臨床藥師參與1例陰溝腸桿菌致妊娠期羊膜腔感染的藥學(xué)監(jiān)護

朱振玲 王先利 馬儼琦

摘 要 目的：探討臨床藥師對陰溝腸桿菌致妊娠期羊膜腔感染患者的藥學(xué)監(jiān)護作用。方法：臨床藥師參與1例陰溝腸桿菌致妊娠期羊膜腔感染治療，根據(jù)目前陰溝腸桿菌的耐藥情況和患者病情變化，對治療藥物選擇、劑量等方面提出藥學(xué)建議，并對患者進行全程藥學(xué)監(jiān)護。結(jié)果：配合臨床，實施藥學(xué)監(jiān)護，患者癥狀得到好轉(zhuǎn)，各項指標(biāo)基本恢復(fù)至正常范圍。結(jié)論：臨床藥師通過實施藥學(xué)監(jiān)護和用藥干預(yù)，協(xié)助醫(yī)師共同制定治療方案，保障了孕產(chǎn)婦的用藥安全。

關(guān)鍵詞 妊娠期 陰溝腸桿菌 羊膜腔感染 藥學(xué)監(jiān)護

中圖分類號：R714.251； R969.3 文獻標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2023）11-0067-04

引用本文 朱振玲， 王先利， 馬儼琦. 臨床藥師參與1例陰溝腸桿菌致妊娠期羊膜腔感染的藥學(xué)監(jiān)護[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（11）： 67-70.

基金項目：上海市醫(yī)院協(xié)會醫(yī)院管理研究基金資助項目（X2022119）

Clinical pharmacist participates in the pharmacological monitoring of a case of intraamniotic infection caused by Enterobacter cloacae during pregnancy

ZHU Zhenling1， WANG Xianli2， MA Yanqi3

（1. Department of Pharmacy， Taixing Peoples Hospital， Taixing 225400， China； 2. Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University， Shanghai 200090， China； 3. Department of Pharmacy， the Sixth Hospital affiliated to Xinjiang Medical University， Wulumuqi 830000， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the pharmaceutical care of a patient with intraamniotic infection caused by Enterobacter cloacae during pregnancy. Methods： Clinical pharmacists participated in the treatment of the patient and considered the current resistance of Enterobacter cloacae and the changes of her disease condition and gave pharmaceutical suggestions on the selection of medicines， dosage， course of treatment and provided pharmaceutical care for the patient throughout the whole process. Results： The symptoms of the patient were improved and all the indexes were basically returned to the normal rang by cooperation with clinician and implementation of pharmaceutical care. Conclusion： Clinical pharmacist can ensure the medication safety of pregnant women by assisting clinician in formulating treatment plans and performing pharmaceutical care and medication intervention.

KEY WORDS pregnancy； Enterobacter cloacae； intraamniotic infection； pharmaceutical care

羊膜腔感染（intraamniotic infection， IAI），又稱絨毛膜羊膜炎，是由羊水、胎盤、胎兒、胎膜或脫膜等部位中任意一個或多個部位共同發(fā)生的嚴(yán)重感染[1]。IAI的高危因素包括臨產(chǎn)時間、胎膜破裂時間、多次陰道檢查、宮頸功能不全、生殖道病原體、細菌性陰道病等[2]。IAI通常涉及需氧菌和厭氧菌，并常起源于陰道菌群[3]，其中B族鏈球菌、大腸埃希菌、支原體和衣原體是IAI常見病原體，其他包括性傳播病原體[4-5]。而陰溝腸桿菌并不是羊膜腔感染的常見檢出菌，一旦感染[6]，嚴(yán)重威脅母胎健康，因此，選擇適宜的抗菌藥物進行抗感染治療尤為重要。本病例對1例妊娠期陰溝腸桿菌羊膜腔感染的藥物治療方案進行分析，探討藥物選擇、用藥方案的制定等問題，并關(guān)注孕婦的用藥安全性，以期為妊娠期這一特殊人群的個體化藥學(xué)監(jiān)護提供參考。

