王 娟, 張麗萍, 丁 童, 衛(wèi)淑潤(rùn), 翁志華

河北燕達(dá)醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科,河北 廊坊 065201

彌漫性肺泡出血綜合征(diffuse alveolar hemorrhage,DAH)是造血干細(xì)胞移植后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,如果發(fā)展到咯血、呼吸困難、呼吸衰竭等危及生命的情況就需要到ICU進(jìn)行治療,該病病情兇險(xiǎn),進(jìn)展快,病死率高。DAH的發(fā)生與移植后的移植物抗宿主病、移植后血栓性微血管病、感染等并發(fā)癥相關(guān),因此,DAH發(fā)生的同時(shí)也可能合并器官功能損傷,需要血液凈化治療。但造血干細(xì)胞移植后的患者本身就存在凝血功能障礙,血小板減少,在實(shí)施連續(xù)性血液凈化治療時(shí),可能會(huì)誘發(fā)出血或加重原有出血。有研究表明,局部枸櫞酸抗凝治療在重癥高危出血血液凈化治療中可以起到理想的抗凝作用[1]。本研究旨在探討局部枸櫞酸抗凝血液凈化技術(shù)在ICU造血干細(xì)胞移植后彌漫性肺泡出血患者治療中的有效性和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取河北燕達(dá)醫(yī)院自2018年1月至2021年7月收治的22例造血干細(xì)胞移植后彌漫性肺泡出血患者為研究對(duì)象。其中,男性14例,女性8例;年齡3～42歲;移植后血栓性微血管病8例,移植后肺部移植物抗宿主病5例,肺部感染7例,藥物中毒2例(甲氨蝶呤1例和精制雄黃1例)。所有患者均接受連續(xù)性血液凈化治療和枸櫞酸抗凝治療?；颊呒凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 連續(xù)性血液凈化治療 患者均采用股靜脈建立血管通路,根據(jù)患者耐受情況設(shè)置血流量,進(jìn)行血液凈化。應(yīng)用金寶(M150,M60,PE-2000,PE-1000)血液凈化治療機(jī)及與患者年齡、體質(zhì)量匹配的血液回路、濾器等。模式選擇:12例選擇連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)模式,10例選擇連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)模式,其中,10例連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)聯(lián)合血漿置換。置換液為血液濾過(guò)置換基礎(chǔ)液4 000 ml(華仁藥業(yè)),氯化鉀、氯化鈉、硫酸鎂、碳酸氫鈉的劑量以治療過(guò)程中患者的電解質(zhì)濃度、血糖及血?dú)鈖H值為依據(jù)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整,置換液速度為30～40 ml/(kg·h),血泵速度為3～5 ml/(kg·min)。單次連續(xù)濾過(guò)時(shí)間24～72 h,平均48 h,一般進(jìn)行2～4次。

1.2.2 枸櫞酸抗凝治療 采用4%枸櫞酸鈉溶液(上海市血液中心)在濾器前(動(dòng)脈端)泵入,初始速度=(血流速+前置換)×1.2,目標(biāo)值為體外(濾器后)離子鈣降至0.2～0.4 mmol/L,超出此范圍則調(diào)整枸櫞酸泵速。鈣劑補(bǔ)充:采用10%葡萄糖酸鈣溶液在濾器后(靜脈端)通過(guò)三通管泵入,速度為枸櫞酸泵速×0.037 5,然后根據(jù)體內(nèi)(外周靜脈或?yàn)V器前)離子鈣濃度進(jìn)行調(diào)整,目標(biāo)值為1.0～1.2 mmol/L。治療前及治療中常規(guī)監(jiān)測(cè)血?dú)?、鈣離子水平,初始階段每2 h檢查1次,需檢查3～4次,以后一般每4 h檢查1次。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者的出血情況,比較治療前后的肌酐、尿素氮、血小板計(jì)數(shù)、pH值、乳酸、Ca2+及凝血功能相關(guān)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 出血情況觀察 22例患者均未出現(xiàn)新發(fā)出血或原有出血加重的情況,順利完成連續(xù)性腎替代療法。

2.2 治療前后肌酐、尿素氮比較 肌酐、尿素氮治療后分別為(82.4±20.5)μmol/L、(10.0±2.9)mmol/L,均低于治療前的(241.7±92.3)μmol/L、(18.9±9.3)mmol/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 治療前后血小板計(jì)數(shù)、凝血功能指標(biāo)比較 血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原治療前分別為(47.2±24.8)×109個(gè)/L、(13.1±1.7)s、(36.6±13.8)s、(3.1±1.7)g/L,治療后分別為(42.9±22.9)×109個(gè)/L、(13.1±1.4)s、(31.4±12.2)s、(2.9±1.6)g/L。治療前后血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 治療前后pH值、乳酸、Ca2+比較 pH值、Ca2+治療前分別為(7.31±0.10)、(1.11±0.08)mmol/L,治療后分別為(7.42±0.08)、(1.13±0.09)mmol/L。治療前后pH值、Ca2+比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。乳酸治療后為(3.05±1.75)mmol/L,低于治療前的(4.55±2.65)mmol/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

