柯敏輝 李雪玉

福建中醫(yī)藥大學附屬第二人民醫(yī)院肛腸科,福建省福州市 350003

隨著生活方式、飲食習慣、精神心理及人口老齡化等方面的變化,我國便秘人群正逐年增加,長期的便秘不僅嚴重影響患者的身心健康,還加重了經(jīng)濟負擔。直腸黏膜內(nèi)脫垂(Internal rectal prolapse,IRP)因移位的直腸黏膜壅塞于腸腔而對糞便的排出造成阻礙,是引起出口梗阻型便秘最常見的病因之一。目前臨床上,外科治療是解決IRP型排便困難的重要手段之一,常采用消痔靈注射術(shù)、吻合器痔上黏膜環(huán)切術(shù)(Procedure for prolapse and hemorrhoids,PPH)、選擇性痔上黏膜切除術(shù)(tissue selective therapy,TST)、經(jīng)肛吻合器直腸切除術(shù)(Stapled transanal rectal resection,STARR)等術(shù)式。對比其他切除脫垂直腸黏膜的術(shù)式容易造成直腸容積減少、敏感度降低、肛門狹窄、失禁等并發(fā)癥,消痔靈注射術(shù)不僅損傷小、疼痛少,且療效肯定、價格低廉,因而患者接受度高,并廣泛應(yīng)用在臨床治療中。本文主要對消痔靈注射術(shù)治療IRP型排便困難的難點問題進行分析,以期探索新的治療思路和方法。

1 消痔靈注射術(shù)治療的難點

臨床觀察發(fā)現(xiàn)消痔靈注射后局部脫垂情況已明顯改善,但仍有部分患者表明排便情況改善不佳。李媛[1]對25例IRP型便秘患者行消痔靈注射術(shù),術(shù)后發(fā)現(xiàn)有2例(8%)患者無效,在術(shù)后1年隨訪時,該人數(shù)增加至9例(36%)。在一項隨訪消痔靈注射治療直腸脫垂患者的研究顯示,10年內(nèi)的復發(fā)率高達52.7%[2]。綜上所述,總結(jié)消痔靈的治療難點有二:(1)部分患者脫垂的直腸黏膜固脫后,但其排便困難癥狀未得到相應(yīng)改善;(2)復發(fā)率高。

2 難點的因素分析

2.1 可能與直腸黏膜的近端脫垂未予治療有關(guān) 課題組通過觀察IRP兔發(fā)現(xiàn),除了肛門鏡下可見直腸黏膜的遠端存在脫垂(見圖1a),對其進行排糞造影時還發(fā)現(xiàn),其近端直腸黏膜同樣存在脫垂(見圖1b),甚至部分兔的肛門鏡下觀正常(見圖1c),但排糞造影可見其近端的直腸黏膜存在脫垂(見圖1d)。由此推斷,IRP患者可能在直腸黏膜的近端和遠端均存在脫垂。

圖1 IRP兔直腸脫垂情況a.肛門鏡下見直腸黏膜的遠端存在脫垂 b.排糞造影見直腸黏膜的近端存在脫垂 c.肛門鏡下見直腸黏膜的遠端無脫垂 d.排糞造影見直腸黏膜的近端存在脫垂

然而,目前僅有鞠應(yīng)東等[3-4]報道過相關(guān)研究,收集IRP型排便困難治療無效的患者,予排糞造模檢查,從而發(fā)現(xiàn)部分患者在直腸的近端亦存在脫垂。并且在臨床治療中,初步診斷IRP主要以肛門鏡下見其直腸黏膜出現(xiàn)脫垂,多數(shù)患者未進一步行排糞造影檢查,立即于門診或住院行消痔靈注射術(shù),但消痔靈的注射范圍僅局限于肛門鏡下見到的脫垂組織,不能顧及直腸近端脫垂的組織。這也解釋了臨床上見到部分患者在消痔靈注射后復查時,雖肛門鏡下見脫垂情況改善,但排便仍未見明顯好轉(zhuǎn)?；贗RP患者可能在直腸黏膜的近端和遠端均存在脫垂,但發(fā)生在直腸近端的脫垂沒有被發(fā)現(xiàn)和治療,這可能是導致消痔靈治療效果不佳的重要原因之一。

