陳廣斌 孟現(xiàn)民 袁靜 王福祥 鄭優(yōu)柔 余云霓 劉映霞 盧洪洲

摘 要 盡管世界衛(wèi)生組織宣布，新型冠狀病毒感染（簡稱“新冠”）疫情不再構(gòu)成“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，我國已把新冠感染定義為“乙類乙管”傳染病，但當(dāng)前醫(yī)療機(jī)構(gòu)包括基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍面臨新冠感染的問題。為此，我們組織相關(guān)人員，參考藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合3年多救治新型冠狀病毒患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，編寫此《基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)新型冠狀病毒感染抗病毒用藥建議》。本文介紹新冠再感染及新冠合并流感病毒重疊感染的臨床特點(diǎn)、常用新冠感染抗病毒藥合理用藥要點(diǎn)，以及普通人群和特殊人群包括兒童、孕婦、肝功能損害、腎功能損害、免疫功能缺陷等新型冠狀病毒感染患者的抗病毒用藥建議，供基層臨床一線醫(yī)生參考。

關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒感染 抗病毒用藥 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)

中圖分類號：R512.99； R978.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）11-0037-07

引用本文 陳廣斌， 孟現(xiàn)民， 袁靜， 等. 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)新型冠狀病毒感染抗病毒用藥建議[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（11）： 37-43.

Recommendations for antiviral drugs for novel coronavirus infection in basic medical institution

CHEN Guangbin1， MEN Xianmin1， YUAN Jing2， WANG Fuxiang2， ZHENG Yourou1， YU Yunni1， LIU Yinxia2，3， LU Hongzhou2，4

（1. Department of Pharmacy； 2. Department of Infectious Diseases， the Third Peoples Hospital of Shenzhen， Shenzhen 518112， China； 3. Shenzhen Center for Quality Control of Infectious Diseases， Shenzhen 518112， China； 4. National Clinical Research Center for Infectious Diseases， Shenzhen 518112， China）

ABSTRACT The World Health Organization has declared that the novel coronavirus infection （COVID-19） no longer constitutes a ‘public health emergency of international concern and China has also defined the novel coronavirus infection as a ‘Class B and B infectious disease. However， medical institutions including basic medical institution are currently still facing the treatment problem of COVID-19 infection. We compile the Recommendations for Antiviral Drugs for Novel Coronavirus Infection in Basic Medical Institution by referring to drug instructions and related literature and combining the clinical experience of treating novel coronavirus patients for more than three years. This article introduces the clinical characteristics of novel coronavirus reinfection and the overlapping infection of novel coronavirus combined with influenza virus， and the rational use of antiviral drugs commonly used in novel coronavirus infection， as well as antiviral drug recommendations for general and special populations， including children， pregnant women， patients with liver function impairment， kidney function impairment， and immune deficiency， as reference for the doctors from basic medical institution.

KEY WORDS novel coronavirus infection； antiviral therapy； basic medical institution

盡管世界衛(wèi)生組織宣布，新型冠狀病毒（簡稱“新冠”）感染疫情不再構(gòu)成“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，我國已把新冠感染定義為“乙類乙管”傳染病，但當(dāng)前醫(yī)療機(jī)構(gòu)包括基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍面臨新冠感染的問題。由于上一波感染后已經(jīng)超過4個月，許多人體內(nèi)抗體普遍降低，再加上當(dāng)前流行毒株XBB免疫逃逸功能較強(qiáng)的情況下，對于有基礎(chǔ)疾病的老年患者等高風(fēng)險人群，仍有致病重甚至病危的風(fēng)險。為此，我們組織相關(guān)人員，以國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳國家中醫(yī)藥管理局辦公室制定的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》為基準(zhǔn)，參考藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合本院救治新冠感染患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，編寫此《基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)新型冠狀病毒感染抗病毒用藥建議》，供基層臨床一線醫(yī)生參考。

1 注意識別新冠再感染及新冠合并流感病毒重疊感染的臨床特點(diǎn)