造血干細(xì)胞移植是目前治療血液惡性腫瘤最有效的手段之一[2],可使很多患者得到長(zhǎng)期緩解甚至痊愈,但移植后的各種并發(fā)癥會(huì)嚴(yán)重影響患者的存活率。DAH是造血干細(xì)胞移植后的高致死并發(fā)癥,往往發(fā)病急、進(jìn)展快,可能迅速進(jìn)展到呼吸衰竭,需要有創(chuàng)通氣而進(jìn)入ICU進(jìn)行搶救治療[3-4]。造血干細(xì)胞移植后DAH的發(fā)生原因尚不清楚,可能與多種因素相關(guān),其中,非常重要的危險(xiǎn)因素是移植后并發(fā)癥。

移植物抗宿主病是異基因造血干細(xì)胞移植后的常見(jiàn)并發(fā)癥,移植物抗宿主病的動(dòng)物模型存在肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。Majhail等[1]發(fā)現(xiàn),移植物抗宿主病是肺泡出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。移植后血栓性微血管病也是移植后的常見(jiàn)并發(fā)癥,血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是其關(guān)鍵啟動(dòng)因素,肺血管內(nèi)皮會(huì)受到累及[5]。另外,移植后感染也可能導(dǎo)致DAH發(fā)生[1],部分患者嚴(yán)重感染會(huì)造成急性腎功能損傷。因此,收入ICU的移植后肺泡出血患者部分合并了急性腎損傷,需要血液凈化治療。

造血干細(xì)胞移植后的血液惡性腫瘤患者常存在血小板減少及凝血功能異常,當(dāng)合并肺泡出血時(shí),血小板及凝血功能進(jìn)一步惡化,血液凈化時(shí)抗凝方式的選擇就顯得尤為重要。在保證血液凈化順利、有效進(jìn)行的同時(shí),也要盡量不影響患者的凝血功能,不能引起肺泡出血的進(jìn)一步加重。為了預(yù)防高危出血患者出血加重或出現(xiàn)新的出血,臨床嘗試多種抗凝措施,如局部肝素、魚(yú)精蛋白局部抗凝和無(wú)肝素抗凝等。肝素、魚(yú)精蛋白局部抗凝的優(yōu)點(diǎn)是抗凝作用僅限于體外循環(huán)回路,可降低患者全身出血的風(fēng)險(xiǎn)。但局部肝素化的實(shí)施較為復(fù)雜,主要在于難以估計(jì)拮抗濾器后肝素的魚(yú)精蛋白劑量。有研究表明,在體外循環(huán)時(shí),未中和的肝素會(huì)導(dǎo)致術(shù)后出血,過(guò)量的魚(yú)精蛋白會(huì)導(dǎo)致術(shù)后出血量增加[6-7]。因此,肝素、魚(yú)精蛋白抗凝在臨床應(yīng)用上存在局限性。無(wú)肝素抗凝指的是定期生理鹽水沖洗抗凝,盡管具有一定的效果,但有實(shí)踐研究證明,該抗凝方法存在一定的缺陷,如增加護(hù)理工作量和難度、增加患者容量負(fù)荷、體外抗凝效果不夠理想等,另外,生理鹽水沖洗可能將濾器內(nèi)的微小血栓帶入循環(huán)[8]。

近年來(lái),枸櫞酸抗凝在臨床上被廣泛應(yīng)用[9-17]。枸櫞酸本身就存在于人體骨骼、肌肉及血液中。枸櫞酸鈉在血管通路動(dòng)脈端被輸入,迅速與血液中的離子鈣螯合形成難以解離的可溶性復(fù)合物,阻止離子鈣參與凝血瀑布反應(yīng),發(fā)揮抗凝作用[18];同時(shí),在體外補(bǔ)充離子鈣可以維持血液中Ca2+濃度保持正常水平,避免發(fā)生體內(nèi)抗凝,保持凝血功能正常;此外,枸櫞酸經(jīng)三羧酸循環(huán)后可分解為水和二氧化碳并釋放所螯合的離子鈣,且其不會(huì)在機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間停留,停止輸入30 min后即可完全代謝,安全性良好[19]。與傳統(tǒng)肝素抗凝相比,枸櫞酸鈉具有出血風(fēng)險(xiǎn)低、生物相容性好、代謝相對(duì)安全、無(wú)過(guò)敏和肝素相關(guān)性血小板減少癥等優(yōu)點(diǎn)[20]。2012年,改善全球腎病預(yù)后組織指南指出,局部枸櫞酸抗凝技術(shù)是有出血風(fēng)險(xiǎn)且無(wú)枸櫞酸抗凝禁忌的急性腎損傷患者行連續(xù)性腎替代療法時(shí)的抗凝首選[21]。本研究結(jié)果顯示:肌酐、尿素氮等有效性指標(biāo)治療后水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這充分說(shuō)明了局部枸櫞酸抗凝的良好效果。本研究結(jié)果還顯示:治療前后血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);同時(shí),枸櫞酸未造成酸堿平衡紊亂、高乳酸血癥及Ca2+紊亂。這提示,局部枸櫞酸抗凝治療并未帶來(lái)安全隱患,對(duì)連續(xù)性腎替代治療的效果不會(huì)產(chǎn)生影響,可以有效保證血液病合并出血患者的安全。

綜上所述,局部枸櫞酸抗凝血液凈化技術(shù)應(yīng)用于ICU造血干細(xì)胞移植后彌漫性肺泡出血的治療后,患者腎功能明顯改善,且凝血功能、酸堿平衡及Ca2+與治療前無(wú)明顯變化,安全性良好。