CD34（血管內(nèi)皮+），D2-40（淋巴管內(nèi)皮+），P53（局灶+，未提示突變），GATA3（+），PCK（+），ER（-）。左側盆腔淋巴結：3/13查見癌，癌灶最大徑約1.5 mm。右側盆腔淋巴結：查見淋巴結18枚，未見癌。術后診斷：子宮體MLA（ⅢC1期），子宮平滑肌瘤，子宮頸息肉。術后2周患者由于肺部感染、膿毒血癥于呼吸內(nèi)科住院抗感染治療；術后40 d開始行紫杉醇+卡鉑化學治療，療程6次，術后3個月開始局部放射治療（子宮頸+盆腔淋巴結1.8 Gy×25 f）。目前已結束放射及化學治療（放化療）10個月，患者規(guī)律隨訪中，2022年10月于我院行胸部CT平掃、盆腹腔增強CT及腫瘤標志物檢查，未見腫瘤復發(fā)。

討論

雖然目前關于MLA的報道較少，但相關報道已對該腫瘤的解剖病理、組織病理、免疫表型和分子病理學特征有較深入的研究。子宮體MLA的大體形態(tài)學主要表現(xiàn)為單個的實性或?qū)嵭院湍倚曰旌夏[塊，通常位于子宮側壁及后壁，目前已報道的病例均顯示子宮內(nèi)膜受侵，部分病例表現(xiàn)為息肉樣改變［3］。子宮體MLA典型的組織形態(tài)特征包括：①多種形式的結構異型性：組織結構可能呈導管狀、乳頭狀、篩狀、實性、紡錘狀、網(wǎng)狀等；②管狀生長模式，小管緊密排列，小管由立方細胞排列形成，偶見小導管或管腔內(nèi)含有嗜酸性物質(zhì)；③核特征為低級別，不大于中度的細胞異型性；④未見鱗狀或黏液樣分化，中腎殘體或增生［1， 3-4］。

目前，尚未發(fā)現(xiàn)MLA特異性的免疫組化指標，但免疫組化對疾病的診斷意義巨大，相關研究推薦GATA3和TTF-1作為一線的標志物，ER和PR與CD10和鈣視網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）作為補充免疫過氧化物酶染色［4］。子宮體MLA多表現(xiàn)為GATA3、TTF-1陽性；CD10局灶性表達，染色主要局限于上皮腔表面；ER和PR表達缺失［5］。目前關于該病的分子學研究中，大多數(shù)均發(fā)現(xiàn)了MLA具有激活的KRAS突變，另外ARID1A和PIK3CA突變也比較常見［3，6-7］。MLA最常見的拷貝數(shù)偏差是1q的增益，其中的一部分同時合并1p的缺失［3，8-9］。

子宮體MLA常見的臨床癥狀是陰道流液及流血，大部分表現(xiàn)為絕經(jīng)后陰道出血，部分表現(xiàn)為異常子宮出血，本例患者的臨床癥狀也是絕經(jīng)后陰道少量血性液體。該病臨床癥狀、體征不典型，疾病發(fā)病隱匿，早期診斷較為困難。確診主要依靠病理學檢查，但是由于該腫瘤的組織學上模仿其他腫瘤的各種結構模式，以及MLA是一種最近幾年才提出的腫瘤，病理醫(yī)師對其并不熟悉，所以僅有少數(shù)的MLA被準確診斷［2］。子宮體MLA的常見鑒別診斷包括子宮頸中腎管腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌和漿液腺癌。子宮頸中腎管腺癌的瘤體完全或主要位于子宮頸壁或子宮肌層，常伴有中腎增生或殘余。子宮體MLA主要發(fā)生在子宮內(nèi)膜，雖然可能侵犯子宮肌層，但腫瘤原發(fā)于子宮內(nèi)膜，隨后侵犯子宮肌層，而不是主要發(fā)生在子宮肌壁間；在子宮體MLA中無法看到中腎增生或殘余［10］。與子宮內(nèi)膜腺癌，特別是呈管狀和腺狀生長模式的子宮內(nèi)膜樣腺癌和漿液性腺癌的區(qū)別也較困難。鏡下發(fā)現(xiàn)鱗狀、黏液狀或纖毛狀分化這些子宮內(nèi)膜樣分化的明確證據(jù)時，有助于子宮內(nèi)膜樣腺癌的診斷，因為這些均不是MLA的特征。此外，癌前病變（子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變/不典型增生）的存在也有利于診斷子宮內(nèi)膜樣腺癌。漿液性癌核異型性明顯，常伴有抑癌基因p53突變，而迄今為止報道的MLA中沒有發(fā)現(xiàn)p53突變［11］。

