牛昆侖 陳福進(jìn) 趙晶晶 王菁 徐躍文 姚莉

[摘要]?目的?建立膿毒癥相關(guān)性腦?。╯epsis-associated?encephalopathy，SAE）患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行驗(yàn)證。方法?提取2008—2019年重癥醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)（Medical?Information?Mart?for?Intensive?Care-Ⅳ，MIMIC-Ⅳ）中2767例SAE患者的臨床數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，構(gòu)建死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并對(duì)其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性及擬合優(yōu)度進(jìn)行評(píng)價(jià)。回顧性收集2018年6月至2021年6月合肥市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的134例SAE患者臨床數(shù)據(jù)納入驗(yàn)證集，代入預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。結(jié)果?多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、使用血管活性藥物、格拉斯哥昏迷評(píng)分、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、動(dòng)脈血氧分壓、血乳酸、血尿素氮、白蛋白是SAE患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。使用影響因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線下面積為0.765，95%置信區(qū)間為74.45%～78.53%，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示預(yù)測(cè)模型的擬合優(yōu)度良好（χ2=13.090，P=0.109）。將預(yù)測(cè)模型代入驗(yàn)證集，敏感度為80.00%，特異性為61.60%，準(zhǔn)確性為76.87%，ROC曲線下面積為0.757，提示模型外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證中區(qū)分度良好。結(jié)論?構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型可用于預(yù)測(cè)SAE患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)，有助于臨床及時(shí)調(diào)整治療策略，降低死亡率，改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]?膿毒癥相關(guān)性腦??；院內(nèi)死亡；預(yù)測(cè)模型；重癥醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)

[中圖分類號(hào)]?R447??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.013

Development?and?evaluation?of?a?predictive?model?for?in-hospital?mortality?in?patients?with?sepsis-associated?encephalopathy

NIU?Kunlun1，2，?CHEN?Fujin1，2，?ZHAO?Jingjing1，2，?WANG?Jing1，2，?XU?Yuewen1，2，?YAO?Li1，2

1.Department?of?Intensive?Care?Unit，?the?Affiliated?Hefei?Hospital?of?Anhui?Medical?University?（the?Second?Peoples?Hospital?of?Hefei），?Hefei?230011，?Anhui，?China;?2.the?Fifth?Clinical?College?of?Anhui?Medical?University，?Hefei?230032，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?develop?and?validate?a?predictive?model?for?the?risk?of?death?in?patients?with?sepsis-associated?encephalopathy?（SAE）.?Methods?Clinical?data?of?2767?SAE?patients?in?the?Medical?Information?Mart?for?Intensive?Care-Ⅳ?（MIMIC-Ⅳ）?from?2008?to?2019?were?extracted?as?the?training?set?to?construct?a?mortality?risk?prediction?model?and?evaluated?its?prediction?accuracy?and?goodness?of?fit.?Clinical?data?of?134?SAE?patients?from?the?department?of?intensive?care?medicine?of?the?Second?People?Hospital?of?Hefei?from?June?2018?to?June?2021?were?retrospectively?collected?into?the?validation?set?and?substituted?into?the?prediction?model?for?external?validation.?Results?Multi-factor?Logistic?regression?analysis?showed?that?age，?use?of?vasoactive?drugs，?Glasgow?coma?scale?（GCS），?international?normalized?ratio?（INR），?arterial?partial?pressure?of?oxygen?（PaO2），?blood?lactate，?blood?urea?nitrogen?and?albumin?were?independent?influences?on?in-hospital?mortality?in?patients?with?SAE?（P<0.05）.?The?predictive?model?was?constructed?using?the?influence?factors?and?the?area?under?the?curve?was?0.765，?95%?confidence?interval?was?74.45%?to?78.53%，?and?the?Hosmer-Lemeshow?test?showed?good?goodness?of?fit?（χ2=13.090，?P=0.109）.?Substituting?the?predictive?model?into?the?validation?set，?the?sensitivity?was?80.00%，?the?specificity?was?61.60%，?the?accuracy?was?76.87%?and?the?area?under?the?ROC?curve?was?0.757，?suggesting?good?discrimination?in?external?data?validation?of?the?model.?Conclusion?The?predictive?model?constructed?can?be?used?to?predict?the?risk?of?in-hospital?mortality?in?SAE?patients，?which?helps?the?clinic?to?adjust?the?treatment?strategy?in?time?to?reduce?mortality?and?improve?prognosis.

