早年應(yīng)激與重性抑郁障礙機制研究進展(綜述)*

郭文韜 張麗麗 栗克清 李 冰 張云淑△

①河北大學(xué)附屬醫(yī)院/河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(保定) 071000 ②河北省精神衛(wèi)生中心/河北省重大精神與行為障礙疾病研究重點實驗室/河北大學(xué)第六臨床醫(yī)學(xué)院

重性抑郁障礙(major depression disorder,MDD)是一種復(fù)雜的疾病,病因目前尚不明確,有學(xué)者認為其與多基因效應(yīng)和復(fù)雜的心理社會環(huán)境因素有關(guān)。社會心理壓力源,尤其是早期創(chuàng)傷事件在MDD的病因?qū)W中起重要作用。研究顯示,早年應(yīng)激(early life stress,ELS)占MDD風(fēng)險歸因的54%,且童年創(chuàng)傷增加自傷、自殺等行為的風(fēng)險[1]。最近一項Meta分析發(fā)現(xiàn),有ELS經(jīng)歷者患MDD的患病風(fēng)險比沒有ELS經(jīng)歷者高3倍[2]。伴ELS的MDD可能是抑郁癥的一個重要亞型,具有其獨特的發(fā)病機制,是抑郁癥研究中值得關(guān)注的類型。本文將綜述ELS與MDD發(fā)病機制研究方面的新進展。

1 ELS與MDD的腦結(jié)構(gòu)異常

童年期是大腦生長發(fā)育的關(guān)鍵時期[3],在這一時期,大腦可塑性發(fā)揮重要作用,包括新突觸形成、新神經(jīng)連接和新血管的生成,是大腦發(fā)育、大腦修復(fù)和人類行為適應(yīng)性的基礎(chǔ)[4]。童年期的大腦容易受到外在環(huán)境的影響[5]。

在ELS和MDD發(fā)病機制的關(guān)系中,研究最多的大腦結(jié)構(gòu)是海馬體、杏仁核和額葉皮層。

1.1 ELS與MDD的海馬結(jié)構(gòu)異常

海馬是大腦結(jié)構(gòu)之一,很多證據(jù)表明ELS和MDD之間存在相關(guān)性,ELS通常會導(dǎo)致MDD患者海馬體積減小。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在患有MDD的參與者中,ELS與海馬體積呈顯著負相關(guān)[6]。此外一項Meta分析觀察發(fā)現(xiàn),在MDD患者中觀察到海馬體積減小,可能是高風(fēng)險基因多態(tài)性和ELS暴露共同作用的結(jié)果[7]。同時有學(xué)者對海馬的亞區(qū)進行了研究,有證據(jù)表明ELS影響特定海馬亞區(qū)的發(fā)育,例如角狀回(cornu ammonis,CA)和齒狀回(dentate gyrus,DG)。在左側(cè)CA2-CA3和CA4-DG亞區(qū)觀察到ELS和海馬體積減少之間關(guān)聯(lián)性最強[8]。綜上,ELS可能通過影響大腦可塑性導(dǎo)致海馬體積減小,從而導(dǎo)致MDD的發(fā)生,但目前仍缺乏足夠的證據(jù)證明這一假設(shè),而且其導(dǎo)致海馬體積減小的原因尚未明確,未來需要進一步研究。

1.2 ELS與MDD的杏仁核結(jié)構(gòu)異常

杏仁核位于海馬的末端,呈杏仁狀,是產(chǎn)生情緒,識別情緒和調(diào)節(jié)情緒的腦結(jié)構(gòu),屬于邊緣系統(tǒng)的一部分。動物模型研究顯示,慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)會增加患MDD雄性大鼠杏仁核神經(jīng)元的樹突棘密度和數(shù)量、樹突狀分支以及樹突長度[6,9-10],從而導(dǎo)致杏仁核體積增大。然而有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)相反的結(jié)果,CUMS減少易感小鼠杏仁核中興奮性突觸的數(shù)量并且增加突觸間隙的寬度,從而導(dǎo)致杏仁核體積減小[11]。臨床研究中也類似的發(fā)現(xiàn),針對有ELS經(jīng)歷的MDD患者的影像學(xué)研究報告顯示杏仁核體積減少[12-14]。然而,一項針對健康被試的研究報告表明,經(jīng)歷ELS的個體杏仁核體積增大[15]。綜上所述,動物實驗和臨床研究均證明ELS會導(dǎo)致MDD患者杏仁核結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,然而目前相關(guān)研究不充分,在導(dǎo)致BLA體積增大還是減小這一問題上,專家學(xué)者們持不同意見。

