韓 拓,張春艷,張 巖,王聰霞

隨著生活方式的改變和生活水平的提高,心血管疾病與代謝性疾病逐漸成為威脅人們生命健康的重要因素。其中非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已超過(guò)病毒性肝炎、酒精性肝病成為常見(jiàn)的慢性肝病之一,全球約25%的成人患有NAFLD[1]。隨著疾病的進(jìn)展,部分NAFLD病人出現(xiàn)非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝纖維化,甚至發(fā)生肝硬化與肝細(xì)胞癌[2]。心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是NAFLD病人的首要死亡原因[2]。有研究表明,25%～40%的NAFLD病人合并CVD,我國(guó)NAFLD病人中CVD患病率高達(dá)55%,其中常見(jiàn)的疾病包括頸動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、腦卒中及心房顫動(dòng)等[3]。肝纖維化是NAFLD病人臨床不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素,且與CVD發(fā)生和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[4]?，F(xiàn)綜述肝纖維化和心血管疾病共病機(jī)制研究及其治療的相關(guān)進(jìn)展。

1 肝纖維化可增加CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

肝纖維化與CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),且獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素。有研究納入了3 512名研究對(duì)象,結(jié)果顯示,其中17.5%心血管風(fēng)險(xiǎn)升高,晚期肝纖維化與CVD風(fēng)險(xiǎn)升高獨(dú)立相關(guān)[5]。另一項(xiàng)研究納入了898例門(mén)診病人,中位隨訪時(shí)間為41.4個(gè)月,心血管終點(diǎn)事件定義為致死性或非致死性心肌梗死與缺血性腦卒中、心臟或外周血管重建、新發(fā)心房顫動(dòng)及心血管死亡,結(jié)果顯示,NAFLD病人心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了2.41倍[HR=2.41,95%CI(1.06,5.47)],肝纖維化病人風(fēng)險(xiǎn)增加了4.02倍[HR=4.02,95%CI(1.21,13.38)][6]?；诟位顧z的研究結(jié)果顯示,肝纖維化晚期(F3-F4期)是CVD發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因素[HR=2.86,95%CI(1.36,6.04)][7]。NAFLD與肝纖維化可作為頸動(dòng)脈斑塊發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[8]。相較于無(wú)NAFLD人群,高纖維化評(píng)分的NAFLD病人中頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了68%[HR=1.68,95%CI(1.43,1.96)]。從無(wú)纖維化或纖維化評(píng)分較低進(jìn)展為高纖維化評(píng)分的NAFLD病人,頸動(dòng)脈斑塊風(fēng)險(xiǎn)分別增加了56%與43%[8]。在穩(wěn)定型冠心病病人中,肝纖維化不僅與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān),且與病人遠(yuǎn)期心血管事件和CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有研究納入了5 143例經(jīng)冠狀動(dòng)脈成像證實(shí)的冠心病病人,中位隨訪7年,共435例病人發(fā)生心血管事件[9]。其中NAFLD纖維化評(píng)分較高病人的冠狀動(dòng)脈狹窄程度更嚴(yán)重,FIB-4評(píng)分與冠狀動(dòng)脈血管病變支數(shù)及Gensini評(píng)分呈正相關(guān);多因素Cox回歸顯示,NAFLD纖維化評(píng)分和FIB-4評(píng)分與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[9]。因此,對(duì)NAFLD病人肝纖維化篩查和評(píng)估有助于早期識(shí)別CVD高風(fēng)險(xiǎn)人群。

2 肝纖維化促進(jìn)CVD發(fā)病的相關(guān)機(jī)制

2.1 胰島素抵抗 肝纖維化病人,尤其是肝硬化病人中普遍存在胰島素抵抗。有研究顯示,肝硬化病人外周血胰島素水平增加,可能與肝內(nèi)胰島素清除率降低有關(guān)[10]。肝硬化病人出現(xiàn)門(mén)體分流,肝體積縮小,導(dǎo)致肝臟對(duì)胰島素?cái)z取和清除減少,外周血胰島素水平升高,同時(shí)肝細(xì)胞上胰島素受體下調(diào),促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生[11]。有研究納入100例因各種病因?qū)е碌母斡不∪?結(jié)果顯示,68.5%的病人存在胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)定義的胰島素抵抗,且與肝功能分級(jí)和疾病嚴(yán)重程度相關(guān),其中由丙型肝炎和NAFLD導(dǎo)致的肝硬化病人胰島素抵抗發(fā)生率為100%[12]。經(jīng)膽管結(jié)扎造模4～8周的小鼠發(fā)生嚴(yán)重肝纖維化,空腹血糖降低,餐后2 h血糖升高,胰島素敏感性降低,提示發(fā)生了胰島素抵抗,可能與肝內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB炎癥信號(hào)通路激活有關(guān)[13]。