由于子宮體MLA罕見，目前在治療方法上尚未形成共識，主要參考子宮內(nèi)膜腺癌的治療方案。目前關于該病多為病例報告，且隨訪時間短，故對疾病的預后知之甚少。一項多中心的臨床研究結果顯示，58%的子宮體MLA患者確診時為Ⅱ～Ⅳ期（FIGO分期）［2］。該病復發(fā)風險高，59%的患者出現(xiàn)了復發(fā)，復發(fā)的患者中92%的患者出現(xiàn)遠處轉移，最常見為肺部轉移［2］。疾病的FIGO分期、有絲分裂活性、有無淋巴血管浸潤是預測MLA轉移的獨立因素［3］。MLA的5年無進展生存期為27.5%，5年的總生存期為72%［2］。

本例患者的婦科檢查子宮頸光滑，宮頸液基細胞學未見明顯異常，宮腔鏡下子宮頸內(nèi)口及子宮腔均受累，CT檢查也提示子宮腔及子宮頸密度不均，雖有診斷性刮宮病理學結果，但由于子宮頸MA及子宮體MLA在組織學表現(xiàn)上極其相似，目前也無特異性的免疫組化可區(qū)別兩者，故術前難以明確腫瘤來源。由于子宮頸MA起源于子宮頸側壁的中腎殘體，而非鱗柱交界處，故難以通過宮頸癌篩查發(fā)現(xiàn)，即使宮頸癌篩查陰性，也不能完全排除宮頸MA［12］。若為子宮頸MA，根據(jù)術前的影像學檢查，淋巴結受累不排除，按照相關指南，可選擇手術分期，即腹主動脈旁淋巴結±盆腔淋巴結切除術，也可直接根據(jù)影像學分期，行同步放化療；若手術分期淋巴結陽性，則行同步放化療；若淋巴結陰性，由于患者病灶未累及陰道，則為I期，可行全面分期手術［13］。若系子宮體MLA，病變即使超過子宮，但也局限于盆腹腔，根據(jù)相關指南，可行子宮+雙附件切除+手術分期/減瘤術［14］。根據(jù)患者臨床癥狀、查體、影像學檢查及診斷性刮宮病理學結果，確實無法明確腫瘤的來源；但影像學檢查病灶主要還是位于子宮腔，所以即使子宮體MLA較子宮頸MA更加罕見，術前也更傾向于子宮體MLA的診斷。本例在與患者及家屬充分知情溝通后選擇行分期手術。術后切除子宮可見腫瘤的主體部位主要位于子宮腔內(nèi)，子宮體MLA發(fā)生于子宮內(nèi)膜，雖然可能侵犯子宮肌層，但腫瘤主要位于子宮內(nèi)膜；而子宮頸MA完全或主要位于子宮頸側壁或子宮肌層，所以最終此例診斷為子宮體MLA累及子宮頸。

綜上所述，子宮體MLA是一種罕見的子宮內(nèi)膜腺癌，多種生長模式融合、管腔內(nèi)嗜酸性物質(zhì)的分泌和有棱角的細胞核都是該腫瘤典型的組織病理學形態(tài)。免疫組化上，一種或多種中腎標志物（GATA3、TTF-1、CD10或PAX8）的表達和激素受體表達的缺失或顯著減少有助于診斷。MLA的確診主要依靠病理診斷，但于術前明確子宮體MLA的診斷非常困難，而且由于該種腫瘤具有多種形態(tài)學模式，故術后診斷也極具挑戰(zhàn)。子宮體MLA具有很高的復發(fā)風險和肺轉移的趨勢。截至目前，MLA的特異性治療方案有限，最佳治療策略尚未確定。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-11-22）

（本文編輯：林燕薇）