夏德庚, 張慶宇, 矯君君, 徐庭瑞, 張?zhí)煲? 仲 楊, 趙竹蘭, 馬 寧, 張 莉
(1.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院牙周科,吉林 長春 130021;2.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院急診科,吉林 長春 130021)
熔融沉積制造(fused deposition modeling,F(xiàn)DM)技術(shù)是眾多3D 打印技術(shù)中的一種,自SCOTT CRUMP 首次提出FDM 的概念和美國Stratasys 公司開發(fā)推出第一臺(tái)商業(yè)機(jī)型3D-Modeler至今已有30 多年的歷史。由于其具有原理簡單、成本低、成型快、精度高和個(gè)性化定制等優(yōu)點(diǎn),廣泛應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生、制藥、航空航天、食品加工和汽車制造等領(lǐng)域[1]。近年來,隨著材料學(xué)、組織工程學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)等學(xué)科交叉發(fā)展,F(xiàn)DM 技術(shù)在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛[2]??谇活M面部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜且組織類型多樣,承載著咀嚼、吞咽、呼吸和美觀等重要功能[3]。臨床上因先天發(fā)育缺陷、外傷、腫瘤和感染等導(dǎo)致頜面部軟硬組織缺損的患者非常常見,而傳統(tǒng)的修復(fù)體僅憑術(shù)者的臨床經(jīng)驗(yàn)手工塑形,延長手術(shù)時(shí)間、增加術(shù)中出血量,且難以與組織缺損部位高度適配,導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)效果較差[4]。FDM 技術(shù)以其特殊的增材制造原理和材料體系特別適合于口腔頜面部軟組織、牙齒和骨骼等復(fù)雜多曲面的解剖結(jié)構(gòu)制造,為解決上述臨床問題提供了有效途徑[5]。由于FDM 打印機(jī)體積較小、操作簡便,可作為椅旁輔助制造工具在口腔門診應(yīng)用,受到口腔醫(yī)生和科研人員的關(guān)注。因此,現(xiàn)從FDM 技術(shù)原理、所用材料和精度影響因素出發(fā)對(duì)FDM 技術(shù)進(jìn)行分析,重點(diǎn)歸納該技術(shù)在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用,總結(jié)其優(yōu)缺點(diǎn)并展望未來的發(fā)展方向,旨在為FDM 技術(shù)的改進(jìn)和更好地應(yīng)用于口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供參考。
FDM 技 術(shù) 屬 于 增 材 制 造 (additive manufacturing,AM)技術(shù),是臨床上最常見的3D 打印技術(shù)之一,其所用材料一般為絲狀熱塑性材料[6]。FDM 打印機(jī)的噴頭在計(jì)算機(jī)控制下沿X 軸和Y 軸方向移動(dòng),工作臺(tái)沿垂直Z 軸移動(dòng)。熱塑性材料經(jīng)打印噴頭加熱呈熔融狀態(tài)后擠出沉積在預(yù)先設(shè)定的位置,一層沉積后,根據(jù)設(shè)定的層高降低工作臺(tái),新的一層粘合到上一層材料上,隨后材料在室溫下固化,層層疊加從而形成一個(gè)3D 產(chǎn)品模型[7]。
