劉昭函，張義拼，楊朝陽，

福建中醫(yī)藥大學 福建福州 350122

諸多研究表明，甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[1-2]，并且二者之間具有雙向致病關(guān)系[3]，而患有甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)者常伴隨有睡眠問題，本文旨在從睡眠角度探討兩者的相關(guān)性，從而為臨床提供思路。

西醫(yī)發(fā)病機制

1 甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)的發(fā)病機制

西醫(yī)普遍認為甲狀腺結(jié)節(jié)與女性激素水平、碘代謝異常、甲狀腺激素合成和分泌障礙、家族遺傳、地理環(huán)境、免疫功能、以及放射線相關(guān)[4]。在多種致病因素的影響下，下丘腦-垂體-甲狀腺軸進行負反饋調(diào)節(jié)，促進促甲狀腺激素（TSH）的分泌，使得甲狀腺濾泡上皮細胞反復增生及修復，結(jié)節(jié)逐步形成。有研究證實，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展和雌激素也存在顯著關(guān)聯(lián)[5]。董愫等人對甲狀腺結(jié)節(jié)患者進行研究，結(jié)果顯示雌激素及其受體陽性率在甲狀腺組顯著升高。提示雌激素和甲狀腺結(jié)節(jié)的產(chǎn)生密切相關(guān)[6]。雌激素受體可由甲狀腺組織表達，雌激素通過其受體使得下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能失調(diào)，致使甲狀腺細胞增生，甲狀腺結(jié)節(jié)由此產(chǎn)生[7]。

乳腺增生的發(fā)生和內(nèi)分泌紊亂關(guān)系密切[8]，乳腺組織是下丘腦-垂體-卵巢軸的靶器官，受卵巢激素的調(diào)控，當性激素水平紊亂，乳腺組織增生過度或復舊不全時，即形成乳腺結(jié)節(jié)或纖維腺瘤。雌激素受體α 和乳腺組織細胞內(nèi)線粒體有高度的親和力，能夠促使乳腺上皮細胞及其間質(zhì)纖維增生[9]，而雌激素受體β 與雌激素結(jié)合則會產(chǎn)生抑制作用，因此其增生程度的不同，與雌激素受體α 和雌激素受體β 的比例相關(guān)[8]。

綜上，下丘腦-腺垂體軸可對甲狀腺及乳腺進行調(diào)控，且二者的組織細胞中均存在雌激素受體。下丘腦-腺垂體軸正、負反饋功能失調(diào)，雌激素水平失常，導致與其相關(guān)腺體的功能異常，可能成為甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)發(fā)生的共同生理病理基礎[10]。

2 甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)和睡眠障礙的相關(guān)性

睡眠與下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸有雙向關(guān)系[11]。促甲狀腺激素（TSH）和T3 和T4 水平與失眠癥狀的嚴重程度之間存在直接相關(guān)性。Xia L[12]等認為原發(fā)性失眠（PI）患者可能與下丘腦-垂體-腎上腺/甲狀腺軸過度活動，早晨促性腺激素釋放激素（GnRH）水平升高有關(guān)，并與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、TSH、皮質(zhì)醇、TT4 和TT3 呈正相關(guān)。而睡眠也會影響TSH 和TH 分泌的晝夜節(jié)律模式。睡眠潛伏期延長、難以維持睡眠和白天過度嗜睡，可能會引起甲狀腺激素水平的升高[13]。短期睡眠則會顯著降低夜間TSH 分泌的振幅，并可能通過交感神經(jīng)來調(diào)節(jié)甲狀腺激素的分泌[14]。有研究表明[15]，在睡眠狀況不佳的情況下， T4 和TSH 顯著上升，并且睡眠分數(shù)、壓力評分和FT4 之間存在相關(guān)性，這表明睡眠質(zhì)量低會影響甲狀腺激素。另一項研究提示[16]，在沒有自身免疫性甲狀腺疾病的失眠群體中，單獨的TSH 升高可能與夜間睡眠不足有關(guān)。當夜間睡眠受限時，TSH 水平顯著升高，并伴有FT4 和FT3 濃度升高，可能是由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸的穩(wěn)態(tài)失衡，TSH 升高，進而導致甲狀腺激素水平升高。TSH 水平在夜間的分泌量較高，而在白天則維持在低范圍，當處于睡眠狀態(tài)時，其水平逐漸到達峰值，進入睡眠后，TSH 開始下降，因此，TSH 受到睡眠的影響，睡眠能夠抑制其分泌。失眠患者在睡眠時間的TSH 升高，較常人上升約1 倍[17]。故睡眠會影響HPT 軸及TSH 水平，而下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能失調(diào)是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的病理基礎，可能可以推斷二者的發(fā)病亦存在一定聯(lián)系。下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能可能受皮質(zhì)醇和褪黑素血清水平及其晝夜節(jié)律變化的調(diào)節(jié)，而褪黑素能夠調(diào)節(jié)生物節(jié)律，因此HPT 可對睡眠進行一定的調(diào)控[18]。有研究表明[19]，睡眠障礙與葡萄糖調(diào)節(jié)異常有關(guān)，而皮質(zhì)醇水平高和HPT 軸活動增加與葡萄糖調(diào)節(jié)受損存在關(guān)聯(lián)，故失眠的產(chǎn)生與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失常，HPT 軸調(diào)控異常可能存在一定的相關(guān)性。研究顯示，甲狀腺功能異常者的HPT 軸與正常受試者相比明顯改變[20]，在一些甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進患者中，TSH 的日常分泌譜被干擾，歸咎于下丘腦-垂體-甲狀腺軸通過視交叉上核起搏器受晝夜時鐘控制的正常節(jié)律受到影響[21]。故甲狀腺功能改變能夠影響HPT 軸的正常調(diào)控，影響其晝夜正常節(jié)律，而TSH 的分泌增加，會導致甲狀腺濾泡上皮細胞的增生及修復而產(chǎn)生結(jié)節(jié)，故而甲狀腺結(jié)節(jié)與睡眠之間，可能通過HPT 軸聯(lián)系起來，并且二者會相互影響。

