郝玉佩，于 靜，劉 琰，李彥明，王 婧

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031）

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（CPZ-SBT）是第3 代廣譜半合成頭孢菌素類抗菌藥物頭孢哌酮鈉與不可逆的競爭性β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉組成的復(fù)方制劑，具有協(xié)同抗菌優(yōu)勢，能提高對陰性桿菌的抗菌作用，保護(hù)其免受β- 內(nèi)酰胺水解酶破壞［1-2］。對中重度感染療效較好，常作為初始經(jīng)驗(yàn)治療的抗菌藥物［3-4］。CPZ-SBT 藥品說明書指出，其常見不良反應(yīng)包括胃腸道疾病、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、肝膽系統(tǒng)疾病等。凝血功能異常作為報(bào)道最多的血液系統(tǒng)疾?。?］，特殊情況下可能出現(xiàn)致命性出血。目前，CPZ - SBT 治療凝血障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素尚未完全明確，且國內(nèi)外關(guān)于CPZ -SBT 凝血功能異常的報(bào)道多為個(gè)案報(bào)道或回顧性小樣本量的危險(xiǎn)因素研究，缺乏全面、系統(tǒng)的分析。為此，本研究中對近年來國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于CPZ-SBT引起凝血功能異常的研究進(jìn)行Meta分析，初步探討CPZ-SBT引起凝血功能異常的相關(guān)因素，以期為臨床預(yù)防CPZ-SBT引起凝血功能異常的不良反應(yīng)提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為不受語言限制的病例對照研究、隊(duì)列研究。研究對象為使用CPZ - SBT 治療的患者，按治療過程中是否發(fā)生凝血功能異常分為觀察組和對照組。暴露因素為暴露的含義基本相同，且納入文獻(xiàn)至少包含1個(gè)危險(xiǎn)因素。其中，①為合并肝功能不全；②為合并腎功能不全；③為飲食情況；④為藥物劑量；⑤為營養(yǎng)情況；⑥為急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）量表評分；⑦為藥物應(yīng)用天數(shù)。結(jié)局指標(biāo)為優(yōu)勢比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI），或通過數(shù)據(jù)可計(jì)算出OR和95%CI。

排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、系統(tǒng)評價(jià)、Meta 分析、病例分析、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議摘要、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表；診斷標(biāo)準(zhǔn)不明；無法提取可用數(shù)據(jù)；無法獲取原文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed，The Cochrane Library，Embase，Web of Science 及中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（FanWang）、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）中有關(guān)使用CPZ - SBT 期間出現(xiàn)凝血功能異?；颊叩奈ｋU(xiǎn)因素的研究，檢索時(shí)限為自建庫起至2022年5月18日，同時(shí)補(bǔ)充搜索未公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及相關(guān)綜述、參考文獻(xiàn)。本研究已在INPLASY 注冊，注冊號為202220046。CNKI和PubMed檢索策略見表1和表2。

表1 以CNKI為例的檢索策略Tab.1 Retrieval strategy：taking the CNKI as an example

表2 以PubMed為例的檢索策略Tab.2 Retrieval strategy：taking the PubMed as an example

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià)

由2位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取有效數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉核對，參照卡斯?fàn)? 渥太華（NOS）量表對符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，如遇分歧則與第三者討論。NOS 量表評分低于3 分的認(rèn)定為低質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件處理數(shù)據(jù)。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析。P＞0.1 且檢驗(yàn)結(jié)果I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。同時(shí)對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，以分析其異質(zhì)性。對于缺少某些數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，應(yīng)首先進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

135 篇文獻(xiàn)被納入初步檢索范疇，經(jīng)初篩及閱讀全文后，最終納入6 篇文獻(xiàn)［6-11］，均為中文病例對照研究，發(fā)表時(shí)間為2013 年至2022 年，涉及733 例患者。其中，觀察組258 例，對照組475 例。所有病例來自中國，對照來源為同期住院使用頭孢哌酮后凝血正?；颊?。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)一般特征見表3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

表3 納入研究的基本信息Tab.3 General information of included studies

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)

利用NOS 量表評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，NOS 量表評分均為7分，均為優(yōu)等文獻(xiàn)。

2.3 Meta 分析

合并肝功能不全：共納入2 項(xiàng)研究［6，10］，基于各研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.52，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，合并肝功能不全在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR= 13.84，95%CI（5.23，36.62），P＜0.000 01］。詳見圖2 A。

A. 合并肝功能不全 B. 合并腎功能不全 C. 飲食情況 D. 給藥劑量 E. 營養(yǎng)情況圖2 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能異常危險(xiǎn)因素的Meta分析森林圖A.Combination with hepatic insufficiency B.Combination with renal insufficiency C.Dietary status D.Medication dosage E.NourishmentFig.2 Forest plot of Meta-analysis：the risk factors for CPZ-SBT-induced blood coagulation disorders

