陳茜，陳捷，陳濤，陳亞進(jìn)

《NCCN 肝膽管癌臨床實(shí)踐指南》是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）根據(jù)最新的高質(zhì)量臨床證據(jù)制定并定期更新發(fā)布，現(xiàn)在已成為全球肝膽界臨床醫(yī)師認(rèn)可和遵循的臨床診治標(biāo)準(zhǔn)和參考。該指南2023 年版以全新版面發(fā)布，將生物學(xué)行為明顯差異的肝細(xì)胞癌與膽管癌分別敘述，臨床指導(dǎo)更為精準(zhǔn)更具針對(duì)性。其中，2023 年V1 版《NCCN 肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）臨床實(shí)踐指南》（下文簡(jiǎn)稱新版《指南》）于2023 年3 月10 日首次發(fā)布。相比2022 年V5 版肝膽管癌臨床實(shí)踐指南中有關(guān)HCC 的具體內(nèi)容，新版《指南》有了較多更新，涉及篩查、臨床診斷和治療原則等十余個(gè)問題，本文就上述更新內(nèi)容進(jìn)行解讀。

1 篩查與臨床診斷

1.1 HCC 篩查

新版《指南》仍建議HCC 的篩查和監(jiān)測(cè)方法首選超聲，推薦每6 個(gè)月檢查一次。如果超聲未能檢測(cè)到結(jié)節(jié)，CT 或MRI 可以作為超聲的替代方法，其中，應(yīng)用釓塞酸二鈉造影劑的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI 成像在檢測(cè)2 cm 以下的HCC 時(shí)更具優(yōu)勢(shì)［1］。

1.2 影像檢查

HCC 的主要影像學(xué)特征仍然是［2］：①動(dòng)脈期強(qiáng)化（arterial phase hyper enhancement），即動(dòng)脈期腫塊部分或全部強(qiáng)化，且強(qiáng)化程度高于周圍肝實(shí)質(zhì)；②非周邊廓清（non-peripheral washout），即細(xì)胞外間隙期腫塊部分或全部的強(qiáng)化程度相較于周圍正常肝組織低；③強(qiáng)化包膜（enhancing capsule），系進(jìn)展期HCC 向周圍膨脹性生長(zhǎng)過程中形成的病理結(jié)構(gòu)；④閾值增長(zhǎng)（threshold growth），只是新版《指南》將舊版的“靜脈或延遲期廓清”更改為“非周邊性廓清”。

1.3 針穿刺活檢

臨床上，絕大多數(shù)早期HCC 患者可以通過無創(chuàng)影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷。然而，近期英國(guó)一項(xiàng)全國(guó)范圍的多中心靶向治療資格審核中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)影像學(xué)檢查確診為HCC 的418 名肝癌患者中，近7%的患者在進(jìn)行組織學(xué)檢查后被證實(shí)為膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）或混合型HCC-CCA［3］。因此，新版《指南》指出對(duì)于適合系統(tǒng)治療的較晚期肝癌患者應(yīng)考慮活檢。

此外，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于以下幾種情況［4-7］：①當(dāng)病變可疑惡性，但CT 或MRI 檢查結(jié)果不符合HCC 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②當(dāng)病變可疑惡性，但患者非肝癌高危人群（例如無肝硬化、慢性乙型肝炎和HCC既往史）；③影像檢查無法排除HCC 可能的肝臟良性占位；④CA 19-9 或CEA 升高的肝臟占位患者，指南均建議行組織學(xué)活檢，除非患者符合手術(shù)切除或肝移植適應(yīng)證且考慮行手術(shù)切除或肝轉(zhuǎn)移時(shí)。

與細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查相比，粗針穿刺組織學(xué)檢查不但可同時(shí)提供細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)結(jié)構(gòu)，還可以作進(jìn)一步的組織學(xué)或免疫組織化學(xué)檢查以及二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS），因此新版《指南》推薦病理學(xué)檢查優(yōu)先選擇粗針穿刺活檢。

