時(shí)歆未 崔貞 黃艷平 朱全剛

摘 要 本文以2020年版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》為基礎(chǔ)，以試驗(yàn)合規(guī)性、數(shù)據(jù)真實(shí)性、操作規(guī)范性、記錄完整性為核心，歸納皮膚病藥物臨床試驗(yàn)中知情同意、入排審核、研究病歷書寫、實(shí)驗(yàn)室檢查、藥物療效評(píng)估、藥物和生物樣本管理等環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制要點(diǎn)，著重分析皮膚病藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制特點(diǎn)，以期為皮膚病藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制提供參考，從而為安全、有效的皮膚病藥物上市保駕護(hù)航。

關(guān)鍵詞 皮膚病 藥物臨床試驗(yàn) 質(zhì)量控制

中圖分類號(hào)：R-3； R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2023）11-0059-04

引用本文 時(shí)歆未， 崔貞， 黃艷平， 等. 皮膚病藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制要點(diǎn)及特征分析[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（11）： 59-62； 70.

基金項(xiàng)目：上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)課題（20DZ2255200；21S21900900；23S21900800）

Key points and characteristics of quality control in clinical trials of dermatological drugs

SHI Xinwei， CUI Zhen， HUANG Yanping， ZHU Quangang

（PhaseⅠClinical Trial Center of Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China）

ABSTRACT Based on the 2020 edition of “Good Clinical Practice”， “Key Points of On-site Drug Clinical Trial Date Inspection”， and “Regulations on the Management of Drug Clinical Trial Institutions”， with test compliance， data authenticity， operation standardization， and record integrity as the core， the key points of quality control in clinical trials of dermatological drugs such as informed consent， inclusion review， research medical record writing， laboratory examination， drug efficacy evaluation， drug and biological sample management were summarized and the quality control characteristics of clinical trials of dermatological drugs were focused on， so as to provide reference for the quality control of clinical trials of dermatological drugs and escort for their safe and effective marketing.

KEY WORDS skin disease； drug clinical trials； quality control

藥物是皮膚病治療最主要的手段，臨床試驗(yàn)作為皮膚病治療藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及藥品審評(píng)、審批的重要依據(jù)，也是皮膚病藥物上市的必經(jīng)之路。2020年中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記的皮膚類藥物注冊(cè)臨床試驗(yàn)占同期全部藥物臨床試驗(yàn)的6.16%[1]，2021年皮膚類藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目登記量達(dá)到186項(xiàng)，較2020年增長(zhǎng)18.4%。近年來，諾華、賽諾菲、禮來、楊森、輝瑞等知名跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)紛紛涉足皮膚病新藥研發(fā)領(lǐng)域，多個(gè)重磅產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市，皮膚科創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目日趨增多。為進(jìn)一步提高皮膚科新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量，亟需加強(qiáng)皮膚病藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制，通過質(zhì)量控制的事先預(yù)防和事后整改，確保試驗(yàn)合規(guī)、數(shù)據(jù)真實(shí)、操作規(guī)范、記錄完整，也有利于提升藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的競(jìng)爭(zhēng)力。

目前與質(zhì)量控制密切相關(guān)的法規(guī)、規(guī)范包括《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice， GCP）等。其中，GCP是保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠、保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全的有效手段，是包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。本文根據(jù)2020版GCP以及《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》，結(jié)合我院藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的實(shí)際情況，詳細(xì)分析皮膚病藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制特點(diǎn)，以期為皮膚病藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制提供參考。

1 皮膚病藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制要點(diǎn)

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的核心包括試驗(yàn)的合規(guī)性、數(shù)據(jù)的真實(shí)性、操作的規(guī)范性、記錄的完整性。試驗(yàn)合規(guī)性和數(shù)據(jù)真實(shí)性的質(zhì)量控制要點(diǎn)主要來源于《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》，操作規(guī)范性的質(zhì)量控制要點(diǎn)來源于《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》以及國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)的《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等。本文現(xiàn)以4個(gè)核心和上述文件為基石，歸納皮膚病藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制要點(diǎn)（圖1）。