下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸與睡眠-喚醒調(diào)節(jié)系統(tǒng)之間存在相互作用。促卵泡激素（FSH）與絕經(jīng)前婦女睡眠后的清醒和N1 期睡眠相關(guān)[22]。有調(diào)查顯示[23]，激素和行為因素都與睡眠質(zhì)量有關(guān)。雌二醇水平是45 ～49 歲年齡組女性報告的睡眠不足的一個重要因素。另一項調(diào)查提示，血清E2 減少與難以入睡和保持睡眠有關(guān)，而血清FSH 水平的增量與難以入睡相關(guān)。睡眠障礙通常與卵巢類固醇（主要是雌激素/黃體酮）波動期相吻合，如青春期、月經(jīng)周期、懷孕和圍絕經(jīng)期過渡期[24]。性激素能夠調(diào)節(jié)睡眠行為，雌二醇和黃體酮能促進睡眠質(zhì)量，增加了第二階段的睡眠，黃體酮增加SWS。黃體酮和合成孕激素可能會對睡眠產(chǎn)生差異性影響。較高的雌二醇和黃體酮水平與第二階段睡眠量呈正相關(guān)[25]。和睡眠問題關(guān)聯(lián)較強的不寧腿綜合征（RLS）也與雌激素水平持續(xù)升高，或圍絕經(jīng)期雌激素和褪黑激素的減少相關(guān)[26]。睡眠和HPO 軸之間存在多種相互作用。雌二醇和黃體酮可能分別通過加強晝夜時鐘和睡眠-喚醒穩(wěn)態(tài)的作用來促進正常的睡眠調(diào)節(jié)。睡眠障礙，特別是睡眠剝奪，可能會導致包括卵巢軸以內(nèi)的內(nèi)分泌系統(tǒng)的有害改變。在流行病學研究中，睡眠短與月經(jīng)周期不規(guī)則有關(guān)。在月經(jīng)期婦女中，短暫的睡眠與雌二醇和黃體期黃體酮水平較低以及排卵風險增加有關(guān)[27]。HPO軸和HPA 軸之間的相互作用可能對女性的睡眠產(chǎn)生了影響，一項對大鼠睡眠機制的研究表明，雌激素對與睡眠有關(guān)的核團活性起作用，提示性激素能夠維持及復原睡眠的自穩(wěn)態(tài)，并且恢復睡眠節(jié)律，這都體現(xiàn)了HPO 軸的一些調(diào)控作用[28]。有研究顯示，褪黑激素和乳腺癌風險之間存在潛在的重要聯(lián)系，由腦松果體分泌的褪黑激素，能夠促進睡眠，抑制下丘腦-垂體-性腺軸的功能，當其分泌減少，可能導致睡眠質(zhì)量下降、性激素水平異常，從而引發(fā)乳腺疾病。因此，睡眠障礙以及不規(guī)律的睡眠時間，與乳腺惡性腫瘤的風險增加有關(guān)[29]。故下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸和睡眠之間關(guān)系密切，HPO 軸調(diào)控失常，會影響到激素的正常分泌，激素紊亂則對睡眠產(chǎn)生影響。乳腺組織受到卵巢激素調(diào)控，乳腺結(jié)節(jié)的產(chǎn)生和HPO 軸功能異常，激素分泌失常相關(guān)，因此可以推斷，睡眠問題可能與乳腺結(jié)節(jié)之間，也存在關(guān)聯(lián)。