1 病史摘要

患者，女，39歲，身高162 cm，體質(zhì)量62.0 kg，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）23.26 kg/m2。平素月經(jīng)規(guī)則，7/28 d，末次月經(jīng)2021年10月29日。以“G4P0，孕27周+3 d，無明顯誘因出現(xiàn)下腹不規(guī)則疼痛，陰道流液12 h”于2022年5月15日就診?；颊咴?022年4月16日急診診斷胎膜早破住院，入院后血常規(guī)示白細胞計數(shù)（white blood cell count， WBC）8.2×10⁹/L，中性粒細胞（neutrophil， NEUT）百分比（NEUT%）91%，血紅蛋白（hemoglobin， Hb）98.0 g/L；超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）29.5 mg/L；解脲支原體 DNA（﹢）。宮頸分泌物培養(yǎng)結(jié)果：陰道加德納菌較多生長。陰道檢查：宮口開4 cm。告知繼續(xù)妊娠風(fēng)險后，患者強烈要求保胎治療，予頭孢呋辛、甲硝唑靜脈聯(lián)合阿奇霉素口服抗感染治療，硫酸鎂注射液保護胎兒腦神經(jīng)，地塞米松磷酸鈉注射液促胎肺成熟，琥珀酸亞鐵片糾正貧血。治療后患者情況好轉(zhuǎn)，體溫（T）36.6 ℃，無腹痛和陰道流液。復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 7.2×10⁹/L，NEUT% 73%；hs-CRP 7.5 mg/L；降鈣素原（procalcitonin， PCT）<0.01 ng/mL，于5月2日出院。5月15日患者因“不規(guī)則下腹痛伴陰道流液1 d”急診就診。T 39.5 ℃，胎心178次/min；血常規(guī)示W(wǎng)BC 14.1×10⁹/L，NEUT% 87.8%，Hb 99.0 g/L；hs-CRP 59.1 mg/L。遂以“可疑羊膜腔感染”收入院。

患者無糖尿病等其他基礎(chǔ)疾病，否認(rèn)藥物、食物過敏史。曾于2015年因“宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ”行宮頸電熱圈環(huán)切術(shù)。

入院查體：T 39.0 ℃，心率 121次/min，呼吸 20次/min，血壓 121/68 mmHg，心肺（﹣）。產(chǎn)科檢查：腹部形狀圓隆，宮高26 cm，腹圍88 cm，胎心180次/min。陰道檢查見陰道流液，渾濁，宮口2 cm，宮頸質(zhì)硬，頸管無明顯消退。

診斷：①妊娠期羊膜腔感染；②胎膜早破；③妊娠合并宮頸功能不全；④G4P0，孕27周+3 d。

2 治療過程

入院后，評估患者病史、輔助檢查及臨床表現(xiàn)等，考慮羊膜腔感染可能性大。經(jīng)討論后，予美羅培南（1 g，q8h，ivgtt）經(jīng)驗性抗感染治療。因羊膜腔感染及宮頸分娩條件未成熟，入院當(dāng)晚急行“剖宮產(chǎn)術(shù)”，分娩一男嬰，2 440 g。術(shù)后羊水及宮腔內(nèi)液培養(yǎng)示革蘭陰性桿菌，繼續(xù)予美羅培南抗感染治療。

術(shù)后第3天：患者體溫有所下降Tmax 38.0 ℃，腹部切口紅腫伴滲出；血常規(guī)示W(wǎng)BC 17.1×10⁹/L，NEUT% 88.6%；hs-CRP 186.0 mg/L；PCT 14.5 ng/mL；術(shù)后病理示絨毛間隙出血及羊膜下血腫形成，臍帶組織伴淤血胎膜炎Ⅱ期Ⅰ級；羊水及宮腔內(nèi)液及宮頸分泌物培養(yǎng)見陰溝腸桿菌（藥敏為全敏感）。繼續(xù)予美羅培南抗感染治療。

術(shù)后第10天：T 36.8 ℃，腹部切口滲出較前減少；血常規(guī)示W(wǎng)BC 8.6×10⁹/L，NEUT% 70.5%；hs-CRP 35.4 mg/L；PCT 0.32 ng/mL；切口分泌物培養(yǎng)為陰溝腸桿菌少量生長；宮頸分泌物培養(yǎng)示陰溝腸桿菌較多生長（美羅培南敏感）。故繼續(xù)維持原治療方案。

術(shù)后第15天：T 36.6 ℃；腹部切口滲出明顯減少；血常規(guī)示W(wǎng)BC 8.1×10⁹/L，NEUT% 65%；宮頸分泌液培養(yǎng)見陰溝腸桿菌大量生長（藥敏：美羅培南中介；頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶、頭孢曲松、氨曲南、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等敏感）。根據(jù)患者病情變化、藥敏結(jié)果及耐藥性流行病學(xué)證據(jù)，臨床藥師建議降階梯治療，停美羅培南，更換頭孢哌酮舒巴坦鈉3 g，q8h，ivgtt，并陰道局部過氧化氫沖洗，臨床醫(yī)師予采納。