1.1 知情同意書

確認(rèn)簽署的知情同意書應(yīng)是中心倫理批準(zhǔn)版本，知情同意書簽署時(shí)間/日期應(yīng)先于任何研究程序，知情同意書簽署時(shí)間不得早于倫理批準(zhǔn)時(shí)間，篩選時(shí)間不得早于知情同意書簽署時(shí)間；修訂版的知情同意書在通過倫理審批后，所有未結(jié)束試驗(yàn)流程的受試者，都應(yīng)當(dāng)簽署新修訂的知情同意書；確認(rèn)執(zhí)行知情同意過程的研究人員須被授權(quán)；確認(rèn)研究者未以各種方式“誘導(dǎo)”受試者參加臨床試驗(yàn)，簽署知情同意書；知情同意書一式2份，其中1份須交予受試者保存。

1.2 入排審核

涉及入排（納入與排除）標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)病史資料務(wù)必齊全；妥善保存受試者的既往病史和合并用藥等資料；確保研究者審簽入排相關(guān)資料；隨機(jī)分組前研究者務(wù)必逐條仔細(xì)核對(duì)入排標(biāo)準(zhǔn)，確保受試者的入排符合方案與GCP的規(guī)定。

1.3 研究病歷

知情同意詳細(xì)過程的表述性文字完整且無誤；修訂版的知情同意書的簽署過程應(yīng)及時(shí)記錄于研究病歷中；研究病歷中入排的流程，應(yīng)符合試驗(yàn)方案的入排標(biāo)準(zhǔn)；研究藥物、背景藥物、急救藥物的使用情況與研究方案的藥物使用要求沒有分歧；研究病歷中訪視內(nèi)容遵守方案流程；合并用藥記錄完整無缺漏；不良事件（adverse event， AE）及嚴(yán)重不良事件（serious adverse event， SAE）填寫規(guī)范，分級(jí)正確、內(nèi)容完善；研究病歷中數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與源文件一致。

1.4 安全性檢查

安全性檢查源數(shù)據(jù)，應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確地由操作者記錄于源文件并交予研究者判定；研究者應(yīng)按照臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目開具醫(yī)囑；對(duì)受試者的相關(guān)醫(yī)學(xué)判斷和臨床決策必須由中心具有執(zhí)業(yè)資格的研究者執(zhí)行；研究者對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告單的簽署未存在時(shí)間邏輯性問題；簽署完成的檢查報(bào)告單應(yīng)規(guī)范保存于受試者文件夾內(nèi)；研究者對(duì)異常無臨床意義/有臨床意義（non-clinical significance/clinical significance， NCS/CS）的醫(yī)學(xué)判定應(yīng)保持前后一致；不同研究者對(duì)于同一指標(biāo)的判定應(yīng)該有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 藥物療效評(píng)估及相關(guān)評(píng)分

藥物療效評(píng)估數(shù)據(jù)核算無誤；須受試者獨(dú)立自評(píng)的問卷務(wù)必先于其他研究流程前完成，最大化減少研究者對(duì)受試者的影響；研究病歷中須記錄與皮膚?？撇轶w的描述具有一致性的療效評(píng)估結(jié)果；盡量保證每位受試者所有訪視中的藥物療效評(píng)估是由同一研究者判定，以規(guī)避研究者之間的差異；確認(rèn)研究者及時(shí)完成藥物耐受性評(píng)估。

1.6 AE

判斷AE分級(jí)準(zhǔn)確，AE與研究藥物的因果關(guān)系判定合理；AE記錄是否全面涵蓋跟蹤至轉(zhuǎn)歸；AE和SAE的報(bào)告和隨訪應(yīng)及時(shí)；不同研究者對(duì)AE判斷尺度、標(biāo)準(zhǔn)和方法應(yīng)具有統(tǒng)一性。