睡眠的調(diào)節(jié)與大腦關(guān)系密切，下丘腦通過與不同的大腦區(qū)域溝通，在睡眠-喚醒調(diào)節(jié)中起著核心作用[30]。甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)的發(fā)病均與下丘腦-腺垂體軸相關(guān)，故三者之間可能通過下丘腦聯(lián)系起來，并相互影響。

中醫(yī)發(fā)病機制

1 中醫(yī)病因病機

甲狀腺結(jié)節(jié)在中醫(yī)學當中屬于“癭瘤”“癭病”的范疇，《濟生方·癭瘤論治》指出：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度而成。”因此，情志不節(jié)而致氣機郁滯，是甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)鍵病因病機之一，陳實功在《外科正宗》云：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成”故氣、痰、瘀是該疾病發(fā)生發(fā)展過程中常見的病理產(chǎn)物。乳腺結(jié)節(jié)屬中醫(yī)學“乳癖”“乳核”范疇，《瘍醫(yī)大全·乳痞門主論》記載：“乳癖乃乳中結(jié)核……多由思慮傷脾，怒惱傷肝，郁結(jié)而成也?！薄锻庾C醫(yī)案匯編》提及治療乳房疾病，以“氣”字為先。故可見乳腺結(jié)節(jié)的發(fā)病也與情志失調(diào)關(guān)系密切，肝氣郁滯，郁而化熱，熱灼津液，煉津成痰，經(jīng)脈血絡不通，瘀血阻滯，則生腫塊。因此，甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生的發(fā)病都以肝郁氣滯為先，繼而出現(xiàn)臟腑功能失調(diào)，進一步導致痰結(jié)、血瘀、虛實夾雜，所謂“諸結(jié)癖瘤，菱形發(fā)病，皆屬于郁”[31]。而睡眠問題的發(fā)生也與肝之功能相關(guān)，氣滯、痰結(jié)、血瘀均可引起失眠。《普濟本事方補》：“肝有邪，魂不得歸，是以臥則魂揚若離體也”?！堆C論》所言：“肝主藏魂，人寤則魂游于目，寐則返還于肝。”不寐與肝氣失于調(diào)達關(guān)系密切，肝氣郁結(jié)，郁而化火，上擾心神，則可致夜寐不安；肝郁化火病情加重，日久火熱傷陰耗氣，轉(zhuǎn)為虛證，心神失養(yǎng)，或肝失疏泄，藏血功能受損，肝血不足，魂無所歸均可致不寐。《景岳全書·卷十八·不寐》引徐東皋言“痰火擾亂，心神不寧，思慮所傷，熾痰郁而致不眠者多矣?！庇滞跚迦斡醒裕骸凹痹?，不眠，夜睡夢多，心慌，均因于血瘀，衛(wèi)氣不入陰所致?！惫侍禑?、瘀血也是產(chǎn)生失眠的關(guān)鍵病因。