1.1 再感染

即初次感染新冠病毒后，再感染另一個新冠病毒毒株或變異株。新冠病毒再次侵犯人體，可引起發(fā)熱、干咳、乏力等癥狀，部分感染者可出現(xiàn)鼻塞、流涕、咽痛、嗅覺或/和味覺減退或喪失、結(jié)膜炎、肌痛、腹瀉等，也有部分患者無癥狀。與初次感染相比，再感染的臨床表現(xiàn)、住院率和轉(zhuǎn)入ICU率無明顯差異，但腹瀉發(fā)生率較低（18.2% vs 9.9%）[1]。初次感染和再感染仍以咳嗽（51.6% vs 43.9%）和發(fā)熱（50.0% vs 30.3%）為最常見的癥狀[2]。一項(xiàng)對新冠感染者的研究顯示，二次感染會導(dǎo)致除首次感染外的額外健康風(fēng)險，包括全因死亡率、住院治療和廣泛器官系統(tǒng)的后遺癥[3]。

1.2 新冠病毒和流感病毒重疊感染

一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀》的研究報告發(fā)現(xiàn)，與僅感染新冠病毒的患者相比，同時感染新冠病毒和流感病毒的患者需要呼吸機(jī)支持的可能性高4倍以上，死亡的可能性高2.35倍[4]。2023年發(fā)表在《病毒學(xué)》的一篇綜述顯示，新冠和流感合并感染的中位數(shù)百分比為4.9%；盡管新冠和流感病毒在傳播性和潛伏期方面存在差異，但合并感染的患者通常表現(xiàn)出典型的新冠感染癥狀，包括（新發(fā)或持續(xù)）發(fā)熱（93.2%）、咳嗽（97.6%）、（新發(fā)或加重）呼吸短促/呼吸困難（95.0%）、腹瀉（93.8%）、肌痛（44.1%）和疲勞（40.3%）[5]。新冠病毒和流感病毒重疊感染最明顯的并發(fā)癥是急性低氧性呼吸衰竭和呼吸窘迫綜合征。胸部CT檢查結(jié)果顯示合并感染與單例感染患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床表現(xiàn)和患者預(yù)后方面，大多數(shù)研究未觀察到單純感染新冠組和合并感染組之間的顯著差異。

2 常用新冠感染抗病毒藥合理用藥要點(diǎn)[6]

2.1 奈瑪特韋片/利托那韋片（nirmatrelvir/ritonavir， NMV-r）

2.1.1 用法用量

1）奈瑪特韋300 mg（150 mg×2片）聯(lián)用利托那韋 100 mg（100 mg×1片），1次/12 h，口服給藥，連續(xù)服用5 d。奈瑪特韋必須與利托那韋同服。整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎。漏服未超過8 h，補(bǔ)服1劑；超過8 h，不補(bǔ)服。

2）腎損傷患者 根據(jù)估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）調(diào)整劑量，其單位為mL/（min·1.73 m2）。輕度腎損傷患者（60≤eGFR<90）無需調(diào)整劑量；中度腎損傷患者（30≤eGFR<60），應(yīng)將本品的劑量減少至奈瑪特韋150 mg/利托那韋100 mg，1次/12 h，持續(xù)5 d；重度腎損傷（eGFR<30）患者不應(yīng)使用本品，包括血液透析下的終末期腎病。

3）肝損傷患者 輕度（Child-Pugh A級）或中度（Child-Pugh B級）肝損傷患者無需調(diào)整本品劑量；重度肝損傷患者不應(yīng)使用本品。

2.1.2 注意事項(xiàng)

1）注意eGFR與肌酐清除率（creatinine clearance， CrCl）的概念不同，不能以CrCl代替eGFR。CrCl很低時，eGFR仍可能>30。按2006年全國eGFR課題協(xié)作組發(fā)布的相關(guān)eGFR計(jì)算公式[7]，推薦使用網(wǎng)上eGFR計(jì)算器（https：//www.23bei.com/tool/603.html）。

2）只有母親的潛在獲益大于對胎兒的潛在風(fēng)險時，才能在妊娠期間使用本品。本品治療期間以及治療結(jié)束后7 d應(yīng)停止哺乳。

3）本品在18歲以下患者中的安全性和有效性尚未確定。

4）患有半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者應(yīng)禁用本品。

5）肝、腎功能正常時，因奈瑪特韋/利托那韋中起相互作用的主要成分利托那韋的半衰期為（6.149±2.241）h，奈瑪特韋的半衰期為（6.053±1.794）h，理論上停藥后經(jīng)5個半衰期，即約48 h后，利托那韋基本代謝排出，可以恢復(fù)服用NMV-r前的用藥方案。國內(nèi)也有經(jīng)驗(yàn)是要求停藥72 h后恢復(fù)服用NMV-r前的用藥方案。