[Key?words]?Sepsis-associated?encephalopathy;?In-hospital?mortality;?Predictive?model;?Medical?Information?Mart?for?Intensive?Care

膿毒癥相關(guān)性腦?。╯epsis-associated?encephalopathy，SAE）指膿毒癥患者因非中樞性感染所致的腦功能障礙，主要表現(xiàn)為譫妄、精神錯(cuò)亂及意識(shí)障礙[1]。合并SAE的膿毒癥患者院內(nèi)死亡率顯著升高，雖然目前臨床常用評(píng)分系統(tǒng)可對(duì)重癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，但其特異性低，預(yù)測(cè)效果差[2-4]。而早期識(shí)別高死亡風(fēng)險(xiǎn)SAE患者有利于及時(shí)調(diào)整治療策略，降低死亡率。重癥醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)（Medical?Information?Mart?for?Intensive?Care，MIMIC-Ⅳ）是急危重癥領(lǐng)域最大的公開數(shù)據(jù)庫(kù)，所含患者數(shù)量大且信息完善，以此建立的模型更可信。外部檢驗(yàn)指用與模型建立過(guò)程來(lái)源不同的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)模型在新數(shù)據(jù)下的表現(xiàn)，因不同來(lái)源數(shù)據(jù)收集難度大，現(xiàn)公開的預(yù)測(cè)模型較少進(jìn)行外部驗(yàn)證，但通過(guò)外部驗(yàn)證的模型有較好的可移植性和可泛化性[5-6]。本研究基于MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建SAE患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，通過(guò)合肥市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科SAE患者的臨床數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行外部檢驗(yàn)。

1??資料與方法

1.1??一般資料

提取2008—2019年MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)中2767例SAE患者的臨床資料納入訓(xùn)練集?；仡櫺允占?018年6月至2021年6月合肥市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科134例SAE患者的臨床數(shù)據(jù)納入驗(yàn)證集。診斷標(biāo)準(zhǔn)：SAE是膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，目前無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床是在排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦血管意外、代謝性腦病等病變的基礎(chǔ)上，根據(jù)譫妄評(píng)估量表進(jìn)行最終診斷[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①《第三版膿毒癥與感染性休克定義國(guó)際共識(shí)》[8]診斷為膿毒癥的成年患者；②入重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive?care?unit，ICU）首個(gè)24h內(nèi)出現(xiàn)格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow?coma?scale，GCS）≤14分或譫妄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性腦損傷，包括創(chuàng)傷性腦損傷、腦血管性疾病、癲癇、顱內(nèi)感染；②肝、腎衰竭和（或）代謝異常導(dǎo)致的意識(shí)障礙；③嚴(yán)重?zé)齻?、入ICU前接受過(guò)心肺復(fù)蘇以及低氧和（或）高碳酸血癥導(dǎo)致的意識(shí)障礙；④藥物、酒精導(dǎo)致的意識(shí)障礙；⑤ICU治療不足24h。本研究通過(guò)合肥市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（倫理審批號(hào)：2021-科研-033）。

1.2??方法

收集數(shù)據(jù)項(xiàng)目包括：①患者基本信息：性別、年齡等；②入住ICU首個(gè)24g內(nèi)生命體征的平均值；③入住ICU首個(gè)24h內(nèi)輔助檢查結(jié)果；④呼吸機(jī)、血管活性藥物使用情況；⑤入院首日GCS評(píng)分的最低分；⑥入ICU后首次序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分（sequential?organ?failure?assessment，SOFA）、簡(jiǎn)化急性生理評(píng)分（simplified?acute?physiology?score，SAPS）Ⅱ。根據(jù)患者院內(nèi)死亡情況，將訓(xùn)練集分為生存組（n=2102）與死亡組（n=665），驗(yàn)證集分為生存組（n=99）與死亡組（n=35）。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用STATA?15.1和R統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney?U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以訓(xùn)練集為基礎(chǔ)進(jìn)行單因素分析，通過(guò)多因素Logistic回歸分析確定SAE患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，繪制列線圖[9]。采用Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿M合優(yōu)度，繪制受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線，評(píng)估預(yù)測(cè)效能，將模型代入驗(yàn)證集進(jìn)行外部驗(yàn)證。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??訓(xùn)練集臨床資料比較

除性別、ICU治療時(shí)間、PaCO2、血糖、消化道/腹腔感染、導(dǎo)管相關(guān)感染外，兩組臨床各指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2??預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

將訓(xùn)練集單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素作為變量，納入多因素Logistic回歸分析，剔除存在嚴(yán)重多重共線性（方差膨脹因子＞10）的變量后，顯示年齡、使用血管活性藥物、GCS評(píng)分、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、PaO2、血乳酸、尿素氮、白蛋白是SAE患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。構(gòu)建預(yù)測(cè)模型生成列線圖，見表2、圖1。

繪制預(yù)測(cè)模型ROC曲線，敏感度為58.90%，特異性為80.10%，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為78.82%，ROC曲線下面積為0.765（95%置信區(qū)間為74.45%～78.53%），大于SOFA（0.666）和SAPSⅡ（0.693），見圖2，經(jīng)H-L檢驗(yàn)顯示模型擬合優(yōu)度良好（χ2=13.090，P=0.109）。將預(yù)測(cè)模型代入驗(yàn)證集，預(yù)測(cè)模型敏感度為80.00%，特異性為61.60%，準(zhǔn)確性為76.87%，ROC曲線下面積為0.757，提示模型外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證中區(qū)分度良好，見圖3。H-L檢驗(yàn)顯示，模型在驗(yàn)證集中同樣保持良好的擬合優(yōu)度（χ2=5.810，P=0.669）。