2.2 脂代謝異常 晚期肝纖維化與肝硬化病人存在顯著的血脂異常。有研究納入930例NAFLD病人,其中致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常患病率為10%,晚期肝纖維化病人血脂異?；疾÷矢哂跓o(wú)纖維化病人(31%與19%,P=0.002),合并2型糖尿病的F2-F4期肝纖維化病人高達(dá)64%[14]?；貧w分析結(jié)果顯示,血脂異常與NAFLD病人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件獨(dú)立相關(guān)[OR=2.05,95%CI(1.07,3.91)][14]。一項(xiàng)回顧性研究納入了117例肝硬化伴有門(mén)靜脈血栓形成的病人,結(jié)果顯示,隨著肝功能惡化和疾病進(jìn)展,血清高密度脂蛋白膽固醇水平降低,且與病人死亡率獨(dú)立相關(guān),可較好地預(yù)測(cè)病人1年死亡率[15]。NAFLD病人致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常、餐后血脂升高及高密度脂蛋白膽固醇功能障礙[16],共同導(dǎo)致CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.3 凝血功能紊亂 慢性肝病病人多存在凝血功能紊亂。肝臟是多種凝血因子的重要合成場(chǎng)所,肝硬化病人出現(xiàn)凝血因子合成障礙,引起體內(nèi)促凝和抗凝機(jī)制失衡,導(dǎo)致病人出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。NAFLD病人體內(nèi)凝血功能異常,受到多種因素的相互影響。肥胖、代謝綜合征和NAFLD病人體內(nèi)的慢性低度炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗、脂肪因子失衡等,導(dǎo)致機(jī)體凝血系統(tǒng)亢進(jìn),靜脈與動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。隨著疾病嚴(yán)重程度與肝纖維化進(jìn)展,NAFLD病人體內(nèi)促凝狀態(tài)激活。在超重或肥胖的NAFLD病人中,纖維蛋白原、凝血Ⅷ因子、血管性血友病因子增加,纖溶酶原、抗凝血酶Ⅲ降低;纖溶酶原激活物抑制劑1水平增加,且與肝脂肪變性、小葉炎癥、氣球樣變及纖維化嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[19-20]。NAFLD病人體內(nèi)凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ活性增強(qiáng),且與肝內(nèi)脂肪含量和胰島素抵抗呈正相關(guān),不受年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)影響,表明NAFLD是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21-22]。肝硬化病人中高凝狀態(tài)與血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步加重[23]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,肝硬化病人靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,其中深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加2.0倍[95%CI(1.82,2.28)],肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍[95%CI(1.04,2.63)][24]。肝硬化病人體內(nèi)高凝狀態(tài)可能與血漿凝血因子Ⅷ活性增加和蛋白C水平降低有關(guān)[25]。肝硬化病人血管性血友病因子生成增加,且與腹水惡化、靜脈曲張破裂和細(xì)菌感染發(fā)生率增加及病人總體生存率降低等不良預(yù)后相關(guān)[26]。

2.4 門(mén)靜脈高壓與腸道菌群易位 由于肝小葉纖維化與結(jié)構(gòu)紊亂,肝硬化病人肝竇內(nèi)血流壓力增高,引起“門(mén)靜脈后高壓”。擴(kuò)血管活性物質(zhì),如一氧化氮和胰高血糖素等,擴(kuò)張腸系膜血管,引起內(nèi)臟高動(dòng)力性循環(huán),發(fā)生“門(mén)脈前高壓”。上述兩種因素引起腸系膜與胃腸道充血,導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥,內(nèi)毒素刺激炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生,如腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素1β,可抑制心臟收縮能力[27-28]。血管擴(kuò)張激活交感神經(jīng)系統(tǒng),過(guò)度激活使心臟β腎上腺素受體,最終導(dǎo)致β腎上腺素受體脫敏和心肌收縮功能障礙[27]。肝硬化病人常出現(xiàn)血清清蛋白降低,提示營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良,并伴有免疫力低下,易發(fā)生呼吸道或其他系統(tǒng)感染,誘發(fā)心力衰竭,病情加重[29]。肝硬化病人腸道菌群紊亂,破壞腸上皮完整性,使腸道來(lái)源的病原體和有害物質(zhì)大量進(jìn)入肝臟,肝臟滅活代償能力降低,如腸道細(xì)菌產(chǎn)氨增加,最終引起血氨濃度升高,誘發(fā)肝性腦病[30]。菌群易位引起自發(fā)性腹膜炎,加劇全身系統(tǒng)感染與炎癥反應(yīng),導(dǎo)致CVD基礎(chǔ)疾病病情加重與進(jìn)展[30]。

2.5 心源性肝硬化與缺血性肝炎 心力衰竭引起肝纖維化,尤其是右心衰竭時(shí),上下腔靜脈壓力增高,被動(dòng)性地引起心源性肝淤血,肝竇內(nèi)壓力升高,出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死、近小葉中心纖維化,最終發(fā)展為肝硬化,甚至肝細(xì)胞癌[31]。急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重的病人可能出現(xiàn)一過(guò)性肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常升高,發(fā)生急性心源性肝損傷[32-33],即心源性缺血性肝炎[34]。正常情況下,肝內(nèi)血流約占心排血量的20%,當(dāng)心排血量降低時(shí),門(mén)靜脈入肝血流相應(yīng)減少,引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌擴(kuò)血管物質(zhì)腺苷增加,擴(kuò)張肝動(dòng)脈,增加入肝血流,發(fā)揮保護(hù)性調(diào)節(jié)作用。低灌注狀態(tài)持續(xù)時(shí),最終引起肝內(nèi)缺氧,肝細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死及再灌注損傷與炎癥反應(yīng)等[31,33]。肝纖維化與CVD相互促進(jìn)、共同致病,使得病人的臨床治療變得復(fù)雜。