6）本藥與其他藥物的相互作用較多，部分藥物是禁止聯(lián)合應(yīng)用的。建議參閱藥品說明書或相關(guān)文獻(xiàn)，或查詢利物浦大學(xué)藥物相互作用網(wǎng)站（https：//www.covid19-druginteractions.org/checker）。

2.2 莫諾拉韋膠囊

2.2.1 用法用量

成人0.8 g/次，2次/d，連續(xù)服藥5 d。整粒吞服，不可掰開、碾碎或咀嚼服用。若漏服本品未超過10 h，患者應(yīng)盡快服藥并按照正常服藥方案服用下次劑量；若漏服本品超過10 h，患者無需服用漏服劑量，可按照正常服藥方案服用下次劑量?；颊卟荒芡ㄟ^單次服用雙倍劑量（1.6 g）彌補(bǔ)漏服劑量。

2.2.2 注意事項(xiàng)

1）不建議在妊娠期使用。育齡女性應(yīng)在治療期間和最后一次服用本品后的4 d內(nèi)須采取有效避孕措施。

2）基于本品對嬰兒潛在的不良反應(yīng)，不建議在治療期間和最后一次服用本品后的4 d內(nèi)哺乳。

3）本品對小于18歲未成年人的有效性和安全性尚不明確。

4）腎功能損害的患者無需調(diào)整本品的劑量。5）不建議對肝功能損害患者調(diào)整本品的劑量。

2.3 阿茲夫定片

2.3.1 用法用量

本品推薦劑量為成年患者5 mg/次，1次/d。空腹整片服用。

2.3.2 注意事項(xiàng)

1）中重度肝功能損傷患者、中重度腎功能損傷患者、曾患有胰腺炎的患者應(yīng)慎用。

2）如果乙型肝炎或丙型肝炎的患者合并使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，應(yīng)考慮定期檢查肝功能和監(jiān)測乙肝病毒（hepatitis B virus， HBV）復(fù)制的標(biāo)志物，避免用藥變化可能導(dǎo)致的肝炎急劇惡化。

3）不建議在妊娠期和哺乳期使用。

4）注意與其他藥物相互作用。本藥為P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）底物及弱效P-gp誘導(dǎo)劑。

2.4 先諾特韋片/利托那韋片

2.4.1 用法用量

成年患者先諾特韋750 mg（2片）聯(lián)用利托那韋100 mg（1片），1次/12 h，連續(xù)服用5 d。

2.4.2 注意事項(xiàng)

1）妊娠期間禁止使用本品。

2）尚未在18歲以下患者中開展臨床研究。

3）接受利托那韋治療的患者曾發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶升高、有臨床表現(xiàn)的肝炎和黃疸。因此，既往有肝臟疾病、肝酶異?；蛘吒窝撞∈返幕颊邞?yīng)慎用本品。

4）本品因含CYP3A抑制劑利托那韋，需注意與其他藥物相互作用。參考奈瑪特韋片/利托那韋片。

2.5 氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）片

2.5.1 用法用量

第1天每次600 mg（6片），1次/12 h，服用2次。第2天起每次300 mg（3片），1次/12 h，服用8次。共5 d。如果患者在正常服用藥物后8 h內(nèi)漏服1次劑量的本品，則應(yīng)盡快服用并恢復(fù)正常的用藥療程。如果患者漏服1次劑量超過8 h，則不應(yīng)再服用漏服的劑量，而應(yīng)在規(guī)定的時間服用下一次劑量。不應(yīng)將劑量加倍以彌補(bǔ)漏服的劑量。

2.5.2 注意事項(xiàng)

1）妊娠期間禁止使用本品。

2）本品在肝功能損傷患者中的安全性和有效性尚未確定。慎用于有活動性肝病，包括不明原因的谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase， AST）和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）水平有臨床意義的持續(xù)升高的患者。

3）對于腎功能不全患者，本品尚未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

4）本品在18 歲以下患者中的安全性和有效性尚未確定。

2.6 來瑞特韋片

2.6.1 用法用量

來瑞特韋片推薦劑量為每次0.4 g（0.2 g×2片），口服，3次/d，隨餐服用，連續(xù)服用 5 d。應(yīng)在首次出現(xiàn)癥狀 2 d或以內(nèi)盡快使用。本品給藥超過 5 d的安全性和有效性尚不明確。

2.6.2 注意事項(xiàng)

1）腎損傷患者 目前尚無關(guān)于腎功能損傷患者的臨床數(shù)據(jù)。在進(jìn)行專門研究之前，現(xiàn)階段無法詳細(xì)說明劑量調(diào)整方面的建議。