FDM 打 印 主 要 分 為4 個(gè) 步 驟[8-9]:①通 過 口 內(nèi)掃 描 儀(intraoral scanner,IOS)、錐 形 束CT(cone beam computed tomography,CBCT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等獲得打印對(duì)象的醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信文件(digital imaging and communications in medicine,DICOM);②通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(computer aided design,CAD)軟件創(chuàng)建一個(gè)三維數(shù)字模型,對(duì)模型進(jìn)行裁剪以保留目標(biāo)區(qū)域,經(jīng)降噪和校正后將其“分層切片”為數(shù)量眾多的標(biāo)準(zhǔn)曲面細(xì)分語言(standard tesselation language,STL)2D 模 型;③將STL 格式的2D 模型數(shù)據(jù)通過G-code 生成軟件轉(zhuǎn)換為FDM 打印機(jī)可識(shí)別的G 代碼文件,輸入打印機(jī)中打印出實(shí)體模型;④打印完成后去除支撐和精加工處理。
一個(gè)完整的模型打印過程需要經(jīng)過數(shù)據(jù)采集、格式轉(zhuǎn)換、打印和打印后處理4 個(gè)步驟,而整個(gè)過程中的每一環(huán)節(jié)均會(huì)影響最終產(chǎn)品的精度:①首先在數(shù)據(jù)采集階段,不同的數(shù)據(jù)采集設(shè)備以及同種設(shè)備的不同型號(hào)之間均存在差異。如MRI 適合軟組織檢查而CT 更適合骨組織成像,不同的生產(chǎn)商和產(chǎn)品的更新?lián)Q代產(chǎn)生差異,以增加輻射量為代價(jià)獲得更清晰的影像資料[10-11]。②獲得患者的DICOM數(shù)據(jù)后,需要將其轉(zhuǎn)換為STL 格式,而UNKOVSKIY 等[12]發(fā)現(xiàn):在此階段發(fā)生的錯(cuò)誤要多于實(shí)際打印過程中。烤瓷冠等產(chǎn)生的金屬偽影,顳下頜關(guān)節(jié)和眶底周圍等復(fù)雜、細(xì)小的解剖結(jié)構(gòu)在不同的圖像分割軟件中顯示出準(zhǔn)確性差異[13]。③打印過程中精度的影響因素主要包括材料自身屬
性、打印參數(shù)和模型尺寸,并且各影響因素之間相互關(guān)聯(lián)[14]。材料的熔點(diǎn)決定打印溫度,聚醚醚酮(polyether ether ketone,PEEK)熔 點(diǎn) 為343 ℃,打印溫度通常在 380 ℃以上;聚己內(nèi)酯(polycaprolactone,PCL)熔點(diǎn)一般在59 ℃~64 ℃,最適打印溫度在65 ℃左右[15]。但產(chǎn)品均在室溫下冷卻硬化,因此熔點(diǎn)越高的材料受溫差引起的翹曲和尺寸變化越明顯,該現(xiàn)象在SHUJAAT 等[16]的研究中也得到證實(shí)。④打印結(jié)束后,若在打印過程中使用支撐材料則需將其去除,聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)等可溶解材料不會(huì)影響表面質(zhì)量,而難以去除的支撐材料則會(huì)影響模型的精度[17]。
1.4.1 人工合成高分子聚合物 FDM 技術(shù)所用材料主要為熱塑性高分子聚合物材料,其中PEEK[18]、聚 甲 基 丙 烯 酸 甲 酯 (polymethyl methacrylate,PMMA)[19]和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(acrylonitrile-butadiene-styrene,ABS)[20]等 材料由人工合成,其具有機(jī)械強(qiáng)度高、可塑性強(qiáng)和生物惰性等特點(diǎn),主要用于頜骨解剖模型、牙弓模型、關(guān)節(jié)假體和手術(shù)導(dǎo)板等打印。而聚乳酸-羥基乙 酸 共 聚 物 (polylactic-co-glycolic acid,PLGA)[21]、PCL[6]和 聚 乳 酸(polylactic acid,PLA)[22]等材料具有良好的生物相容性和生物降解性,但其親水性較差,影響細(xì)胞黏附,導(dǎo)致與骨組織整合不良,用于骨組織工程支架材料的制備時(shí)常需與其他材料復(fù)合或進(jìn)行表面改性處理以改善骨支架的成骨性能。
