甄玉花 凌 靜 杜雪蓮

（深圳市中醫(yī)院婦科，廣東 深圳 518033）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種妊娠期特有的肝臟疾病，主要發(fā)生在妊娠晚期，其臨床特點表現(xiàn)為輕到重度的瘙癢和肝功能異常，妊娠女性中發(fā)病率為0.1%～2%［1，2］。發(fā)病原因可能與孕婦自身代謝功能紊亂、環(huán)境因素、遺傳因素有關(guān)，ICP 與不良孕產(chǎn)結(jié)局有關(guān)，如胎兒早產(chǎn)、窒息、胎糞滯留所致羊膜囊污染、胎兒宮內(nèi)死亡等。ICP 患者的血清膽汁酸水平升高，研究［3］表明，膽汁酸≥100 μmol/L 會增加死胎風險。目前，治療ICP 多采用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥、地塞米松等緩解癥狀，但對生化指標及妊娠結(jié)局方面的改善有待提高。中醫(yī)藥治療ICP有其獨特的優(yōu)勢，與西藥結(jié)合運用治療ICP，可提高治療有效率，縮短顯效時間，且不良反應少，具體內(nèi)容報道如下。

1 病因病機

中醫(yī)學中并無妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病名，可歸屬于“妊娠身癢”“妊娠黃疸”“子黃”“胎毒”“風瘙癢”范疇?！包S疸”一名，最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·平人氣象論》云：“溺黃赤，安臥者，黃疸”，又云：“目黃者曰黃疸”，描述了黃疸的癥狀。《傷寒雜病論》將黃疸分為黃疸、谷疸、酒疸、女勞疸、黑疸，茵陳蒿湯為治療陽黃的經(jīng)典代表方劑，后世醫(yī)家治療黃疸多據(jù)此方化裁應用?！蛾愃剽謰D科補解》胎前雜證門卷之三指出：“孕婦患此必致腹脹胎腐”，則與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥類似。唐容川云：“一個瘀字，便見黃皆發(fā)于血分也……脾為太陰濕土，主統(tǒng)血，熱陷血分，脾濕遏郁，乃發(fā)為黃……故必血分濕熱乃發(fā)黃也”，闡述了濕熱發(fā)黃的病機，是由濕熱之邪郁阻氣機，同時邪熱瘀于血分時才會發(fā)黃。

關(guān)于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因病機，可以從“黃疸”和“妊娠身癢”2 個方面論述。黃疸者，多因肝失疏泄，肝氣不舒，木郁克土，脾失健運，水濕運化不利，郁而化熱，胎毒邪熱和水濕交蒸，濕熱壅盛，熏蒸肝膽，則發(fā)為黃疸。妊娠身癢，則分虛、實之不同。虛者，分為血虛、營衛(wèi)不和。血虛多因孕婦素體陰血虛，妊娠期血下注胞宮養(yǎng)胎，陰血愈虛，肌膚失濡，血虛化燥生風，風勝則身癢，故見皮膚瘙癢；孕婦素體肝腎不足，據(jù)“腎—天癸—沖任—胞宮”生殖軸及“沖為血海、任主胞胎”理論，孕后沖任充盛以養(yǎng)胎，沖任失調(diào)，營衛(wèi)不和，肌膚失養(yǎng)則身癢。實者，見于風熱證、濕熱證，孕婦素體陽盛，內(nèi)有蘊熱，孕后陰血下聚養(yǎng)胎，風熱之邪趁虛內(nèi)侵，與血熱相合，化燥生風則見身癢；或因脾胃升降失常，濕熱交蒸于肝膽，肝膽經(jīng)脈瘀阻不暢，膽汁外溢于肌膚而見瘙癢。

張良英教授認為，本病歸屬“胎毒”范疇，是因血虛、風熱、濕瘀雜合致病，虛中夾實，涉及肝、膽、脾、腎、三焦的危重證候，病機關(guān)鍵是“血瘀風燥”和“濕熱瘀阻”［4］。

2 治療原則

基于ICP 的病因病機，治療原則以清熱利濕退黃、行氣活血化瘀為主，臨床上根據(jù)證型的不同，辨證論治。當代醫(yī)家治療ICP的論述如下。

國醫(yī)大師夏桂成認為，本病為心肝（膽）郁火濕熱所致，治療原則采用清肝解郁與利濕止癢相結(jié)合，運用丹梔逍遙散合茵陳蒿湯加減（炒柴胡、當歸、白芍、茯苓、炒梔子、炒牡丹皮、澤瀉、鉤藤、地膚子等），在此基礎(chǔ)上，根據(jù)偏于火熱、濕熱的不同，適當分別加用清熱藥、燥濕藥。郁則不通，易留瘀滯，活血藥當慎用，可選用赤芍、丹參、虎杖等較溫和的活血藥物。此外，夏老強調(diào)：“諸痛癢瘡，皆屬于心”，注重清心、寧心，加蓮子心、黃連、鉤藤、龍齒清心瀉火除煩［5］。