1.7 試驗(yàn)藥物管理

保證試驗(yàn)藥物的接收、保存、發(fā)放、使用和回收的原始表設(shè)計(jì)合理；發(fā)藥系統(tǒng)賬號(hào)及藥物編號(hào)填寫無誤；藥物發(fā)放回收記錄表、藥物庫存表填寫無誤；隨機(jī)郵件經(jīng)由研究者簽署確認(rèn)后歸納于受試者文件夾中；研究者開具的醫(yī)囑中藥物編號(hào)、用藥方式填寫準(zhǔn)確無誤；確保研究者完成對(duì)受試者的用藥指導(dǎo)；藥物依從性計(jì)算準(zhǔn)確無誤。

1.8 臨床試驗(yàn)的生物樣本采集、保存、運(yùn)送與交接

生物樣本采集、處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)過程的原始記錄應(yīng)當(dāng)規(guī)范填寫。

1.9 研究者文件夾

啟動(dòng)會(huì)會(huì)議資料應(yīng)收集完備；研究人員資質(zhì)文件、授權(quán)分工表、簽名樣張簽署規(guī)范；授權(quán)分工表中授權(quán)開始、結(jié)束的日期與實(shí)際試驗(yàn)開展情況無時(shí)間邏輯問題；應(yīng)有藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)正常值范圍及更新文件、醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室操作的質(zhì)量控制證明以及中心實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)文件材料；監(jiān)督方案偏移/違背方案的處理是否規(guī)范，方案偏移應(yīng)有倫理備案或遞交信存檔，嚴(yán)重方案違背須進(jìn)行倫理審核。

2 皮膚病藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制特點(diǎn)分析

2.1 知情同意

知情同意書是受試者自愿參加藥物臨床試驗(yàn)的證明文件。需要研究者詳細(xì)解釋其中的重要內(nèi)容，包括試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)的流程、可能的獲益和風(fēng)險(xiǎn)（不良反應(yīng)）、除了參加試驗(yàn)外可供選用的其他治療方法、試驗(yàn)期間的隨訪次數(shù)、試驗(yàn)檢查、相關(guān)的補(bǔ)償事宜等內(nèi)容。由于受試者與研究者對(duì)疾病認(rèn)識(shí)程度存在差異，受試者在接受試驗(yàn)前應(yīng)有充分的知情權(quán)，務(wù)必予以其充分的時(shí)間考慮，自愿參加，不受其他隱性誘導(dǎo)或脅迫，受試者和研究者雙方須共同于已經(jīng)生效的知情同意書上正確填寫簽名、日期和時(shí)間后，方可進(jìn)入臨床試驗(yàn)篩選流程。

2.2 入排標(biāo)準(zhǔn)審核

入排標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)乎受試者能否成功入組的決定性因素，合理的入排標(biāo)準(zhǔn)是保證臨床試驗(yàn)順利開展的前提。入排標(biāo)準(zhǔn)的審核應(yīng)包括以下內(nèi)容：①受試者年齡是否達(dá)標(biāo)且自愿簽署知情同意書。②受試者皮膚病的嚴(yán)重程度在研究方案規(guī)定的特定范圍內(nèi)，參與臨床試驗(yàn)的受試者被要求能最大程度地代表目標(biāo)皮膚病人群。但通常處在不同發(fā)展階段的皮膚病治療方式不盡相同，因此很多皮膚病藥物臨床試驗(yàn)不僅對(duì)皮膚病做了診斷性的準(zhǔn)入限制，還對(duì)其進(jìn)展程度做了限定。③既往治療史及用藥史收集完備，為了排除某些既往用藥、疾病等干擾因素對(duì)藥效評(píng)估的影響，藥物臨床試驗(yàn)對(duì)受試者的既往用藥史有明確嚴(yán)格限制。④入組受試者具備研究方案規(guī)定的身體基礎(chǔ)條件，須對(duì)受試者的基礎(chǔ)健康指標(biāo)、生活習(xí)慣等有所要求，以保證參與的受試者能夠具備完成該試驗(yàn)所必需的身體條件。⑤確保入排資料的收集完整且判斷客觀。