3??討論

SAE是膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，合并SAE的膿毒癥患者院內(nèi)死亡率顯著升高?；颊呖梢蚋腥径霈F(xiàn)腦功能障礙，臨床可表現(xiàn)為譫妄、精神錯(cuò)亂及意識(shí)障礙等[1]，對(duì)患者健康造成嚴(yán)重影響。因此，早期識(shí)別高死亡風(fēng)險(xiǎn)SAE患者有助于臨床及時(shí)調(diào)整治療策略，降低死亡率，改善預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，年齡、使用血管活性藥物、GCS評(píng)分、INR、PaO2、血乳酸、尿素氮、白蛋白是SAE患者院內(nèi)死亡的影響因素。目前年齡與SAE患者的死亡相關(guān)性已被多項(xiàng)研究證實(shí)，高齡患者的基礎(chǔ)健康狀況差，在急慢性疾病中死亡率較高[10-11]。李鵬飛等[12]發(fā)現(xiàn)，使用血管活性藥物是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血管活性藥物的使用常代表患者已出現(xiàn)休克，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，而長(zhǎng)時(shí)間、大劑量血管活性藥物的應(yīng)用會(huì)加重缺氧，形成惡性循環(huán)。血管活性藥物使用與SAE患者死亡相關(guān)，但在模型所占權(quán)重較小，可能與未統(tǒng)計(jì)藥物使用劑量有關(guān)。GCS評(píng)分是ICU最常用的意識(shí)障礙評(píng)估工具，GCS評(píng)分越低的SAE患者院內(nèi)死亡率越高，與本研究結(jié)果一致[13]。本研究中白蛋白是SAE患者院內(nèi)死亡的保護(hù)因素。Wang等[14]發(fā)現(xiàn)，白蛋白水平反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)水平和免疫功能，是膿毒癥患者死亡的重要預(yù)測(cè)因子，低蛋白血癥不僅代表患者營(yíng)養(yǎng)狀況惡化，還影響免疫功能和高蛋白結(jié)合率抗生素發(fā)揮療效。白蛋白還具有一定的腦保護(hù)功能，通過(guò)參與腦損傷患者的神經(jīng)血管重塑，改善預(yù)后[15]。在本研究中，血乳酸是SAE患者死亡最重要預(yù)測(cè)變量之一。血乳酸可有效反映組織灌注情況，患者進(jìn)入ICU時(shí)的血乳酸水平與死亡密切相關(guān)[16]。但血乳酸同時(shí)受到肝功能、微循環(huán)、氧代謝等影響，單獨(dú)的血乳酸預(yù)測(cè)難以滿足臨床需求[17]。有研究顯示，尿素氮與心力衰竭、膿毒癥的死亡獨(dú)立相關(guān)，尿素氮不僅可以反映腎功能情況，還與心功能、神經(jīng)體液反應(yīng)性等有關(guān)[18-19]，本研究與其結(jié)果相近。研究發(fā)現(xiàn)，PaO2與意識(shí)障礙患者死亡相關(guān)，SAE患者常合并不同程度意識(shí)障礙，隨著意識(shí)水平降低，誤吸等風(fēng)險(xiǎn)增高，易引發(fā)感染，最終導(dǎo)致低氧血癥。低氧血癥進(jìn)一步加重腦部的缺血、缺氧而形成惡性循環(huán)，增加死亡率[20-21]。另外有研究指出INR在評(píng)估膿毒癥相關(guān)的凝血系統(tǒng)紊亂以及死亡預(yù)測(cè)方面具有不可替代的作用，與本研究結(jié)果一致[22]。

本研究存在一定的局限性：①因SAE尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，為減少誤診所致偏倚，本研究SAE患者的納入較為嚴(yán)格，可能導(dǎo)致SAE診斷的特異性高而敏感性低，使得部分潛在SAE病例被排除；②MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫(kù)中未提供急性生理與慢性健康評(píng)分，雖有研究提示該數(shù)據(jù)庫(kù)提供的SAPSⅡ評(píng)分與其在死亡預(yù)測(cè)效用類似，但后續(xù)應(yīng)納入研究；③外部驗(yàn)證的樣本量少，且為單中心回顧性資料，還需多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步檢驗(yàn)[23]。

綜上，本研究構(gòu)建的SAE患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型能有效預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)，可應(yīng)用于臨床早期識(shí)別高死亡風(fēng)險(xiǎn)SAE患者。

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（收稿日期：2023–01–11）

（修回日期：2023–06–27）