張良英教授認為，本病的治療應注重孕婦生理狀況，以扶正祛邪、安胎護母、重視肝脾腎為原則，內(nèi)治與外治相結(jié)合。內(nèi)服方藥以清熱利濕祛瘀、養(yǎng)血益精固胎為法，自擬生地四物湯加減；外洗方藥以清熱祛風止癢為法加減，取得滿意療效［4］。

2.1 茵陳蒿湯茵陳蒿湯作為治療黃疸的經(jīng)方，具有疏肝理氣、利膽退黃的功效，在治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥方面應用頗為普遍。方中茵陳蒿善清肝膽濕熱、利膽退黃為君，梔子清熱退黃、通利三焦，大黃瀉熱逐瘀，有醫(yī)者認為茵陳蒿湯中用大黃，就是取其清解氣分之邪熱，兼破散血中瘀結(jié)之良能，非用其瀉下。符慧慧［6］、曹書密［7］采用茵陳蒿湯聯(lián)合西藥治療ICP，對照組采用西藥（熊去氧膽酸、地塞米松）治療，治療后，與對照組相比，觀察組瘙癢評分明顯降低，新生兒圍產(chǎn)結(jié)局較好，產(chǎn)后出血發(fā)生率降低，總膽汁酸（TBA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白細胞介素-17（IL-17）水平降低，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）升高。茵陳蒿湯可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，改善ICP 結(jié)局?，F(xiàn)代藥理學研究表明，茵陳蒿可降低奧狄氏括約肌的緊張度，從而增加膽汁流量，緩解膽汁淤積［8］；還可通過促進膽鹽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的恢復，進而提升膽排泄和轉(zhuǎn)運的能力，產(chǎn)生利膽作用［9］；茵陳蒿中的香豆素、梔子中的梔子苷和大黃中的大黃酸協(xié)同作用，抑制脂質(zhì)過氧化，保護肝臟細胞［10］。

2.2 茵陳蒿湯化裁方在茵陳蒿湯基礎(chǔ)上，加減運用比較普遍，偏于瘀血者，加入牡丹皮、丹參活血化瘀；煩悶不適、肝郁明顯者，加入柴胡、郁金疏肝解郁；脅肋部疼痛不適者，加入白芍、甘草緩急止痛，當歸、牡丹皮活血止痛；瘙癢明顯者，加入白鮮皮、地膚子、徐長卿疏風止癢；脾腎不足者，加入白術(shù)、續(xù)斷、黃芪益氣健脾補腎。

海長娥［11］采用金茵化瘀方（茵陳蒿、梔子、大黃、黃芩、黃柏、柴胡、金錢草、當歸、牡丹皮、丹參、甘草）聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療ICP，金茵化瘀方以疏肝理氣、清熱解毒退黃為主法，對照組僅采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，觀察組總有效率達91.5%，顯著優(yōu)于對照組的76.6%，觀察組在降低瘙癢評分、提高經(jīng)陰道分娩率、降低產(chǎn)后并發(fā)癥方面均優(yōu)于對照組，也可降低TBA、ALT、AST、直接膽紅素（DBIL）等水平，且不良反應少。

韓寧［12］采用茵陳柴胡湯（茵陳、柴胡、枳殼、黃芩、郁金、夏枯草、白術(shù)）聯(lián)合地塞米松治療ICP，總有效率為96%，還可降低肝酶。方中茵陳、梔子清熱利濕退黃，大黃瀉熱通便，柴胡、枳殼疏肝行氣，黃芩清熱燥濕、安胎，郁金、夏枯草疏肝行氣，白術(shù)健脾安胎。方鳳梅等［13］采用利膽湯（茵陳、梔子、赤小豆、白術(shù)、白芍、當歸、丹參、炙甘草）結(jié)合熊去氧膽酸治療ICP，總有效率為92.5%，降低瘙癢評分和肝酶指標，降低剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率。

龔新銘等［14］采用清瘀利膽湯（茵陳、梔子、黃芩、白術(shù)、黃芪、金錢草、白鮮皮、甘草）聯(lián)合西藥治療ICP，總有效率達91.53%，降低肝酶指標、改善母嬰結(jié)局。馬西文［15］采用清瘀利膽湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療ICP，與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合用藥可改善肝酶指標、降低瘙癢評分、改善妊娠母嬰結(jié)局。方中除了常用的茵陳、金錢草、梔子、黃柏、垂盆草等清熱利濕、退黃藥物外，加入黃芪、白術(shù)、川續(xù)斷益氣健脾、補腎，生地黃清熱涼血，牡丹皮化瘀止痛，白鮮皮疏風止癢。張麗明等［16］采用膽?zhàn)龇剑ㄒ痍?、大黃、黃芩、地膚子、柴胡）聯(lián)合西藥治療ICP，有效率達96.83%，高于對照組的84.13%，降低血清促甲狀腺激素（TSH）、白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，還可降低不良妊娠發(fā)生率。