1.4 分子檢測(cè)原理

新版《指南》新增了分子檢測(cè)原理內(nèi)容。HCC與一系列分子改變相關(guān)，包括致癌信號(hào)通路的激活，如Wnt-TGFβ、PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK、MET、IGF 和Wnt-β-catenin；以及TP53 和TERT 啟動(dòng)子突變［8］。然而，到目前為止，還沒有根據(jù)HCC特定分子亞群選擇針對(duì)性且具有明顯獲益治療方式的方案。

HCC 開展常規(guī)分子檢測(cè)的指征尚不確定，但對(duì)于臨床表現(xiàn)特殊、非典型組織學(xué)或cHCC-CCA患者，可能需要進(jìn)行腫瘤分子檢測(cè)。

根據(jù)腫瘤中的免疫細(xì)胞狀態(tài)，HCC 可以分為四個(gè)亞類［9-10］：免疫活躍型、免疫衰竭型、免疫中間型和免疫排斥型。免疫活躍型HCC（占20%病例）富含活躍的輔助（CD4+）T 細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞毒性（CD8+）T 細(xì)胞浸潤(rùn)，并對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作出反應(yīng)。相反，免疫排斥性HCC 的特征是T 細(xì)胞浸潤(rùn)的匱乏和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）的增加，并對(duì)ICIs 具有抵抗。

此外，在免疫治療中，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）、腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）、PD-L1 等生物標(biāo)志物檢測(cè)的治療指導(dǎo)作用尚不明確，因此，不管是否檢測(cè)MSI、MMR、TMB 或PD-L1 狀態(tài)，所有HCC 患者都可以使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑；同時(shí)HCC 患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑之前不一定要測(cè)試MSI、MMR、TMB 或PD-L1 狀態(tài)。但是，如果是MSI、dMMR 、TMB-h 或PD-L1 高表達(dá)的患者，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床獲益更明顯［11-14］。

2 治 療

2.1 手術(shù)切除和肝移植

新版《指南》指出，對(duì)于肝功能Child-Pugh A級(jí)、無門靜脈高壓、腫瘤位置合適、肝臟儲(chǔ)備充足和殘肝體積合適的可切除HCC 患者，首選治療方案除手術(shù)切除和包括消融、肝動(dòng)脈介入治療和放射治療等局部治療方法外，肝移植也是選擇之一。肝移植一直是治療早期HCC 患者的一種潛在的治療選擇。其優(yōu)勢(shì)在于可以去除微小的難以檢測(cè)到的腫瘤病變，治療潛在的肝硬化，并避免殘肝體積過小導(dǎo)致的手術(shù)并發(fā)癥。然而，肝移植也存在早期死亡和與慢性免疫抑制相關(guān)的問題［15］。目前已有多項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了早期HCC 患者行肝切除術(shù)和肝移植的生存率相似［16-18］，但仍缺乏前瞻性隨機(jī)研究證據(jù)的支持。這表明肝移植在肝癌治療中的作用越來越被肝膽外科界所認(rèn)可［19］。

新版《指南》同時(shí)提到，對(duì)于可手術(shù)切除的肝癌患者中，只要符合肝移植的UNOS 標(biāo)準(zhǔn)（AFP≤1000 ng/mL、單個(gè)腫瘤直徑2～5 cm 或2～3 個(gè)腫瘤直徑1～3 cm、無大血管受侵、無肝外轉(zhuǎn)移灶）（www.unos.org），也可以選擇肝移植。至于選擇何種手段作為初始治療方法，專家組意見尚不統(tǒng)一，指南建議由MDT 討論決定。