1.3 ELS與MDD的前額皮層結(jié)構(gòu)異常

前額皮層指的是初級運動皮層和次級運動皮層以外的全部額葉皮層,是另一種經(jīng)常研究的大腦結(jié)構(gòu)。文獻中有證據(jù)證實前額葉皮層參與ELS暴露的MDD發(fā)展,但很少有研究將兩者聯(lián)系起來。有學(xué)者認為,ELS可能會導(dǎo)致攜帶該基因高風(fēng)險個體的易感個體的FKBP5基因去甲基化,這反過來又與大腦結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)[16]。ELS可能會導(dǎo)致前額皮層體積減小,前額皮層減小與MDD的臨床癥狀相關(guān),但相關(guān)研究較少,且機制尚不清楚,需要進一步研究。

綜上所述,ELS是大腦結(jié)構(gòu)改變和MDD的危險因素。ELS可以誘導(dǎo)與壓力相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生生物學(xué)變化,從而可能在成年期變得適應(yīng)不良,使人們更容易患上精神疾病。不過,三者之間的關(guān)系尚未得到充分證實。

2 ELS與MDD的腦功能異常

隨著功能磁共振成像技術(shù)的發(fā)展,越來越多的研究表明,ELS與MDD患者大腦區(qū)域的異?；顒雍凸δ苓B接模式有關(guān)[17]。在一項61名MDD患者和80名健康受試者的研究中,發(fā)現(xiàn)ELS對MDD的腦功能有負面影響[18]。

前額葉皮層似乎通過連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)參與了ELS和抑郁癥狀之間的聯(lián)系。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),暴露于CUMS的大鼠中,內(nèi)側(cè)前額葉的網(wǎng)絡(luò)連接減少,從而減少了在大鼠探索行為信息從內(nèi)側(cè)前額葉到杏仁核的傳遞[9,19-20]。最近一項動物研究中發(fā)現(xiàn),早期創(chuàng)傷性應(yīng)激誘導(dǎo)了青春期大鼠杏仁核的神經(jīng)元發(fā)育功能障礙。更重要的是,這些異常大部分會持續(xù)到成年期,表明ELS對神經(jīng)元發(fā)育的長期影響會導(dǎo)致成年后個體容易患抑郁障礙[21]。

綜上,童年時期發(fā)生的創(chuàng)傷事件對大腦功能產(chǎn)生影響,且這種影響長期存在,可能是導(dǎo)致成年期MDD發(fā)生的重要發(fā)病機制之一。人們對不同腦區(qū)的功能和連通性的研究,使得精神疾病潛在的神經(jīng)變化的研究取得了很大進展。

3 ELS與MDD的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子異常

BDNF是在全腦中均有表達的腦神經(jīng)營養(yǎng)因子,能夠增加突觸完整性和可塑性并促進神經(jīng)元發(fā)育[21]。在發(fā)育的早期階段,它的作用尤其重要,此時大腦的可塑性增強,而且對環(huán)境刺激高度敏感。ELS可以降低大腦中BDNF的表達,減少神經(jīng)元數(shù)量并誘導(dǎo)神經(jīng)元萎縮[22],這與MDD的發(fā)病機制密切相關(guān)[23-24]。在小鼠及大鼠模型的實驗中,均發(fā)現(xiàn)ELS會減少大腦中BDNF的表達并導(dǎo)致抑郁樣行為[22-25]。此外,BDNF敲除小鼠表現(xiàn)出腦BDNF表達降低和抑郁樣行為[26]。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn),抗抑郁治療能夠改善抑郁癥狀并增加大腦中的BDNF水平,抗抑郁藥物可通過促進BDNF的合成而產(chǎn)生抗抑郁效果[26]。以上結(jié)果說明,BDNF產(chǎn)生的降低是導(dǎo)致伴ELS的MDD發(fā)生的重要因素。然而,尚未有足夠的證據(jù)表明,ELS是否通過改變大腦可塑性來導(dǎo)致MDD的發(fā)生,未來需要結(jié)合腦影像學(xué)、分子生物學(xué)來進行深入研究。