1.4.2 天然高分子聚合物 天然高分子聚合物主要來自動(dòng)植物,主要包括殼聚糖[23]、纖維素[24]和膠原[25]等,具有良好的生物相容性、生物降解性及細(xì)胞黏附能力強(qiáng)和降解產(chǎn)物無毒等優(yōu)點(diǎn),但其機(jī)械性能較差,無法單獨(dú)用于FDM 打印過程,因此常作為改性成分添加到骨組織工程支架中。
1.4.3 生物陶瓷 生物陶瓷主要包括羥基磷灰石(hydroxyapatite,HA)[26]、磷 酸 鈣 (calcium phosphate tribasic,TCP)[27]和 生 物 玻 璃(bioglass,BG)[28],均具有良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性能,在體內(nèi)降解過程中通過釋放鈣和磷離子促進(jìn)新骨的形成,廣泛應(yīng)用于植骨材料,但降解速率慢、斷裂韌性和脆性低是其固有缺點(diǎn)。
1.4.4 復(fù)合材料 以骨支架材料為例,由于材料
本身的固有屬性,目前沒有任何一種材料可以同時(shí)滿足骨支架對(duì)于機(jī)械強(qiáng)度、生物相容性、降解速率和成骨能力等方面的要求[6]。因此需要將2 種及2 種以上材料復(fù)合以提高骨支架的整體性能。將人工合成高分子聚合物與金屬復(fù)合以提高復(fù)合支架材料的機(jī)械強(qiáng)度[29];與生物陶瓷類材料或天然高分子材料結(jié)合以調(diào)節(jié)復(fù)合支架的降解速率,提高親水性[30];還可以通過加載辛伐他?。?1]等藥物成分,進(jìn)一步提高骨支架的骨缺損修復(fù)能力的同時(shí)賦予支架抑菌性能。
2.1.1 教學(xué)模型 醫(yī)學(xué)生和年輕醫(yī)生的培養(yǎng)過程離不開大體標(biāo)本的輔助,而可供教學(xué)和培訓(xùn)使用的大體標(biāo)本數(shù)量嚴(yán)重不足。隨著3D 打印技術(shù)在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用,3D 解剖模型成為解決上述問題的關(guān)鍵。POUHA?R 等[32]利用FDM 技術(shù)將分別染成黑色和白色的PLA 和可溶性PVA 打印成牙體髓腔結(jié)構(gòu)模型,該模型與天然牙高度相似,并且可按照比例將其放大,更為細(xì)致地展現(xiàn)牙體解剖結(jié)構(gòu)的細(xì)微之處,提供了大量臨床教學(xué)資源,有助于加強(qiáng)醫(yī)學(xué)生對(duì)根管系統(tǒng)的認(rèn)知,提升臨床技能。GIACOMINI 等[33]將射線不透性材料PLA 制備成人顱面骨骼模型用于口腔內(nèi)放射技術(shù)臨床前培訓(xùn),可以避免實(shí)習(xí)操作過程中不合理的X 射線曝光而造成的人體傷害,并且模型具有清晰的顳下頜關(guān)節(jié)、上頜骨顴突和骨縫等解剖結(jié)構(gòu),能夠在一定程度上替代昂貴的商業(yè)模型。