在外科治療原則中，新版《指南》新增兩項(xiàng)推薦。其一為，由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施的肝癌微創(chuàng)（腹腔鏡）手術(shù)已被證明是安全有效的；其二為，迄今為止，沒有任何術(shù)后輔助治療被證明能使病人獲益。一項(xiàng)Ⅲ期STORM 試驗(yàn)檢測(cè)了索拉非尼在肝切除術(shù)或消融術(shù)后輔助治療中的作用，結(jié)果表明索拉非尼與安慰劑相比并不能延長(zhǎng)患者的OS 和RFS［20］，但還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

2.2 局部治療

新版《指南》對(duì)局部治療的更新不多。在消融治療中，舊版《指南》指出：索拉非尼不應(yīng)作為消融后的輔助治療［20］，而新版《指南》在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出目前尚沒有消融后的輔助治療被證明能使患者獲益，表明目前消融治療后的輔助治療仍存在爭(zhēng)議。

2.3 肝動(dòng)脈介入治療

肝動(dòng)脈介入治療包括經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞治療、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療、經(jīng)肝動(dòng)脈載藥微球化療栓塞治療以及經(jīng)肝動(dòng)脈釔90 放射性栓塞治療等四種，此章節(jié)更新較少。對(duì)于經(jīng)肝動(dòng)脈放射性栓塞（radioembolization，RE），只有超過205 Gy 的腫瘤放射劑量才可能延長(zhǎng)總生存期。新版《指南》對(duì)于肝功能Child-Pugh A 級(jí)的患者，推薦25%或以下的肝臟組織接受大于400 Gy 的放射劑量［21］，這樣可能更大程度地殺死腫瘤細(xì)胞并減少正常肝組織輻射，提高肝動(dòng)脈介入療效。

2.4 放療

新版《指南》在放療方面更新較少，與以往不同的是該指南將放射性粒子植入或放射微球肝癌栓塞治療歸納為肝動(dòng)脈介入治療，放療僅指外放射治療。在質(zhì)子束療法（proton beam therapy，PBT）中，新版《指南》引入2017 年美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)提出的PBT 模式方案（Proton beam therapy model policy. American Society for Radiation Oncology 2017。（Available at：https：//www.astro.org/uploaded-Files/_MAIN_SITE/Daily_Practice/Reimbursement/Model_Policies/Content_Pieces/ASTROPBTModelPolicy.pdf. Accessed January 23，2022）。PBT 是一種將帶正電荷的原子粒子的共形外部光束輻射傳遞到明確定義的治療區(qū)域的技術(shù)，是外照射放療的一種形式。與傳統(tǒng)的光子（X 射線）放療相比，由于其獨(dú)特的劑量沉積特性，PBT 在某些情況下可以提供靶標(biāo)的目標(biāo)劑量，同時(shí)給予正常組織較低的劑量，從而減少周圍正常肝組織的輻射損傷。這在肝惡性腫瘤中尤其重要，因?yàn)閯┝康脑黾涌赡軙?huì)導(dǎo)致輻射誘發(fā)的肝臟疾病以及緊鄰重要的胃腸器官的輻射損傷［22］。PBT 還有一優(yōu)點(diǎn)在于可允許在具有挑戰(zhàn)性的解剖位置向腫瘤遞送治療性輻射劑量［23］。

2.5 系統(tǒng)治療

在一線系統(tǒng)治療方案中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（AtezoBev）仍被認(rèn)為是Child-Pugh A 級(jí)患者的首選方案。對(duì)于Child-Pugh B 級(jí)患者，新版《指南》更新了AtezoBev 為2A 類推薦方案。一項(xiàng)AtezoBev 在肝細(xì)胞癌和Child-Pugh A 和B 級(jí)肝硬化患者中的安全性和耐受性研究顯示，與Child-Pugh A級(jí)患者相比，Child-Pugh B級(jí)患者在使用AtezoBev時(shí)的安全性和耐受性方面表現(xiàn)相似，但仍需要在目前未嘗試治療的患者人群中對(duì)AtezoBev 進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)評(píng)估［24］。