2.3 皮膚病藥物療效評(píng)估及評(píng)分

藥物有效性是藥品上市的奠基石，藥物療效評(píng)估作為臨床試驗(yàn)中極具重要性的環(huán)節(jié)之一。療效觀測(cè)指標(biāo)和以療效觀測(cè)指標(biāo)為基礎(chǔ)確定藥物療效的評(píng)估指標(biāo)，療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素就是藥物的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)近幾年承接各類臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，涉及的適應(yīng)證有銀屑病、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、斑禿、帶狀皰疹等，積累了豐富臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。其中，前兩位的適應(yīng)證為銀屑病與特應(yīng)性皮炎。

銀屑病是一種慢性非傳染性疾病，引起全身炎癥的同時(shí)并伴有多種合并癥[2]。銀屑病的臨床診斷基于患者的病史評(píng)估，以及是否存在具有特征性形態(tài)和分布的皮損[3]。銀屑病面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index， PASI）是國(guó)際醫(yī)學(xué)界觀察斑塊面積及外觀以評(píng)估病情的標(biāo)準(zhǔn)，是臨床試驗(yàn)中最廣泛使用的測(cè)量銀屑病嚴(yán)重程度的工具[4]，是臨床醫(yī)生治療決定的基礎(chǔ)。

特應(yīng)性皮炎是一種慢性、瘙癢性、炎癥性和復(fù)發(fā)性皮膚病，影響高達(dá)15%～25%的兒童和約2%～3%的成年人。其臨床表現(xiàn)包括紅斑、皮膚水腫、干燥、糜爛/擦傷、滲出、結(jié)痂和苔蘚化[5]，在日常臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)中，缺乏充足的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方案以滿足疾病嚴(yán)重程度的精確評(píng)估和治療情況的監(jiān)測(cè)。目前，特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度的衡量是基于主觀癥狀的評(píng)估，為了能夠客觀評(píng)估患者特應(yīng)性皮炎的嚴(yán)重程度，臨床試驗(yàn)多采用特應(yīng)性皮炎評(píng)分（severity scoring of atopic dermatitis， SCORAD）、濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（eczema area and severity index， EASI）作為疾病嚴(yán)重程度評(píng)估工具[6]。

在臨床試驗(yàn)中，藥物療效的評(píng)估指標(biāo)是考察研究藥物是否有效的關(guān)鍵。但伴隨患者年齡和病變的慢性程度，皮膚類疾病嚴(yán)重程度也會(huì)趨于變化。疾病嚴(yán)重程度的衡量是基于主觀癥狀的評(píng)估，而主觀癥狀的評(píng)估很大程度依賴于醫(yī)生對(duì)臨床表現(xiàn)的評(píng)估。盡可能客觀地評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度是極其重要的，上述的療效評(píng)估指標(biāo)具備能夠幫助研究者客觀判斷藥物的治療效果。因此，研究者評(píng)估結(jié)果的一致性對(duì)于皮膚病治療藥物臨床試驗(yàn)的成功十分重要。但在不同治療進(jìn)程中的藥物療效評(píng)估結(jié)果分析方面存在較大的挑戰(zhàn)，其原因在于：皮膚病藥物療效評(píng)估的歷程通常會(huì)耗費(fèi)研究者較長(zhǎng)時(shí)間，較難避免主觀感受帶給藥物療效評(píng)估的影響，因此，申辦方應(yīng)制定完備的療效評(píng)估流程和執(zhí)行充分的培訓(xùn)，記錄研究者試驗(yàn)中的評(píng)估結(jié)果，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并總結(jié)已有的問題。

皮膚類疾病會(huì)對(duì)患者生活質(zhì)量造成負(fù)面影響是不言而喻的。生活質(zhì)量問卷作為藥物療效評(píng)估的內(nèi)容之一，已廣泛用于皮膚病藥物臨床試驗(yàn)。其中，皮膚病學(xué)生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology quality of life index， DLQI）作為目前皮膚病治療藥物臨床試驗(yàn)中使用最廣泛的生活質(zhì)量指標(biāo)[7-9]，是目前許多皮膚病治療藥物臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果指標(biāo)之一。因此，作為應(yīng)由受試者獨(dú)立自評(píng)的DLQI問卷，理應(yīng)最大化減少研究者對(duì)受試者生活質(zhì)量評(píng)估的影響，確保生活質(zhì)量問卷先于其他研究流程內(nèi)容。在質(zhì)量控制的工作中，應(yīng)查看研究者是否完成DLQI的審閱，確保研究者對(duì)受試者情況的充分掌握。