2.1.2 術(shù)前分析模型 當(dāng)病變部位與重要結(jié)構(gòu)密切相關(guān)時(shí),僅憑借X 線檢查結(jié)果很難確定病變的具體范圍和影響程度。利用 3D 打印的醫(yī)學(xué)模型能將病變及相關(guān)組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)形象直觀地展現(xiàn),便于輔助術(shù)前分析和制定手術(shù)計(jì)劃,便于患者理解病情進(jìn)而提高患者依從性,最終改善治療效果,是一種有價(jià)值的輔助手段。BHADRA 等[34]對(duì)16 例慢性根尖周炎癥與上頜竇關(guān)系密切的患者制造了3D 模型用于確定病變部位與上頜竇的確切位置、范圍和關(guān)系,并應(yīng)用模型對(duì)患者進(jìn)行解釋和教育。在模型的引導(dǎo)下,成功施行根尖切除手術(shù),持續(xù)性的根尖周炎癥狀得以消除。面對(duì)異常和復(fù)雜的病理解剖結(jié)構(gòu)時(shí),3D 模型能夠同時(shí)為醫(yī)生和患者提供幫助。
2.1.3 正畸和修復(fù)用模型 在口腔正畸科和修復(fù)科的日常診療工作中,石膏模型的制取是一項(xiàng)繁瑣且繁重的工作。印模制取過程容易給患者帶來惡心和呼吸不暢等不適感并易導(dǎo)致患者產(chǎn)生抵觸心理,尤其對(duì)于不配合的兒童很難完成治療。此外,正畸患者的研究模型需要妥善保存數(shù)年之久,而石膏模型易吸潮損壞,需額外的空間和專業(yè)人員進(jìn)行保管,帶來了很大的人力和物力資源浪費(fèi)。在目前精準(zhǔn)醫(yī)療與數(shù)字化醫(yī)療的大背景下,F(xiàn)DM 技術(shù)是有潛力成為替代傳統(tǒng)石膏模型的一種高效、便捷并惠及醫(yī)患雙方的診療技術(shù)。將FDM 技術(shù)與其他技術(shù)相結(jié)合或單獨(dú)應(yīng)用FDM 技術(shù)進(jìn)行牙弓模型的制備[35]均展現(xiàn)出良好的精度。正畸保持器是為了鞏固牙頜畸形矯治完成后的療效并保持牙齒位于理想的美觀及功能位置的定制醫(yī)療器械。研究[36]表明:在FDM 牙弓模型上制備的保持器與在傳統(tǒng)石膏模型上制備的保持器比較,二者在患者的口腔健康生活質(zhì)量和穩(wěn)定性方面無明顯差異。此外,應(yīng)用FDM 技術(shù)制作無牙頜托盤的研究也證明其較手工制作方法更為簡便、準(zhǔn)確,可應(yīng)用于臨床[37]??傊?,采用FDM 制作的牙頜模型精度良好,能夠簡化正畸和修復(fù)診治流程,有望改變傳統(tǒng)修復(fù)體的制作方式,實(shí)現(xiàn)患者牙頜模型的數(shù)字化存儲(chǔ)。
2.2.1 FDM 在手術(shù)導(dǎo)板制造中的應(yīng)用 FDM 手術(shù)導(dǎo)板主要應(yīng)用于外科切除手術(shù)和種植手術(shù)中,是目前實(shí)現(xiàn)高精度手術(shù)操作的實(shí)用工具,可降低手術(shù)的技術(shù)敏感性。SHILO 等[38]通過患者的CT 數(shù)據(jù)打印正頜手術(shù)導(dǎo)板,術(shù)中依照導(dǎo)板實(shí)現(xiàn)精確截骨和固定板安裝。而對(duì)于因口底惡性腫瘤行下頜骨廣泛切除需術(shù)后骨重建的患者,可通過FDM 模型在術(shù)前即完成鈦板預(yù)彎處理,術(shù)中直接實(shí)現(xiàn)鈦板的固定和安裝[39],不僅節(jié)省手術(shù)時(shí)間、提高準(zhǔn)確性,而且FDM 打印的假體與骨缺損部位高度吻合,外形基本一致,有利于頜面部外形的快速恢復(fù),從而減輕對(duì)患者的心理影響。長時(shí)間后牙缺失的患者,由于其缺牙部位的牙槽骨缺少生理性咀嚼刺激,牙槽骨吸收導(dǎo)致牙槽嵴頂與下牙槽神經(jīng)管之間的骨高度有限,在該部位植入種植體時(shí)極易損傷下牙槽神經(jīng)。若先行垂直骨增量技術(shù)增加牙槽骨的高度再行種植手術(shù),雖然可以降低損傷下牙槽神經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn),但植骨術(shù)延長了種植修復(fù)的時(shí)間,影響患者的生活質(zhì)量。為實(shí)現(xiàn)即刻種植,ATEF 等[40]為7 例患者打印了FDM 下牙槽神經(jīng)側(cè)化手術(shù)導(dǎo)板,術(shù)中實(shí)現(xiàn)開窗位置和輪廓的精確定位,剝離下牙槽神經(jīng)的同時(shí)植入植體,術(shù)后隨訪期間患者未出現(xiàn)任何永久性神經(jīng)感覺功能障礙癥狀,種植體均表現(xiàn)出良好的臨床穩(wěn)定性和骨結(jié)合,表明FDM 手術(shù)導(dǎo)板是一種簡單、微創(chuàng)和高精度的工具,極大地降低了下牙槽神經(jīng)損傷的概率。