4 ELS與MDD的HPA軸功能異常

HPA軸在應(yīng)對外部和內(nèi)部刺激(包括心理壓力源)方面發(fā)揮著重要作用。HPA軸活動已被確定為抑郁癥風(fēng)險的關(guān)鍵生物學(xué)標志物。大量文獻記錄了MDD與HPA軸活動異常之間的聯(lián)系[27-28]。

HPA軸的激活本質(zhì)上是人體為應(yīng)對環(huán)境改變的適應(yīng)性機制,它使人體能夠調(diào)節(jié)壓力而保持生理穩(wěn)定性[29]。HPA軸的動力學(xué)需要嚴格控制激發(fā)和抑制的平衡,以充分響應(yīng)壓力和適應(yīng)環(huán)境需求[30]。在應(yīng)激情況下,人體會在HPA軸上啟動一系列反應(yīng):下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素,觸發(fā)垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素,最終刺激腎上腺釋放皮質(zhì)醇進入血液。此時人體會形成反饋,皮質(zhì)醇與相應(yīng)受體結(jié)合后會抑制興奮性的增加,使人體從應(yīng)激誘導(dǎo)的激活中恢復(fù)。HPA軸的慢性激活會引起損傷和病理反應(yīng)。因此,皮質(zhì)醇通常被用作心理壓力和相關(guān)精神或身體疾病的生物標志物[31]。

有研究發(fā)現(xiàn)無論是否患有MDD,在有ELS病史的人中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平較高。在伴ELS的MDD患者中發(fā)現(xiàn)給予地塞米松后對HPA軸的抑制減少。然而,在不伴ELS的MDD的患者中沒有發(fā)現(xiàn)HPA軸異常[32],這表明在MDD患者中發(fā)現(xiàn)的HPA軸異常不是由MDD本身引起的,而是由ELS的共存引起的。上述壓力會觸發(fā)HPA軸的過度活躍,這反過來又會使個體容易患上MDD和其他疾病[33]。HPA軸異?？赡芟扔贛DD,因此ELS可能是MDD的原因或風(fēng)險因素,而不是后果或癥狀。同時MDD的發(fā)展會加重HPA軸功能障礙。

綜上所述,ELS使皮質(zhì)醇水平的慢性升高和HPA軸反饋系統(tǒng)的功能障礙,在MDD的發(fā)病機制中起著重要作用。

5 ELS與MDD的炎性細胞因子異常

目前廣泛認可的炎性細胞因子包括白介素-6(interleukin-6,IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。Meta分析發(fā)現(xiàn)ELS與炎癥生物標志物之間存在顯著關(guān)聯(lián)。觀察到對TNF-α和IL-6的影響最大,其次是CRP。與情感虐待相比,兒童期性虐待和身體虐待患者表現(xiàn)出更大的促炎作用[34]。

炎癥已被證明會降低四氫生物蝶呤的可用性,而四氫生物蝶呤是調(diào)節(jié)血清素、多巴胺和去甲腎上腺素的重要輔酶因子。由ELS引起的DNA 甲基化改變可能反過來改變基因表達,影響促炎活動的風(fēng)險,進而影響抑郁癥的發(fā)展[35]。此外,有研究表明,僅在遭受中度至重度童年創(chuàng)傷的女性中,左腹側(cè)紋狀體和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層之間的功能連接性與炎癥標志物呈負相關(guān),而這種連接性與炎癥評分高的參與者的抑郁癥狀相關(guān)。結(jié)果表明,兒童虐待會導(dǎo)致全身性炎癥增加,從而影響?yīng)剟罨芈?從而導(dǎo)致成年期出現(xiàn)抑郁癥狀[36]。

炎癥生物標志物和治療調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn)對于幫助改善治療反應(yīng)和患者報告的結(jié)果具有重要意義。根據(jù)Meta分析的結(jié)果,一項調(diào)查抑郁癥患者細胞因子減少的綜述發(fā)現(xiàn)抗TNF-α藥物可減輕炎癥患者的情緒癥狀[37]。表明抗炎藥可以通過神經(jīng)保護功能改善伴ELS的MDD患者預(yù)后。但目前相關(guān)研究較少,未來需要深入研究,這或許為伴ELS的MDD患者的治療提供新的思路。