術(shù)后第21天：T 36.5 ℃；血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.8×10⁹/L，NEUT% 28.5%；絕對中性粒細胞計數(shù)（absolute neutrophil count， ANC）0.8×10⁹/L；hs-CRP 7.4 mg/L；PCT 0.12 ng/mL；宮頸分泌物培養(yǎng)示少量陰溝腸桿菌生長。評估患者目前抗菌藥物使用已達3周，感染指標(biāo)已基本趨向正常，且無明顯感染癥狀，考慮陰溝腸桿菌定植可能性大。同時，患者WBC及NEUT降低，考慮藥物不良反應(yīng)可能性大。遂停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，并給予陰道用乳桿菌活菌膠囊改善陰道微生態(tài)。

術(shù)后第24天：T 36.5 ℃，血常規(guī)示W(wǎng)BC 5.1×10⁹/L，NEUT% 35%；ANC 2.0×10⁹/L。

術(shù)后第27天：T 36.7 ℃，腹部切口干燥無滲出，無特殊不適；血常規(guī)示W(wǎng)BC 5.6×10⁹/L，NEUT% 48.2%；ANC 2.7×10⁹/L；hs-CRP 1.3 mg/L；宮頸分泌物培養(yǎng)（﹣）。評估病情穩(wěn)定，準(zhǔn)予出院。

3 分析討論

3.1 羊膜腔感染藥物治療的選擇

羊膜腔感染常見危險因素有臨產(chǎn)時間長、胎膜破裂時間長、多次陰道檢查、宮頸功能不全、生殖道病原體、細菌性陰道病等。對于IAI初始治療方案的選擇，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會2017年發(fā)布的《羊膜腔感染分娩時管理》決案中提出：首選靜脈滴注氨芐青霉素（2 g/6 h）或慶大霉素[負荷量2 mg/kg，ivgtt，后1.5 mg/（kg·8 h）或5 mg/（kg·24 h） ][5]?！稛岵。荷８５驴刮⑸镏委熤改稀诽岢觯貉蚰で桓腥臼走x哌拉西林他唑巴坦鈉、美羅培南、亞胺培南、厄他培南；備選頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑、氨芐西林聯(lián)合慶大霉素（效果不佳）[7]。該患者入院時胎膜早破伴高熱（T 39.5 ℃）、腹痛；胎心178次/min；血常規(guī)示W(wǎng)BC 14.1×10⁹/L，NEUT% 87.8%。前次住院時因胎膜早破、解脲支原體陽性予頭孢呋辛聯(lián)合甲硝唑、阿奇霉素抗感染治療，故羊膜腔感染可能性大，考慮到患者入院時感染癥狀嚴(yán)重，治療上給予抗菌譜廣、抗菌活性強，對需氧菌、厭氧菌均具有較強抗菌作用的碳青霉烯類抗菌藥物重拳猛擊以求達到迅速控制病情的目的。選用藥物時參考妊娠安全性分級，兼顧胎兒用藥安全，在碳青霉烯類抗菌中，美羅培南為B級，考慮患者孕27周+3 d，故初始治療藥物選擇美羅培南。后續(xù)根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果可選擇抗菌藥物較多，考慮病情嚴(yán)重且美羅培南治療有效，繼續(xù)維持美羅培南抗感染治療。術(shù)后第15天，患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，腹部切口分泌液明顯減少，提示抗感染治療有效，美羅培南使用≥2周，且宮頸分泌物培養(yǎng)顯示美羅培南為中介。多項研究表明美羅培南在碳青霉烯中耐藥率較高，在治療期間具有更高的誘導(dǎo)耐藥性傾向[8-10]。國內(nèi)對于美羅培南誘導(dǎo)耐藥發(fā)生時間的回顧性分析顯示，美羅培南使用≥2周，是誘導(dǎo)美羅培南產(chǎn)生耐藥的危險因素之一[11]。因此根據(jù)藥敏結(jié)果及耐藥性流行病學(xué)證據(jù)[12-14]，結(jié)合患者美羅培南使用時間及藥敏結(jié)果，考慮調(diào)整治療方案為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q8h，ivgtt）。

3.2 抗感染治療中WBC下降的原因

6月5日，術(shù)后第21天，患者體溫正常，血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.8×10⁹/L，ANC 0.8×10⁹/L?；颊咴谂R床癥狀好轉(zhuǎn)的情況下，白細胞減少，中性粒細胞降低，排除感染因素，首選考慮藥物因素。患者主要用藥為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉及琥珀酸亞鐵片，從使用時間上分析，2022年4月17患者已開始服用琥珀酸亞鐵片，2022年5月30日，患者復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 8.1×10⁹/L，NEUT% 65%，并予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，2022年6月5日，患者出現(xiàn)白細胞與中性粒細胞降低，依據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評價原則：①患者應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與白細胞和中性粒細胞降低發(fā)生時間順序合理；②已知頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可能會導(dǎo)致可逆性中性粒細胞及白細胞減少；③琥珀酸亞鐵片說明書及文獻未見有導(dǎo)致中性粒細胞減少的不良反應(yīng)報道；④患者停藥3 d后復(fù)查血常規(guī)示白細胞及ANC指標(biāo)均回升。分析頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。因此，雖有合并用藥，但根據(jù)患者用藥順序、不良反應(yīng)出現(xiàn)時間、藥品說明書及文獻報道，考慮頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應(yīng)可能性大?；颊咄Ｓ妙^孢哌酮鈉舒巴坦鈉后3 d復(fù)查血常規(guī)提示W(wǎng)BC及ANC指標(biāo)回升，進一步佐證是由頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起。