2 經(jīng)絡循行

《諸病源候論·癭候》當中提到，癭病因“憂恚氣結(jié)”而生，情志失調(diào)與肝經(jīng)關(guān)系密切，《外科活人定本·卷之二》關(guān)于乳癖有云：“此癥生于正乳之上，乃厥陰，陽明經(jīng)之所屬也”因而其發(fā)生也與肝經(jīng)相關(guān)?！鹅`樞·經(jīng)脈》：“肝足厥陰之脈……上貫膈，布脅肋，循喉嚨之后……與督脈會于巔”。甲狀腺位于頸前，貼于喉和氣管的側(cè)面，為肝經(jīng)循行所過，并與任脈、腎經(jīng)相關(guān)。乳位于前胸部，亦屬于肝經(jīng)所過之處，又為足陽明胃經(jīng)所司，沖任二脈之氣均布于胸，共主乳房生理活動。甲狀腺和乳腺不僅與肝經(jīng)互相關(guān)聯(lián)，而且經(jīng)沖任二脈上下交通[32]。有學者認為，肝主生發(fā)，下丘腦、垂體、甲狀腺、性腺等腺體分泌激素的功能與之最為相關(guān)，故肝亦可主腺體之疏泄活動[33]。即甲狀腺和乳腺結(jié)節(jié)的產(chǎn)生，與肝所主相關(guān)腺體的分泌功能存在很大關(guān)聯(lián)?！端貑枴ご虩崞份d：“肝熱病者……不得安臥?！苯?jīng)絡之氣在人體的流注與臟腑功能息息相關(guān)，肝主藏血，能夠調(diào)達營氣，若營血不足，經(jīng)氣運行不利，則導致衛(wèi)氣克于內(nèi)而出現(xiàn)夜不能寐的現(xiàn)象?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》 載：“衛(wèi)氣行于陰二十五度，行于陽二十五度……衛(wèi)氣行于陽則寤，行于陰則寐?！比舾窝蛔?，衛(wèi)氣行于陽而不入陰，則夜難入寐[34]。肝經(jīng)和督脈會于巔頂，入絡于腦?！端貑柤ⅰ吩疲骸爸T陽之神氣， 上會于頭，諸髓之精，上聚于腦， 故頭為精髓神明之府?！蹦X為元神之府，腦與神思寤寐密切相關(guān)，不寐的發(fā)生，與腦對人體調(diào)控異常具有很大關(guān)聯(lián)。不寐以陽盛陰虛，陰陽不交，陽不能入于陰為基本病機。而督脈為陽脈之海，能夠統(tǒng)領(lǐng)一身陽氣、統(tǒng)帥諸陽經(jīng)。若督脈的調(diào)節(jié)作用失常，則會導致一系列睡眠問題。因而通過督脈調(diào)節(jié)陽氣可緩解失眠。已有研究證實，從督脈選穴，以“通督調(diào)神”原則解決睡眠問題，具有較好的治療效果[35]。

甲狀腺結(jié)節(jié)和乳腺結(jié)節(jié)與睡眠障礙的流行病學調(diào)查

有研究指出，失眠可能是甲狀腺結(jié)節(jié)患病的危險因素之一[36]，甲狀腺疾病與失眠、不寧腿綜合征和阻塞性睡眠呼吸暫停等睡眠相關(guān)疾病有臨床重疊[37]，而降低壓力水平和改善睡眠質(zhì)量，可能有助于預防甲狀腺癌及其他不同類型的癌癥，優(yōu)質(zhì)睡眠或許會成為保護因素[38]。汪泳[39]等的調(diào)查顯示，女性乳腺疾病的發(fā)生和睡眠質(zhì)量存在一定關(guān)聯(lián)。Cao J[40]等人的研究也提示，睡眠時間短與乳腺癌發(fā)病風險增加有關(guān)。

多項研究表明[41-42]，甲狀腺結(jié)節(jié)患者情志異常的比例明顯高于正常情志比例，比例最高者為怒志，其次為憂、思。而且其經(jīng)歷負性生活事件的頻度、強度明顯高于健康人群， 并且甲狀腺疾病的發(fā)生與消極應對負性事件也具有一定關(guān)聯(lián)性。初診甲狀腺結(jié)節(jié)的患者出現(xiàn)抑郁、焦慮的占比較高，女性抑郁癥患者檢出甲狀腺結(jié)節(jié)的比例也偏高，并且患者焦慮、抑郁情緒和甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)有很大相關(guān)性[43-44]。這與丁婉麗[45]等的研究具有一致性，壓力大、情志不暢是甲狀腺結(jié)節(jié)的危險因素。有研究指出[46]，乳腺增生癥患者存在焦慮、抑郁的比例和程度以及不良生活事件的發(fā)生明顯高于健康人群，學歷水平的提高也使得患乳腺結(jié)節(jié)的風險增高，這可能與精神緊張、壓力較大，使得雌激素水平出現(xiàn)變化有關(guān)[47]。這也符合鄭杏桔[48]等的調(diào)查，不良心理狀態(tài)是患乳腺增生的重要危險因素?？梢娂谞钕俳Y(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)的患病人群多存在情緒心理問題，情志異常可能是兩者發(fā)病的重要危險因素之一。負性心理狀態(tài)，諸如焦慮、抑郁、壓力大等等因素，往往和睡眠障礙密切相關(guān)。抑郁癥患者通常伴有身體癥狀，失眠是抑郁癥的關(guān)鍵癥狀之一。有研究表明，睡眠時間與成人抑郁癥風險增加顯著相關(guān)[49]。另一項對于抑郁癥與睡眠的調(diào)查指出，抑郁癥患者的睡眠腦電圖顯示，正相睡眠減少，快速動眼期時間和密度增加，睡眠連續(xù)性中斷，這是抑郁癥患者的特征性表現(xiàn)。這種異?；顒悠茐牧舜竽X正常的睡眠-喚醒狀態(tài)，也促進了臨床抑郁癥的發(fā)展[50]。因此，樂觀和睡眠質(zhì)量兩者存在雙向效應，悲觀、焦慮等情緒會對睡眠產(chǎn)生影響[51]。而焦慮、抑郁常伴隨甲狀腺結(jié)節(jié)和乳腺結(jié)節(jié)出現(xiàn)，負性心理狀態(tài)、睡眠障礙以及甲狀腺結(jié)節(jié)和乳腺結(jié)節(jié)之間，可能存在較大的關(guān)聯(lián)性，并且能夠相互作用。