2.2 可能與瀉劑的濫用有關(guān) 因大部分患者認為便秘不會危及生命,只會使生活質(zhì)量有稍微降低,通常不受大家的重視,因此便秘患者的自療現(xiàn)象普遍。在一項流行病學調(diào)查也提示,我國便秘患者數(shù)量龐大,但便秘患者的就診率僅有10.6%,其中有45.7%的患者未經(jīng)診療而自行服用含有番瀉葉、蘆薈、大黃等蒽醌類成分的瀉劑[5]。但長期服用瀉劑可能導致直腸黏膜感覺閾值升高、直腸反射敏感性降低、結(jié)腸黑變病、腸道動力障礙等[6-7],使便秘不斷加重,最后在瀉劑無效時,患者才考慮規(guī)范就診。

課題組前期在建立IRP兔模型時[8],其間運用大黃、番瀉葉連續(xù)灌胃2個月,隨后解剖可見IRP兔的腸壁出現(xiàn)黑變病(見圖2),進一步行病理檢查,還觀察到遠端直腸、近端直腸和結(jié)腸多個部分的腸管黏膜下組織均存在不同程度的疏松(見圖3);并且,對比正常組兔,IRP兔的Cajal間質(zhì)細胞數(shù)量也明顯減少(見圖4),Cajal間質(zhì)細胞(ICC)是腸道慢波活動的起搏細胞,其數(shù)量的減少將嚴重影響腸道的運動功能。

圖2 IRP兔的腸道出現(xiàn)黑變病

圖3 IRP兔腸道病理(HE染色)a.遠端直腸黏膜 b.近端直腸黏膜 c.結(jié)腸

圖4 Cajal間質(zhì)細胞數(shù)量變化a.正常兔的Cajal間質(zhì)細胞 b.IRP兔的Cajal間質(zhì)細胞

由此驗證了長期服用瀉劑可導致結(jié)直腸結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)損傷。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)腸黏膜的結(jié)構(gòu)受損,與大黃、番瀉葉中的蒽醌類成分通過影響產(chǎn)丁酸菌、外源性纖維素降解菌、黏液降解菌等腸道菌群的組成與平衡密切相關(guān),并使腸壁的組織細胞凋亡數(shù)量增加,凋亡的細胞被固有層的巨噬細胞吞噬后,轉(zhuǎn)化為脂褐素與其他色素,長期積累導致腸壁出現(xiàn)黑變病;瀉劑還通過抑制ICC增殖,破壞其正常結(jié)構(gòu)促進自噬、凋亡,導致ICC數(shù)目不斷減少[9-12]?；裘鳀|等[13]發(fā)現(xiàn)在停用瀉劑30d后,ICC的標志物c-kit蛋白的表達、首粒黑便排出時間與未停止前的差異無統(tǒng)計學意義,即瀉劑所致的腸道損傷,在停藥后仍長期存在。綜上所述,對于有長期服用瀉劑病史的IRP患者,消痔靈注射術(shù)僅改善局部脫垂癥狀,但未能解決瀉劑對結(jié)直腸長期的損傷,這可能是影響消痔靈近期和遠期療效的重要原因之一。

2.3 可能與消痔靈的作用機制不明有關(guān) 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),消痔靈的治療效果與藥物的濃度、劑量密切相關(guān)[14]。課題組在前期通過建立IRP兔模型和兔肛門直腸有限元模型發(fā)現(xiàn)[15-16],消痔靈注射后,通過無菌性炎癥可使直腸黏膜下層發(fā)生纖維化,改變直腸組織的力學性質(zhì),以利于糞便排出,從而達到治療目的;研究還發(fā)現(xiàn),不同濃度的消痔靈產(chǎn)生的纖維化程度不同,對直腸組織力學性質(zhì)的改變也不同,即不同濃度的消痔靈對IRP排便情況的改善存在差異。然而,當消痔靈的濃度和劑量過低時,其對直腸黏膜的固攝也降低,容易再次出現(xiàn)脫垂;當消痔靈的濃度與劑量過高時,發(fā)生組織壞死的風險明顯增高[17]。但目前對于消痔靈注射后如何使周圍組織發(fā)生纖維化的分子生物學過程尚不清楚,其中哪些是影響組織纖維化的關(guān)鍵因素,哪些因素可能誘導組織的壞死,因消痔靈的作用機制不明,對于如何穩(wěn)固消痔靈治療的遠期療效,降低復發(fā)率,難以從根源上解決。