合并腎功能不全：共納入4 項(xiàng)研究［6，8，10-11］，基于各研究間發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=95%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，合并腎功能不全在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.04，95%CI（1.02，15.96），P=0.05］。詳見圖2 B。

飲食情況：共納入4 項(xiàng)研究［6，9-11］，基于各研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.12，I2=48%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，飲食情況在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR= 5.47，95%CI（2.60，11.52），P＜0.000 01］。詳見圖2 C。

給藥劑量：共納入2項(xiàng)研究［6，9］，基于各研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，給藥劑量在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR= 7.13，95%CI（2.05，24.84），P=0.002］。詳圖2 D。

營養(yǎng)情況：共納入3 項(xiàng)研究［8-9，11］，基于各研究間發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.01，I2=78%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，營養(yǎng)情況在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR= 2.44，95%CI（0.85，6.99），P=0.10］。詳圖2 E。

2.4 敏感性分析

合并腎功能不全：分析發(fā)現(xiàn)，孔超敏等［11］的研究主要造成了本次研究的異質(zhì)性，故剔除此研究后又多次行Meta分析。結(jié)果顯示，各研究間存在輕度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.11，I2=54%），在可接受范圍內(nèi)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，合并腎功能不全在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR= 6.73，95%CI（3.09，14.69），P＜0.000 01］［6，8，10］。詳圖3 A。

A. 合并腎功能不全 B. 飲食情況 C. 營養(yǎng)情況圖3 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能異常危險(xiǎn)因素的敏感性分析森林圖A.Combination with renal insufficiency B.Dietary status C.NourishmentFig.3 Forest plot of sensitivity analysis：abnormal risk factors for CPZ-SBT-induced blood coagulation disorders

飲食情況：對戴曉琴等［6］的研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，單因素及多因素分析的OR值差異較大，可能是將混雜因素納入模型而導(dǎo)致OR值發(fā)生較大變化，但未深度分析可能的原因。剔除戴曉琴等［6］的研究后，各研究間的異質(zhì)性顯著降低（P= 0.43，I2= 0%），故剔除此研究后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta 分析。結(jié)果顯示，飲食情況在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR= 4.58，95%CI（2.13，9.83），P＜0.000 1］［9-11］。詳見圖3 B。

營養(yǎng)情況：分析發(fā)現(xiàn)，孔超敏等［11］的研究主要造成了本研究的異質(zhì)性，故剔除此研究后再次行Meta 分析。結(jié)果顯示，各研究間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P= 0.62，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行后續(xù)Meta分析。結(jié)果顯示，營養(yǎng)情況在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.21，95%CI（1.83，9.67），P=0.000 7］［8-9］。詳圖3 C。

其余指標(biāo)：考慮納入文獻(xiàn)較少，無法使用剔除部分文獻(xiàn)的方式進(jìn)行敏感性分析，故分別采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型輔助進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并肝功能不全、給藥劑量分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型的分析結(jié)果均一致［OR= 13.84，95%CI（5.23，36.62）；OR=7.13，95%CI（2.05，24.84）］，提示本研究的Meta分析結(jié)果基本可靠。

3 討論

CPZ-SBT 常見不良反應(yīng)一般較輕微，但用于危重患者可致嚴(yán)重出凝血功能異常，最終導(dǎo)致患者出血死亡［6］。目前，國內(nèi)外已有關(guān)于CPZ - SBT 致凝血功能異常的相關(guān)危險(xiǎn)因素的報(bào)道，但多為小型回顧性研究，且納入病例數(shù)較少，導(dǎo)致存在一定局限性。故本研究中分析了CPZ-SBT 致凝血功能異常的危險(xiǎn)因素，探討暴露因素與CPZ-SBT 致凝血功能異常的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示，CPZ-SBT 致凝血功能異常的7 個(gè)危險(xiǎn)因素中有5個(gè)可能為高危因素。具體存在于以下3個(gè)方面。

1）與患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素有合并肝功能不全［OR= 13.84，95%CI（5.23，36.62），P＜0.000 01］和合并腎功能不全［OR= 6.73，95%CI（3.09，14.69），P＜0.000 01］。其中，肝功能不全及腎功能不全患者發(fā)生CPZ - SBT 致凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)大約是正常人群的13.84倍、6.73倍，這可能與CPZ-SBT的代謝途徑密切相關(guān)［12］。CPZ- SBT 經(jīng)肝臟代謝后，由肝腎雙通道排泄，其中25%頭孢哌酮及84%舒巴坦經(jīng)腎臟排泄。故當(dāng)患者合并上述器官功能障礙時(shí)，可能使藥物在體內(nèi)的代謝及排泄受阻，藥物消除半衰期明顯延長，導(dǎo)致體內(nèi)蓄積，發(fā)生不良反應(yīng)。