2.2.2 FDM 在手術(shù)解剖模型制造中的應(yīng)用 傳統(tǒng)種植手術(shù)術(shù)前行常規(guī)CBCT 檢查可輔助醫(yī)生判斷種植區(qū)骨量情況及與上頜竇和下牙槽神經(jīng)等重要解剖結(jié)構(gòu)的位置關(guān)系,但手術(shù)時(shí)仍需在牙齦切開,翻瓣后根據(jù)實(shí)際暴露的牙槽骨情況確定種植位置和種植角度,尤其對(duì)于牙槽骨吸收嚴(yán)重、需連續(xù)種植的患者,對(duì)術(shù)者的臨床經(jīng)驗(yàn)要求較高。因此,為降低種植手術(shù)的技術(shù)敏感性,提高種植準(zhǔn)確率,亟需一種有望替代傳統(tǒng)自由手種植的輔助工具。SUN 等[41]和PIERALLI 等[42]分別利用FDM 技術(shù)打印適用于單牙種植和雙牙種植的導(dǎo)板,并與常用的光固化種植導(dǎo)板SLA 導(dǎo)板進(jìn)行準(zhǔn)確性對(duì)比,結(jié)果表明:二者在種植體位置、種植體基部與尖端的角度偏差、近遠(yuǎn)中向偏差和頰舌向偏差方面無明顯差異,且FDM 技術(shù)的準(zhǔn)確率更高。研究[43]顯示:當(dāng)進(jìn)一步擴(kuò)大種植區(qū)范圍時(shí),導(dǎo)板精度隨著尺寸的增加而降低,與YOUSEFI 等[44]對(duì)其尺寸影響模型精度的研究結(jié)果一致。
由先天性發(fā)育不全、外傷或腫瘤等導(dǎo)致頜面部軟硬組織缺損的患者在臨床上較為常見。較大的頜骨缺損可以通過自體腓骨聯(lián)合鈦板等修復(fù),嚴(yán)重的顳下頜關(guān)節(jié)強(qiáng)直和腫瘤等可以通過FDM 技術(shù)制備關(guān)節(jié)假體進(jìn)行置換。但對(duì)于缺損較大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的軟骨組織和軟組織等的恢復(fù)重建,手術(shù)并不能達(dá)到最佳效果。3D 打印由于其快速成型、高精度構(gòu)筑以及個(gè)性化定制等優(yōu)點(diǎn)成為制作頜面部組織缺損贗復(fù)體的新方法,其中FDM 技術(shù)所用的PEEK 等熱塑性材料具有出色的生物相容性和類似于皮質(zhì)骨的楊氏模量,其制備成的上頜閉孔假體[45]和軟腭語音輔助假體[46]框架展現(xiàn)出精確的貼合性、出色的保持力和更輕的質(zhì)量,配合PMMA 等材料完成的最終假體很好地貼合口腔組織,顏色、形狀和功能均能夠滿足臨床要求,可減少患者痛苦和手術(shù)費(fèi)用,是一種經(jīng)濟(jì)有效的治療方法。
骨 組 織 工 程 (bone tissue engineering,BTE)包括支架、細(xì)胞和生物信號(hào)分子3 個(gè)基本要素?;贔DM 技術(shù)在骨支架結(jié)構(gòu)及外形設(shè)計(jì)方面的優(yōu)勢(shì),科研人員將其與骨組織工程原理相結(jié)合,推動(dòng)FDM 技術(shù)在骨缺損修復(fù)方面的發(fā)展。