2）肝損傷患者 目前尚無肝損傷患者的藥代動力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)。在進(jìn)行專門研究之前，現(xiàn)階段無法詳細(xì)說明劑量調(diào)整方面的建議。

3）孕婦 妊娠期間不建議使用本品。考慮對妊娠婦女使用本品時，醫(yī)務(wù)人員須告知妊娠婦女妊娠期使用本品的已知和潛在獲益及潛在風(fēng)險，且僅在確定獲益大于風(fēng)險時才能使用本品。

4）兒童 尚未在18歲以下患者中開展臨床研究。

3 普通人群新型冠狀病毒感染抗病毒用藥建議

國家《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》指出，奈瑪特韋片/利托那韋片、莫諾拉韋膠囊的適用人群為發(fā)病5 d以內(nèi)的輕、中型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的成年患者；阿茲夫定片用于治療中型新冠病毒感染的成年患者[8]。國家《新型冠狀病毒感染重癥診療方案（試行第四版）》中指出：對于重癥患者，若病程較短，特別是核酸載量較高（Ct值<30），也可使用上述藥物[9]。目前認(rèn)為，無預(yù)防新冠感染的藥物。因這些藥物不能阻止新冠病毒侵襲健康細(xì)胞，也無直接殺滅病毒作用，而是通過阻斷病毒侵入人細(xì)胞之后，阻斷病毒多聚蛋白水解過程，從而抑制病毒的復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用。

需注意的是，新冠核酸檢測結(jié)果有假陰性發(fā)生可能[10-12]。采樣時期，部位攜帶的病毒載量較低，采樣深度、力度不足，消毒劑等物質(zhì)進(jìn)入標(biāo)本導(dǎo)致擴(kuò)增失敗，咽拭子、采樣管保存液的影響，標(biāo)本儲存及運(yùn)輸?shù)挠绊?，檢測中儀器設(shè)備誤差、操作誤差，核酸提取的效率與純度，體外診斷試劑靈敏度，試劑批間差異，病毒變異導(dǎo)致試劑無法檢測到相應(yīng)核酸片段，結(jié)果判讀誤差均可造成假陰性[10]。Koosha等[11]指出，RT-PCR作為診斷方法受到多種因素影響，靈敏度低（30%～60%）。相對于核酸檢測，抗原檢測的假陰性就更高[13-15]。其原因除了抗原檢測自身特性外，還與患者自我操作方法正確與否，抗原試劑過有效期、保存條件不達(dá)標(biāo)等多因素有關(guān)。

推薦意見：

1）對于經(jīng)核酸或抗原檢測已明確為新冠病毒感染的患者（普通人群），及早用藥?？筛鶕?jù)患者具體情況以及藥物可及性選用奈瑪特韋片/利托那韋片、莫諾拉韋膠囊、阿茲夫定片、先諾特韋片/利托那韋片、氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）片、來瑞特韋片其中的1種，按上述常用新冠感染抗病毒藥合理用藥要點(diǎn)的劑量及療程應(yīng)用。

2）對于已明確為新冠患者的密接者、臨床有相關(guān)癥狀者、屬于重型/危重型高危人群、影像學(xué)支持新冠診斷者或出現(xiàn)重型/危重型早期預(yù)警指標(biāo)者，雖新冠核酸或抗原檢測陰性，但仍應(yīng)注意核酸或抗原假陰性可能，建議轉(zhuǎn)診有條件的?？漆t(yī)院，必要時行肺泡灌洗液作核酸檢測。一旦有核酸或抗原陽性證據(jù)，及早應(yīng)用抗病毒藥物。

4 特殊人群新型冠狀病毒感染抗病毒用藥建議

4.1 兒童

我國目前相關(guān)藥品說明書及國家《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》尚無批準(zhǔn)用于兒童（<18歲）抗新冠病毒的藥物[8]。國家《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第九版）》指出奈瑪特韋片/利托那韋片適用人群為發(fā)病 5 d以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險因素的成人和青少年（12～17 歲且體質(zhì)量≥40 kg）[16]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)奈瑪特韋片/利托那韋片用于12～17 歲且體質(zhì)量≥40 kg 且伴有高風(fēng)險因素的新型冠狀病毒感染青少年患者[17]。對于<12歲的兒童，輝瑞公司官方網(wǎng)站介紹藥物處于臨床試驗(yàn)階段[18-19]。有文獻(xiàn)報道對于6～17歲兒童的臨床使用案例或建議，但均為個案[20-23]。根據(jù)我國相關(guān)規(guī)定，對于<18歲兒童的用藥，需按超說明書用藥管理：醫(yī)院藥事委員會備案及患者家長簽署知情同意書。此外，由于奈瑪特韋片含乳糖（176 mg/片），患有半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳代謝疾病的患兒不應(yīng)服用此藥。