6 ELS與MDD遺傳的相互作用

ELS會增加重性抑郁障礙的發(fā)病率,但并非每個暴露于早期生活壓力的人都一定會患上精神疾病,也不是每個患有精神疾病的成年人都會遭受一些童年時期的虐待或忽視。這證明了遺傳特征和個體易感性在抑郁癥發(fā)展中的重要性。

發(fā)育中的大腦對早期壓力源非常敏感,尤其是由于一系列壓力敏感基因通路的重新編程[38]。因此,早期壓力是精神疾病(如抑郁癥)的一個重要危險因素,可能導(dǎo)致疾病病程延長和對治療的敏感性降低。抑郁癥、基因多態(tài)性和應(yīng)激與環(huán)境之間的關(guān)系已得到證實[39]。近年來,研究越來越集中于闡明抑郁癥的遺傳機制。完整的基因組關(guān)聯(lián)研究促進了對某些精神疾病遺傳機制的理解,但還不足以完全闡明抑郁癥的遺傳基礎(chǔ)[40]。

有研究表明,童年時期的虐待與海馬中糖皮質(zhì)激素受體的表觀遺傳減少之間的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)一組有ELS經(jīng)歷的自殺者在海馬中表達的糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量較少,這與編碼這些受體的基因啟動子的甲基化有關(guān)。隨著基因轉(zhuǎn)錄率的降低以及受體水平的降低,這種甲基化可能使個體對壓力的耐受性降低,從而出現(xiàn)自殺傾向[41]。

有學(xué)者提出了基因與環(huán)境之間的兩種干擾模型。一種是素質(zhì)-壓力模型,其中個體繼承了表達某些特征或行為的傾向,這些特征或行為在暴露于壓力經(jīng)歷時會被激活;另一種是基因-環(huán)境相關(guān)模型,由心理學(xué)家提出,他們通過幾項研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基因與環(huán)境之間的相互關(guān)系十分復(fù)雜[42]。根據(jù)這個模型,遺傳負荷會增加個體在生活中經(jīng)歷壓力事件的可能性,從而導(dǎo)致基因激活。例如,具有遺傳易感性發(fā)展某種疾病的人,也可能具有相應(yīng)的人格特征,即沖動性,這使他們易暴露于環(huán)境風(fēng)險因素中,從而引發(fā)與疾病相關(guān)的遺傳易感性。表觀遺傳學(xué)可以部分解釋環(huán)境因素調(diào)節(jié)抑郁癥風(fēng)險的機制。DNA甲基化模式是可遺傳的,這可能解釋了抑郁癥的部分遺傳性。當然,它們也受到環(huán)境暴露的調(diào)節(jié),通過一組稱為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的特定酶和一些蛋白質(zhì)易位家族的活性,分別負責(zé)DNA甲基化和去甲基化[43]。

在一項研究中,對88名企圖自殺的人進行了HPA軸耦合基因位點的調(diào)查,研究人員發(fā)現(xiàn)甲基化轉(zhuǎn)變與自殺企圖的嚴重程度有關(guān)。在高風(fēng)險組中,兩個CRH相關(guān)的基因位點顯著低甲基化,并且與自殺企圖的嚴重程度有關(guān)[44]。

精神障礙不再只有一個原因,而是多種原因,這些原因結(jié)合在一起,最容易患上抑郁癥。這種易感性與環(huán)境和遺傳因素有關(guān),是抑郁發(fā)作的基礎(chǔ)。對精神疾病的易感性源于在大腦發(fā)育的關(guān)鍵時期暴露于環(huán)境因素。這些表觀遺傳調(diào)控過程發(fā)生在環(huán)境和基因之間的相互作用中,持續(xù)時間很長,可以連同與其相關(guān)的基因一起傳給后代[45]。

7 總結(jié)與展望

綜上所述,大量證據(jù)支持ELS與MDD的發(fā)病有關(guān)。早年應(yīng)激可能通過HPA軸功能異常、炎性細胞因子異常等機制引起MDD。早期應(yīng)激或創(chuàng)傷可能通過特定的表觀遺傳作用,如不同基因DNA甲基化改變(如BDNF基因),而引起與重型抑郁障礙有關(guān)的神經(jīng)生化改變。這些假說都有待進一步的驗證。在以后的研究中結(jié)合環(huán)境因素、腦影像學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等綜合因素,進一步闡明經(jīng)歷童年期創(chuàng)傷MDD可能的發(fā)病機制,促進疾病的早期診斷,為此類患者的治療提供新的思路。