多數(shù)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目要求研究者在進(jìn)行藥物療效評(píng)價(jià)的同時(shí)對(duì)皮損部位拍攝標(biāo)準(zhǔn)化照片。標(biāo)準(zhǔn)化照片不能涵蓋識(shí)別受試者身份的信息，但應(yīng)體現(xiàn)不同訪視期不同皮損部位的關(guān)鍵信息，若缺乏關(guān)鍵信息，則不利于后續(xù)數(shù)據(jù)的整理及數(shù)據(jù)分析。

2.4 AE的記錄與跟蹤

除了皮膚病藥物療效評(píng)估，安全性評(píng)價(jià)也是全面、客觀評(píng)價(jià)皮膚病研究藥物必不可少的實(shí)質(zhì)內(nèi)容。安全性評(píng)價(jià)不僅可以評(píng)估受試者安全風(fēng)險(xiǎn)，為研究藥物能否獲批上市提供充分證據(jù)，而且是起草和撰寫藥物安全性信息的重要根據(jù)。AE作為藥物臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，是否被正確收集和評(píng)估，將直接影響試驗(yàn)藥物的安全性評(píng)價(jià)，進(jìn)而會(huì)影響到試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)可靠和藥品上市后的用藥安全。質(zhì)量控制工作中務(wù)必檢查AE的記錄及判斷的錯(cuò)漏：無常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events， CTCAE）分級(jí)、未跟蹤記錄轉(zhuǎn)歸，各方對(duì)AE判斷尺度、標(biāo)準(zhǔn)和方法認(rèn)識(shí)不統(tǒng)一，導(dǎo)致AE的規(guī)范化判斷、記錄及統(tǒng)計(jì)存在差異；完善包括訪視問診、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、外院就診記錄、受試者日記卡在內(nèi)的AE收集方式；密切關(guān)注SAE處理、報(bào)告和記錄問題，SAE的及時(shí)上報(bào)關(guān)系到對(duì)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的及時(shí)監(jiān)測(cè)，能否及時(shí)采取措施降低受試者風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)受試者進(jìn)行損害賠償，維護(hù)受試者權(quán)益等[10]。

2.5 方案偏離/違背

在質(zhì)量控制工作中應(yīng)核對(duì)偏離/違背方案的處理是否符合規(guī)范，確保方案偏離/違背有倫理備案或已經(jīng)存檔遞交信，其中嚴(yán)重方案違背有倫理審核意見是質(zhì)量控制過程中不可或缺的環(huán)節(jié)。對(duì)此，加強(qiáng)對(duì)研究人員的培訓(xùn)能夠一定程度避免研究者在試驗(yàn)中根據(jù)經(jīng)驗(yàn)處理問題，因?yàn)榉桨钙x/違背的發(fā)生往往是因?yàn)榕R床經(jīng)驗(yàn)與試驗(yàn)方案不一致，或不熟悉方案和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程造成。

3 結(jié)語

皮膚病藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制要點(diǎn)涉及知情同意、入排審核、研究病歷書寫、實(shí)驗(yàn)室檢查、藥物療效評(píng)估、藥物和生物樣本的管理等環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)貫穿于藥物臨床試驗(yàn)的全過程，需要對(duì)藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施全過程動(dòng)態(tài)管理。因此，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GCP，在實(shí)踐中不斷完善皮膚病藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制體系，強(qiáng)化對(duì)臨床試驗(yàn)的監(jiān)管，著力提高臨床試驗(yàn)水平，切實(shí)保障受試者權(quán)益，保證藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化運(yùn)行，為安全、有效的皮膚病藥物上市保駕護(hù)航。

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