3 治療策略

3.1 完善排糞造影檢查、改良手術(shù)方法 基于IRP該疾病的特性,建議其術(shù)前完善排糞造影檢查,明確直腸黏膜在近端和遠端的脫垂情況。當近端的直腸黏膜也存在脫垂,因肛門鏡視野的局限性無法開展手術(shù)操作,或可通過腸鏡室的協(xié)助合作,聯(lián)合內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)、套扎術(shù)、燒灼術(shù)等治療方法。李軍等[18-19]在治療存在高位直腸黏膜內(nèi)脫垂的患者時,采用內(nèi)鏡下直腸黏膜多點燒灼術(shù),術(shù)后便秘癥狀評分明顯降低,在隨訪術(shù)后6、12、18個月的排便情況,均表明其長期治療效果穩(wěn)定。

3.2 修復腸道損傷 便秘患者普遍存在瀉劑濫用的現(xiàn)狀,在消痔靈注射術(shù)后,還應(yīng)考慮到需要修復瀉劑造成腸道的損傷。對于瀉劑所致的腸道菌群失調(diào)和腸黏膜受損,研究發(fā)現(xiàn)乳桿菌、雙歧桿菌等乳酸菌可用于修復由于長期使用瀉藥導致的腸道損傷,改善腸道環(huán)境,重建腸道穩(wěn)態(tài)[20-21]。Wu H等[22]研究表明羅伊氏乳桿菌通過調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路,增強腸上皮組織再生能力以修復腸道損傷。

中醫(yī)學認為本病主要由于中氣不足,氣機下陷,攝納失司,造成直腸黏膜難以固攝,隨便下移使糞便排出時阻力增大,以致排便困難。因瀉劑多含有番瀉葉、蘆薈、大黃等成分,皆是苦寒峻下之品,易損耗正氣,本病病性屬虛,長期服用必使本虛愈重,因而,治療以補為主,以利于恢復腸道功能[23]。比如,脫垂患者常使用的中藥黃芪、白術(shù),二者均為益氣健脾之藥,對其研究發(fā)現(xiàn),黃芪、白術(shù)能改善患者的腸道菌群,促進局部組織的修復、再生,降低細胞凋亡,逐漸修復腸黏膜的正常結(jié)構(gòu)[24];以黃芪為君、白術(shù)為臣的益氣養(yǎng)陰潤腸湯可改善局部微循環(huán),促進腸黏膜組織的修復,減少細胞凋亡和色素生成,使黑變的腸黏膜逐漸恢復正常[25];以白術(shù)為君、黃芪為臣的益氣健脾通便方,此方通過修復損傷的SCF/c-kit信號通路促進ICC增殖,抑制其凋亡,顯著提高ICC表達水平,從而恢復腸道的運動功能[26]。除了口服中藥治療,還可配合針刺、艾灸、耳穴壓豆、穴位貼敷等中醫(yī)外治療法加強療效。李仲文等[27]認為針灸足三里促陽化氣、以氣調(diào)形的功能主要體現(xiàn)在通過改善黏膜的微循環(huán)以促進色素代謝和腸黏膜損傷的修復,增強腸道肌電和迷走神經(jīng)活性以促進腸道運動功能。除了上述治療,便秘術(shù)后更應(yīng)加強便秘的科普宣教,提醒患者謹慎自行使用瀉劑。

隨著我國便秘的患病率不斷增加,人們也愈發(fā)關(guān)注便秘的相關(guān)診療。對于消痔靈注射術(shù)后排便情況仍未改善,以及容易復發(fā)等難點問題,術(shù)前應(yīng)完善?？茩z查以明確診斷,并積極與腸鏡室協(xié)作開展內(nèi)鏡下治療,對于存在瀉劑濫用的情況,還應(yīng)在此基礎(chǔ)上修復腸道損傷,從而有助于提高臨床療效。因此,課題組后續(xù)的研究考慮從以下幾方面開展:(1)基于IRP患者可能同時存在近端和遠端的直腸黏膜脫垂,以及合并長期服用瀉劑的病史,后續(xù)可開展相關(guān)臨床或基礎(chǔ)研究,進一步驗證并探索IRP的發(fā)病機制,以期為IRP型排便困難的臨床治療提供新的思路。(2)消痔靈的作用機制不明,并且目前尚無消痔靈作用機制相關(guān)的分子生物學研究,課題組后續(xù)可進一步探索其對直腸組織和細胞的生物學調(diào)控,以期為消痔靈的治療難點尋求突破方法。