2.4.1 FDM 在仿生骨支架制造中的應(yīng)用 天然骨為由皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨構(gòu)成的包含血管的分層多級(jí)結(jié)構(gòu),孔隙的大小與骨缺損修復(fù)過程中各類細(xì)胞的黏附和遷移等生物學(xué)行為關(guān)系密切[47],因此對(duì)于骨支架多級(jí)結(jié)構(gòu)的探索可能是提高其成骨能力的關(guān)鍵。PARK 等[48]將PEG 作為造孔劑與PCL 熔融共混制備支架,水溶性PEG 溶解后在支架表面形成層級(jí)微孔,改善支架的生物相容性和親水性,促進(jìn)細(xì)胞黏附和增殖。與骨組織結(jié)構(gòu)不同,牙周組織由牙骨質(zhì)、牙槽骨、牙齦和牙周膜構(gòu)成。牙周病的發(fā)病率極高,由牙周炎導(dǎo)致的牙周組織喪失和再生問題是目前面臨的重大難題。LEE 等[49]利用FDM技術(shù)開發(fā)了具有時(shí)空傳遞生物活性因子的多相區(qū)域特異性微支架用于整合牙周組織再生,支架的3 個(gè)不同大小孔徑的區(qū)域分別負(fù)載包裹重組人牙釉蛋白、結(jié)締組織生長因子和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 的PLGA 微球,在小鼠背部皮下實(shí)驗(yàn)中證明了多相牙周組織可以通過多種蛋白質(zhì)和多相微觀結(jié)構(gòu)的時(shí)空傳遞促進(jìn)再生。
2.4.2 FDM 在載藥骨支架制造中的應(yīng)用 植骨術(shù)后術(shù)區(qū)的細(xì)菌感染是導(dǎo)致手術(shù)失敗的主要原因,而用于促進(jìn)骨再生的骨支架材料本身無明顯的抑菌作用。目前臨床上為減少術(shù)后感染發(fā)生的概率,常在治療前后全身使用抗生素,但是全身用藥到達(dá)局部的藥物濃度常較低,而增加劑量則可能造成耐藥菌的產(chǎn)生和其他器官的損害。因此制備出既具有成骨作用又有一定抗炎抑菌作用的骨支架材料十分必要。CUI 等[50]采 用 半 固 態(tài) 擠 壓(semi-solid extrusion,SSE)和FDM 技術(shù)制備原位負(fù)載環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,CIP)的復(fù)合支架,與傳統(tǒng)的表面載藥支架比較,該支架負(fù)載的藥物初始爆發(fā)效應(yīng)降低,并表現(xiàn)出呈線性模式的長期緩釋行為;與全身給藥比較,較低的載藥量即可達(dá)到有效局部藥物濃度,從而避免全身給藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)。上述結(jié)果表明:FDM 技術(shù)為骨缺損患者的植骨材料選擇和植骨術(shù)后的感染防治提供了一種更為安全有效的途徑。
FDM 技術(shù)作為一種準(zhǔn)確、高效、個(gè)性化和低成本的制造方式已經(jīng)在口腔領(lǐng)域廣泛應(yīng)用,其制造的個(gè)性化病理模型、手術(shù)輔助工具和口腔頜面部缺損贗復(fù)體在手術(shù)全程和術(shù)后修復(fù)中均發(fā)揮重要作用,可幫助醫(yī)生提前進(jìn)行手術(shù)規(guī)劃,極大提高了手術(shù)精準(zhǔn)度和療效,同時(shí)為口腔教學(xué)提供了豐富的實(shí)體解剖模型資源,有利于提高醫(yī)學(xué)生的培養(yǎng)質(zhì)量。但是,F(xiàn)DM 技術(shù)在目前口腔疾病診療領(lǐng)域的應(yīng)用過程中仍存在很多限制因素,主要包括:①可用于FDM 技術(shù)的材料種類比較有限,目前常用的熱塑性高聚物僅有ABS、PLA、PEEK、PCL 和PLGA等;②FDM 過程中的高溫環(huán)境限制了溫度敏感型材料和藥物的應(yīng)用;③FDM 技術(shù)的打印精度對(duì)于教學(xué)模型、牙頜模型和手術(shù)導(dǎo)板等產(chǎn)品的精度要求尚可,但對(duì)于牙冠模型和隱形矯治器等產(chǎn)品的精度要求尚待提高;④受材料冷卻收縮和擠出脹大效應(yīng)的影響,支架的實(shí)際尺寸與理論尺寸之間存在差異。因此,拓寬FDM 技術(shù)材料體系范圍、改進(jìn)打印技術(shù)和提高打印精度才能進(jìn)一步擴(kuò)大FDM 技術(shù)在口腔疾病診療領(lǐng)域應(yīng)用的廣度和深度。
吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2023年2期