3 肝纖維化的治療進(jìn)展

目前,臨床尚無(wú)已獲批的抗纖維治療藥物。肝纖維化治療的目標(biāo)是盡可能逆轉(zhuǎn)病因,延緩肝硬化與肝功能失代償發(fā)生,同時(shí),一些正在臨床試驗(yàn)階段的藥物已顯示出良好的應(yīng)用前景。

3.1 β-catenin/CREB結(jié)合蛋白(CBP)通路抑制劑 β-catenin/CBP通路激活在肝星狀細(xì)胞活化與肝纖維化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,β-catenin/CBP通路抑制劑(ICG-001)可有效抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、肝內(nèi)炎癥與血管生成及趨化因子CXCL12分泌,減輕四氯化碳誘導(dǎo)的慢性肝纖維化[35]。另一種β-catenin/CBP通路抑制劑(PRI-724)可有效緩解四氯化碳誘導(dǎo)或膽管結(jié)扎小鼠中的肝纖維化,增加肝內(nèi)F4/80+CD11b+與Ly6Clow CD11b+巨噬細(xì)胞比例,促進(jìn)中性粒細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9和MMP-8表達(dá),從而降解細(xì)胞外基質(zhì),減少膠原纖維沉積[36]。

3.2 法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)激動(dòng)劑 FXR主要表達(dá)在肝臟與腸道,參與膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)與重吸收過(guò)程。FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸可改善肝纖維化,抑制肝星狀細(xì)胞活化。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了931例肝纖維化F2-F3期的NASH病人,結(jié)果顯示,相較于安慰劑組,奧貝膽酸每日25 mg治療72周可有效緩解肝纖維化進(jìn)展(P=0.000 2),常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮膚瘙癢,不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組(51%與19%)[37]。

3.3 C-C趨化因子受體2型(CCR2)/ C-C趨化因子受體5型(CCR5)雙重拮抗劑 炎癥趨化因子及其介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)在肝纖維化發(fā)生與進(jìn)展中具有重要作用。CCR2和CCR5通過(guò)與其配體CCL2和CCL5之間相互作用,募集循環(huán)中單核/巨噬細(xì)胞并向肝內(nèi)浸潤(rùn),激活肝星狀細(xì)胞、促進(jìn)纖維化形成[38]。Cenicriviroc(CVC)是一種口服的CCR2/CCR5雙重拮抗劑,其抗炎、抗纖維化作用已被廣泛報(bào)道和研究[39]。基于NASH人群的Ⅱb期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,CVC治療組病人1年后NAFLD活動(dòng)度積分(NAS)評(píng)分改善和NASH消退的病人比例與安慰劑組接近,但纖維化減輕的病人比例多于安慰劑組(20%與10%,P=0.02)[40]?；€時(shí),疾病活動(dòng)度和纖維化程度越嚴(yán)重的病人,治療獲益越大,病人繼續(xù)治療并隨訪至第2年結(jié)束,CVC病人(尤其是對(duì)肝纖維化晚期病人)抗纖維化的作用持續(xù)[41]。

3.4 胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)受體激動(dòng)劑 有研究報(bào)道,肝硬化病人循環(huán)中GLP-1水平降低[42-43],盡管其他一些研究中報(bào)道了相反的結(jié)果[44],均證實(shí)了肝硬化病人中腸促胰島素作用減弱。利拉魯肽屬于GLP-1類(lèi)似物,NASH病人Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,利拉魯肽治療組出現(xiàn)NASH組織學(xué)緩解的病人比例高于安慰劑組(39%與9%),肝纖維化進(jìn)展的病人比例降低(9%與36%)[45]。另一項(xiàng)基于NASH病人的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽治療組病人NASH緩解率高于安慰劑組,但在改善肝纖維化程度與安慰劑組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(43%與33%,P=0.48)[46]。GLP-1類(lèi)似物或受體激動(dòng)劑在肝纖維化中的治療作用有待進(jìn)一步深入探討。

4 小 結(jié)

隨著肥胖、2型糖尿病與代謝綜合征患病人群增加,越來(lái)越多的CVD病人可能合并NAFLD、脂肪肝炎及肝纖維化。肝纖維化與CVD的發(fā)生和心血管死亡密切相關(guān),兩者存在著諸多共同致病機(jī)制。目前臨床尚無(wú)針對(duì)肝纖維化的治療藥物,缺乏對(duì)肝纖維化病人CVD風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)與評(píng)估。