本例陰溝腸桿菌至妊娠期羊膜腔感染的案例，臨床上并不多見，藥物的選擇對疾病的治療起著至關(guān)重要的作用，治療中選擇降階梯治療策略對于急危重癥患者嚴(yán)重細菌感染有更多獲益，本例患者降階梯治療方案最終取得了較好的治療效果。同時在不良反應(yīng)發(fā)生后，臨床藥師積極參與尋找原因并給予正確的處理意見，也充分體現(xiàn)了臨床藥師在臨床治療中的價值。臨床藥師參與本例妊娠期羊膜腔感染的治療全過程，以患者為中心進行全程藥學(xué)監(jiān)護，最終取得滿意的臨床效果，可為類似病例的治療提供參考依據(jù)。

參考文獻

[1] Conde-Agudelo A， Romero R， Jung EJ， et al. Management of clinical chorioamnionitis： an evidence-based approach[J]. Am J Obstet Gynecol， 2020， 223（6）： 848-869.

[2] Yoon BH， Romero R， Oh KJ， et al. Reply： Intraamniotic infection/inflammation in threatened midtrimester miscarriage， cervical insufficiency， and preterm labor without cervical changes[J]. Am J Obstet Gynecol， 2023， 228（4）： 480-483.

[3] Megli CJ， Coyne CB. Infections at the maternal-fetal interface： an overview of pathogenesis and defence[J]. Nat Rev Microbiol， 2022， 20（2）： 67-82.

[4] Tantengco OAG， Yanagihara I. Current understanding and treatment of intra-amniotic infection with Ureaplasma spp[J]. J Obstet Gynaecol Res， 2019， 45（9）： 1796-1808.

[5] Committee on Obstetric Practice. Committee Opinion No.712： Intrapartum management of intraamniotic infection[J]. Obstet Gynecol， 2017， 130（2）： e95-e101.

[6] Jiménez-Guerra G， Borrego-Jiménez J， Gutiérrez-Soto B， et al. Evolución de la sensibilidad a los antibióticos de Enterobacter cloacae， Morganella morganii， Klebsiella aerogenes y Citrobacter freundii causantes de infecciones del tracto urinario： un estudio de vigilancia epidemiológica de 11 a？os[J]. Enferm Infecc Microbiol Clin （Engl Ed）， 2020， 38（4）： 166-169.

[7] Gibert DN， Chambers HF， Saag MS， 等. 熱病：桑福德抗微生物治療指南[M]. 范洪偉， 譯. 50版. 北京： 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社， 2021： 27.

[8] Tilahun M， Kassa Y， Gedefie A， et al. Emerging carbapenemresistant Enterobacteriaceae infection， its epidemiology and novel treatment options： a review[J]. Infect Drug Resist， 2021， 14： 4363-4374.

[9] Tompkins K， van Duin D. Treatment for carbapenem-resistant Enterobacterales infections： recent advances and future directions[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2021， 40（10）： 2053-2068.

[10] Sholeh M， Krutova M， Forouzesh M， et al. Antimicrobial resistance in Clostridioides （Clostridium） difficile derived from humans： a systematic review and meta-analysis[J]. Antimicrob Resist Infect Control， 2020， 9（1）： 158.

[11] 孫麗琴， 劉甲野， 王輝， 等. 多重耐藥菌耐藥機制及治療概述[J]. 中國臨床新醫(yī)學(xué)， 2022， 15（10）： 921-927.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組. 陰溝腸桿菌下呼吸道感染診治專家共識[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2014， 37（1）： 9-15.

[13] Zhang Y， Wang Q， Yin Y， et al. Epidemiology of carbapenemresistant Dnterobacteriaceae infections： report from the China CRE network[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2018， 62（2）： e01882-17.

[14] Davin-Regli A， Lavigne JP， Pagès JM. Enterobacter spp.： update on taxonomy， clinical aspects， and emerging antimicrobial resistance[J]. Clin Microbiol Rev， 2019， 32（4）： e00002-19.