文獻(xiàn)推薦干擾素a降低病毒載量，可用于兒童新冠感染[24-25]。①干擾素a噴霧劑：鼻腔每側(cè)1～2 噴、口咽部共8～10噴，8～10次/d，療程5～7 d，可用于無癥狀感染者及上呼吸道感染患兒。②干擾素a霧化：干擾素a 20～40萬IU/kg 或2～4 mg/kg，生理鹽水2 mL，霧化吸入，2次/d，療程5～7 d，多用于病情嚴(yán)重和肺炎等下呼吸道感染患兒。

推薦意見：

1）我國目前尚無批準(zhǔn)用于兒童（<18歲）的抗新冠病毒的藥物。對于兒童（<18歲）新冠感染，限于目前藥品說明書及國家《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》規(guī)定[8]，非必要不使用抗新冠病毒藥物。

2）可以試用干擾素a噴霧劑或霧化劑。

3）對于12～17歲且體質(zhì)量≥40 kg且伴有高風(fēng)險因素的新型冠狀病毒感染青少年患者，必要時考慮超說明書用藥，推薦按成人劑量給予奈瑪特韋片/利托那韋片。

4.2 孕婦

莫諾拉韋膠囊、阿茲夫定片、先諾特韋片/利托那韋片、氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）片的藥品說明書指出這些藥均禁用于孕婦，或不建議使用。而奈瑪特韋片/利托那韋片藥品說明書指出，只有母親的潛在獲益大于對胎兒的潛在風(fēng)險時，才能在妊娠期間使用本品；其在已進(jìn)行的動物試驗(yàn)中，未見奈瑪特韋對生育力、生殖能力和早期胚胎發(fā)育的影響；未見對兔胚胎-胎仔發(fā)育的影響。

推薦意見：對于孕婦，經(jīng)綜合評估，母親的潛在獲益大于對胎兒的潛在風(fēng)險時，可在患者知情同意前提下，謹(jǐn)慎使用奈瑪特韋片/利托那韋片，常規(guī)劑量。妊娠期間不建議使用來瑞特韋片，考慮對妊娠婦女使用本品時，醫(yī)務(wù)人員須告知妊娠婦女妊娠期使用本品的已知和潛在獲益及風(fēng)險，且僅在確定獲益大于風(fēng)險時才能使用來瑞特韋片。

4.3 肝功能損害患者

1）奈瑪特韋片/利托那韋片 參見2.2.1。

2）莫諾拉韋膠囊 不建議對肝功能損害患者調(diào)整本品的劑量。莫諾拉韋很少經(jīng)肝腎代謝及排泄。莫諾拉韋是N4-羥基胞苷（N4-hydroxycytidine， NHC）的前體藥，NHC可分布至細(xì)胞中，并在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)磷酸化形成具有藥理活性的核糖核苷三磷酸酯（NHC- triphosphate， NHCTP）；NHC的攝取和代謝由參與內(nèi)源性嘧啶代謝的相同途徑介導(dǎo)，代謝為尿苷與胞苷后排出體外。因此，通常認(rèn)為腎功能不全或肝功能不全對莫諾拉韋或NHC 的藥動學(xué)參數(shù)的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3）阿茲夫定片 中重度肝功能損傷[ALT/ AST≥3×正常值上限（upper limit of normal， ULN），或總膽紅素≥2×ULN）]患者應(yīng)慎用。

4）先諾特韋片/利托那韋片 尚未開展肝功能損傷受試者的臨床研究。利托那韋主要是由肝臟代謝和清除的，伴重度肝功能不全的患者不應(yīng)使用本品。既往有肝臟疾病、肝酶異?；蛘吒窝撞∈返幕颊邞?yīng)慎用本品。

5）氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）片 慎用于有活動性肝病的患者，包括不明原因的AST和/或ALT水平有臨床意義的持續(xù)升高。