在其他推薦方案中，新版《指南》將Durvalumab從2A 類推薦改為1 類推薦。Durvalumab 是一種新型抗PD-L1 單克隆抗體。Ⅲ期HIMALAYA 研究隨機(jī)選取了1171 例不可切除的HCC 患者，分別接受抗CTLA-4 抗體Tremelimumab 聯(lián)合Durvalumab、Durvalumab 單藥治療或索拉非尼單藥治療。結(jié)果顯示中位OS 分別為16.4 個(gè)月（14.2～19.6 個(gè)月）、16.6 個(gè)月（14.1～19.1 個(gè)月）和13.8 個(gè)月（12.3～16.1個(gè)月）。與索拉非尼相比，聯(lián)合治療顯著改善了OS（HR=0.78；96%CI：0.65～0.93；P=0.0035）。Durvalumab 單藥的中位OS 相較于索拉非尼具有非劣效性（HR=0.86；96%CI：0.73～1.03；P=0.0674），且Durvalumab 的客觀緩解率（ORR）為17.0%［25］，相較于索拉非尼組的5.1%有較明顯的提升。

舊版《指南》認(rèn)為，如果不適合使用酪氨酸激酶抑制劑或其他抗血管生成藥物，納武利尤單抗可作為選擇之一，而新版《指南》刪除了此適應(yīng)征，并同時(shí)提出納武利尤單抗僅能在Child-Pugh B 級(jí)患者中使用。在一項(xiàng)隨機(jī)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)指出，與索拉非尼（中位OS 為14.7 個(gè)月）相比，一線納武利尤單抗治療（中位OS 為16.4 個(gè)月）沒有顯著提高總生存期（HR=0.85；95%CI：0.72～1.02；P=0.075），但在晚期HCC 患者中觀察到臨床活性和良好的安全性［26］。但是，新版《指南》將納武利尤單抗列為腫瘤進(jìn)展后續(xù)系統(tǒng)治療的2A 類推薦方案，納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab 治療TMB-H 的HCC 患者添加為2B 類推薦方案，并更新了一條腳注，即對(duì)于那些標(biāo)準(zhǔn)治療難治性或沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的患者，可考慮予納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab 治療［27］。

對(duì)于進(jìn)展期HCC 的后續(xù)系統(tǒng)治療，新版《指南》將Pembrolizumab 從2B 類推薦改為2A 類推薦。Pembrolizumab 是一種抗PD-1 抗體，在KEYNOTE-224II 期臨床試驗(yàn)中對(duì)51 例既往未治療的HCC 患者的評(píng)估顯示了持續(xù)的療效［28］，其報(bào)道的中位ORR 為16%（95%CI：7%～29%），OS 為17 個(gè)月（95%CI：8～23 個(gè)月）。同時(shí)，Pembrolizumab 也是高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）HCC 患者的推薦治療方案。同時(shí)，已有多項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床研究證實(shí)Pembrolizumab 對(duì)已接受過索拉非尼等治療但仍出現(xiàn)進(jìn)展的晚期HCC 患者有良好的抗腫瘤作用和可耐受性［29］，可考慮作為進(jìn)展期HCC 的二線治療方案。

此外，新版《指南》刪除了瑞戈非尼和卡博替尼在HCC 進(jìn)展期的后續(xù)系統(tǒng)治療中需要預(yù)先接受索拉非尼治療的情況。

3 結(jié) 語

2023 年V1 版NCCN 肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南以全新的版面問世，必定會(huì)讓HCC 領(lǐng)域?qū)＜液突颊攉@得更加專業(yè)、更加針對(duì)性的最新診治方法，包括篩查、診斷和治療等各個(gè)方面，從而獲得現(xiàn)階段最佳的治療效果。相信隨著更多高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的發(fā)表，指南將會(huì)得到進(jìn)一步的更新，確保HCC 患者診斷的準(zhǔn)確率以及治療的效果得到進(jìn)一步提升，從而不斷延長(zhǎng)HCC 患者的生存期并提高生活質(zhì)量。