治 療

肝郁氣滯、痰濕阻滯、瘀血內(nèi)阻是甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)的共同發(fā)病機制，因此在治療上，多圍繞疏肝理氣、化痰散瘀，對于伴有失眠及情志異常者，配合安神益智，輔以情志療法，多能取得較好的療效。

吳輝教授治療圍絕經(jīng)期女性甲狀腺結(jié)節(jié)，常以六味地黃丸、四逆散、消瘰丸加減使用，以開郁化痰，對于夜不能寐、煩躁易怒多加補腎健脾及養(yǎng)心安神之品，能夠顯著增加療效[52]。方朝暉教授提出以“溫化”之法治療甲狀腺結(jié)節(jié)，由于常常合并睡眠及情志問題，多輔以調(diào)暢情志，安神益智之品[53]。張?zhí)m教授提出，百病生于氣，對于甲狀腺結(jié)節(jié)，以逍遙散、 二陳湯等加減理氣化痰、 活血化瘀[54]。呂雄教授對于甲狀腺結(jié)節(jié)的治療，提出“氣血肝脾”理論，認為其發(fā)病分 “氣結(jié)”與“血結(jié)” 兩個階段，常以玄麥甘桔湯合四逆散加減，調(diào)和肝脾氣血[55]。除藥物治療以外，其他治療方法也能夠獲得較好的療效。陳彥蓉[56]通過從肝論治，對甲狀腺結(jié)節(jié)患者進行針刺治療，通過對比分析，結(jié)果顯示此法可明顯緩解甲狀腺結(jié)節(jié)患者的伴隨癥狀。對于乳腺結(jié)節(jié)的治療，有研究顯示，以柴瓜消結(jié)湯結(jié)合針刺法疏肝理氣、化痰散結(jié)，治療乳腺增生，可以明顯減輕乳房脹痛、焦慮失眠等癥狀[57]。多項研究表明[58-59]，對乳腺增生患者，在常規(guī)治療上輔以情志療法，能夠顯著緩解臨床癥狀，調(diào)節(jié)激素水平，并減少負性心理狀態(tài)的發(fā)生。陳麗等[60]對乳腺增生患者以彈穴位情緒釋放法進行治療，結(jié)果顯示情緒治療技術(shù)能夠減輕乳腺增生患者疼痛癥狀，改善睡眠質(zhì)量，并能減少負面情緒。

結(jié) 語

綜上所述， 肝郁氣滯、痰凝血瘀為甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)發(fā)病的關(guān)鍵病機，二者發(fā)病部位均在肝經(jīng)循行所過之處，并與督脈、腦存在聯(lián)系，這與睡眠問題的發(fā)生關(guān)系密切。因此在治療上，可以疏肝理氣、化痰散瘀為主，配合安神益智，輔以情志療法。現(xiàn)代醫(yī)學認為，下丘腦 - 腺垂體軸正、負反饋功能失調(diào)，導致相關(guān)腺體的功能異常，可能是二者的共同發(fā)病基礎，負性心理狀態(tài)是其重要的共同危險因素，而這些因素均可能導致睡眠障礙。但目前還沒有足夠的證據(jù)證明睡眠與甲狀腺結(jié)節(jié)和乳腺結(jié)節(jié)的直接相關(guān)性，仍存在各類數(shù)據(jù)相互矛盾，相關(guān)研究缺乏等問題，還有待于 進一步深入研究。結(jié)合中西醫(yī)發(fā)病機制，甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)的發(fā)生都通過“腦”和睡眠問題產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，是否存在“腦-肝軸”將二者聯(lián)結(jié)起來，目前還沒有相關(guān)的研究可以證實。本文通過睡眠角度論述甲狀腺結(jié)節(jié)與乳腺結(jié)節(jié)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)二者存在諸多相似之處，是否可以將此類共通點運用于其他部位的結(jié)節(jié)，是否存在“結(jié)節(jié)綜合征”，能否通過研究找出共同的發(fā)病基礎，形成標準化治療方案，從而為臨床診療提供新的思路。