6）來瑞特韋片 臨床數(shù)據(jù)顯示來瑞特韋和安慰劑組發(fā)生的肝功能異常分別為11例（1.6%）和8例 （1.2%），為兩項(xiàng)或以上肝功能檢查值異常（大部分為ALT和AST升高），且嚴(yán)重程度大部分為1級。建議感染期間按照臨床需要進(jìn)行肝功能檢查。

推薦意見：對于肝功能損害患者，尤其是重度肝損傷患者，建議選用莫諾拉韋膠囊，常規(guī)劑量；對于輕度（Child-Pugh A級）或中度（Child-Pugh B級）肝損傷患者，可以謹(jǐn)慎選用奈瑪特韋片/利托那韋片、阿茲夫定片、先諾特韋片/利托那韋片、氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）片、來瑞特韋片。

4.4 腎功能損害患者

1）奈瑪特韋片/利托那韋片 參見2.2.1。

2）莫諾拉韋膠囊 腎功能損害的患者無需調(diào)整本品的劑量。

3）阿茲夫定片 中重度腎功能損傷患者應(yīng)慎用。

4）先諾特韋片/利托那韋片 本品尚未開展腎功能損傷受試者的臨床研究。

5）氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）片 對于腎功能不全患者，本品尚未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

6）來瑞特韋片 目前尚無關(guān)于腎功能損傷患者的臨床數(shù)據(jù)。在進(jìn)行專門研究之前，現(xiàn)階段無法詳細(xì)說明劑量調(diào)整方面的建議。

推薦意見：對于腎損患者，可選莫諾拉韋膠囊，常規(guī)劑量；對于輕中度腎損傷患者，可選用奈瑪特韋片/利托那韋片，并根據(jù)腎小球?yàn)V過率調(diào)整使用劑量；對于輕度腎損害，可選用阿茲夫定片；對于中重度腎功能損傷，必要時謹(jǐn)慎選用阿茲夫定片。

4.5 免疫功能缺陷患者

實(shí)體器官移植受者新冠病毒感染的死亡風(fēng)險明顯高于普通人群，如腎移植、肝移植術(shù)后新冠病毒感染患者中，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥、重型率及病死率顯著高于普通人群[26-28]；相關(guān)meta 分析也證實(shí)這一觀點(diǎn)[29-31]。一般認(rèn)為與移植患者術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑有關(guān)。相比于普通人群，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染患者感染新冠病毒后死亡風(fēng)險增加69%[32]。

推薦意見：對于應(yīng)用免疫抑制的患者，包括各種器官移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑者，或因疾病需要而應(yīng)用免疫抑制劑者，以及HIV 感染患者，建議積極應(yīng)用小分子抗新冠病毒藥物。必要時可根據(jù)臨床需要延長抗新冠病毒藥物使用時間，或者聯(lián)合用藥。

5 關(guān)于延長抗病毒療程，或聯(lián)合使用抗病毒藥物的建議

危重型新冠感染患者中多數(shù)具有免疫系統(tǒng)受損，新冠病毒的排毒時間延長。排毒時間延長可能會誘導(dǎo)變異株出現(xiàn)，從而增加治療難度或誘導(dǎo)疫苗免疫逃逸[33-34]。目前沒有足夠證據(jù)指導(dǎo)臨床推薦使用不同藥理機(jī)制抗病毒藥物組合治療，也沒有數(shù)據(jù)支持將抗病毒治療時間延長。有動物研究認(rèn)為，莫諾拉韋與奈瑪特韋有協(xié)同作用，能更有效地抑制新冠病毒的復(fù)制及降低動物新冠感染后的病死率[35-36]，當(dāng)前對于人體聯(lián)合用藥的研究尚少。對于病毒留存時間較長的危重型患者，可考慮延長抗病毒療程，或聯(lián)合或序貫不同機(jī)制的抗病毒藥物[37]。

推薦意見：對于病毒留存時間較長的危重型患者，如完成1個療程抗病毒治療后仍然有下列情況之一：①新冠核酸陽性，核酸Ct值<30；②Ct值≥30并伴有病毒性肺炎加重等征象，且病毒感染為影響病情的主要致病因素，經(jīng)多學(xué)科會診，權(quán)衡利弊并且患者知情同意后可延長抗病毒療程，或聯(lián)合或序貫不同機(jī)制的抗病毒藥物治療，如3CL蛋白酶抑制劑有奈瑪特韋/利托那韋、先諾特韋片/利托那韋片、來瑞特韋片等；RNA聚合酶抑制劑有莫諾拉韋膠囊、阿茲夫定片、氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）片等。

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