2）與患者日常生活情況相關(guān)的危險(xiǎn)因素有飲食情況［OR= 4.58，95%CI（2.13，9.83），P＜0.000 1］和營養(yǎng)情況［OR=4.21，95%CI（1，83，9.67），P=0.000 7］。其中，進(jìn)食減少患者發(fā)生CPZ-SBT 致凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)是飲食正常人群的4.58 倍?？壮舻龋?1］指出，多數(shù)進(jìn)食減少的患者伴隨維生素K缺乏，同時(shí)進(jìn)食減少尤其是禁食患者常導(dǎo)致腸道功能菌群失調(diào)，進(jìn)而對維生素K的合成與后續(xù)吸收造成一定影響。在雙重因素的作用下，進(jìn)食減少的患者可能更易出現(xiàn)異常的凝血功能。本研究結(jié)果顯示，營養(yǎng)不良患者發(fā)生CPZ-SBT 致凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)大約是營養(yǎng)正常人群的4.21 倍。多數(shù)營養(yǎng)不良患者存在白蛋白水平低下或胃腸道功能損害，導(dǎo)致游離的CPZ - SBT 血藥濃度增高［8］，以及對維生素K的合成及后續(xù)吸收造成一定影響，進(jìn)而導(dǎo)致凝血功能異常。石姍平等［9］指出，營養(yǎng)不良患者可能導(dǎo)致凝血因子改變和纖維蛋白原合成缺乏，CPZ-SBT 的應(yīng)用可能加劇異常凝血功能的發(fā)生。

3）在CPZ - SBT 用藥方面，日給藥劑量偏高［OR=7.13，95%CI（2.05，24.84），P= 0.002］可能是使用CPZ-SBT 致凝血功能異常的危險(xiǎn)因素之一。本研究結(jié)果顯示，相比于低劑量而言，用藥劑量為9.0 g/d 患者的風(fēng)險(xiǎn)升高近7.13倍。故在臨床治療過程中，對于確需大劑量應(yīng)用CPZ - SBT 的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)其凝血功能，并觀察有無出血征象。

此外，杜佳麗等［7］研究發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ量表評分是CPZ-SBT 致凝血功能異常的危險(xiǎn)因素。APACHEⅡ量表評分常用于危重患者的整體評估，而危重患者往往更易合并營養(yǎng)不良、飲食減少、肝腎功能不全等。故APACHEⅡ量表評分是否可獨(dú)立影響凝血功能異常仍需大量研究證實(shí)。梁河等［8］研究發(fā)現(xiàn)，藥物應(yīng)用天數(shù)越長，腸道菌群受到抑制的時(shí)間就越長，維生素K 的吸收和合成就越受影響，CPZ-SBT 致凝血功能異常的可能性就越高。

目前，臨床上有多項(xiàng)關(guān)于CPZ-SBT 致凝血功能障礙危險(xiǎn)因素的研究［13-16］，本研究結(jié)果與多項(xiàng)研究結(jié)論一致，如CAI 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，CPZ - SBT 致凝血功能異常與肝腎功能不全、營養(yǎng)不良、藥物劑量較高等因素有關(guān)；梁河等［14］在此基礎(chǔ)上還探討了CPZ-SBT致凝血功能障礙可能與飲食減少等因素有關(guān)。

本研究存在局限。1）由于目前整體研究較少，部分指標(biāo)所納入研究偏少，同時(shí)由于研究數(shù)據(jù)較少或某些其他原因存在無法納入此次分析的研究，導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏移；2）由于納入文獻(xiàn)少，導(dǎo)致本次研究無法進(jìn)一步開展發(fā)表偏倚分析、亞組分析等。本研究中雖然擴(kuò)大了樣本量，提高了結(jié)論的可信度，但仍可能導(dǎo)致偏倚的累積。排除部分可能干擾的混雜因素后，文獻(xiàn)數(shù)量較少，造成偏倚不可避免。本研究中所分析的危險(xiǎn)因素與使用CPZ - SBT 致凝血功能異常的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究加以佐證。

綜上所述，在CPZ - SBT 的臨床應(yīng)用過程中，建議加強(qiáng)對存在肝功能不全、腎功能不全、飲食減少、營養(yǎng)不良、給藥劑量較高患者的凝血功能的監(jiān)護(hù)，并依據(jù)監(jiān)測結(jié)果實(shí)時(shí)調(diào)整治療方案，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。