周曉麗［17］采用保肝解毒湯（茵陳、生大黃、白術(shù)、杜仲、枸杞子、蒲公英、魚腥草、馬鞭草、徐長卿、白鮮皮）聯(lián)合西藥治療ICP，對照組僅采用西藥治療，經(jīng)治療，觀察組總有效率達97.78%，優(yōu)于對照組的73.33%，且可改善皮膚瘙癢、妊娠結(jié)局，降低TNF-α。保肝解毒湯方中白術(shù)、杜仲、枸杞子補腎健脾安胎，茵陳清熱利膽解毒，生大黃清熱瀉火通便，蒲公英、魚腥草、馬鞭草清熱解毒，徐長卿、白鮮皮祛風止癢，共奏清熱解毒、祛風止癢、利膽退黃的功效。

2.3 茵陳五苓散化裁方茵陳五苓散出自《金匱要略》，該方由綿茵陳和五苓散組成，具有清熱祛濕、利水退黃的功效。舒曉芬［18］采用錢茵利膽湯聯(lián)合熊去氧膽酸片治療ICP，總有效率為95.8%，降低肝酶（TBA、DBIL、ALT 等）水平。該方并非茵陳五苓散原方應用，而是加入一些清熱燥濕、利水滲濕、疏風止癢的中藥。方中茵陳、金錢草清熱除濕、利膽退黃，黃芩、梔子清熱燥濕、安胎，車前草利尿通淋，茯苓、澤瀉利水滲濕，蟬蛻疏風止癢，丹參化瘀，諸藥聯(lián)合具有清熱利濕、利膽退黃的功效。

研究顯示，茯苓中的茯苓酸、茯苓聚糖等成分能促進肝損傷修復，具有護肝功能［19］；蟬蛻中含有蛋白質(zhì)和甲殼質(zhì)等化學成分，具有止癢作用［20］；黃芩能促進膽紅素代謝，金錢草能促進膽汁分泌［8］。

2.4 自擬方關(guān)于ICP 的臨床研究，部分文獻采用的中藥方劑為自擬方劑。不同醫(yī)者運用的方劑不同，考慮可能由于不同地區(qū)氣候因素、環(huán)境因素、飲食偏嗜好等不同，ICP 的證型也有區(qū)別，因此加減的藥物有所側(cè)重。張振琪等［21］采用茵陳丹芍湯聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片治療ICP，對照組僅采用西藥治療，經(jīng)治療，觀察組總有效率為89.86%，對照組總有效率為75.00%，觀察組可降低瘙癢評分，降低膽汁酸（BA）及肝酶水平，通過降低外周血干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）水平，降低輔助T 細胞（Th1/Th2）水平，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。茵陳丹芍湯中茵陳清濕利膽、丹參活血化瘀為君藥，黃芩清熱燥濕安胎、梔子清熱退黃為臣藥，車前草清熱利尿、白芍緩急止痛、雞內(nèi)金健胃消食、柴胡疏肝解郁為佐藥，甘草調(diào)和諸藥，全方共奏疏肝利膽、清熱燥濕之功效。丹參可改善肝臟及胎盤微循環(huán)，促進膽汁代謝，利于胎兒生長［22］。

周秀梅等［23］采用茵柴利濕湯（茵陳蒿、黃芩、茯苓、土茯苓、柴胡、車前子、甘草）聯(lián)合西藥治療ICP，與西醫(yī)組相比，聯(lián)合用藥可降低瘙癢評分及BA 水平，降低剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒高膽紅素血癥等不良妊娠結(jié)局。

在治療妊娠身癢方面，曹璐璐等［24］采用當歸飲子加減（土茯苓、生地黃、白鮮皮、地膚子、熟地黃、當歸、白芍、茵陳等）治療妊娠身癢患者，總有效率達95%。

2.5 中成藥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，中成藥因其簡易、方便等特點，更易于被患者接受。臨床最常用的中成藥是茵梔黃口服液、茵梔黃顆粒、丹參注射液等，療效確切。

陳進軍［25］、徐麗燕［26］、王新艷等［27］采用茵梔黃口服液聯(lián)合熊去氧膽酸和（或）丁烷二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）治療ICP，能改善瘙癢癥狀，且早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率降低。梁桂梅［28］、郁銀霞等［29］、吳敏等［30］、余麗金等［31］采用茵梔黃口服液聯(lián)合熊去氧膽酸治療ICP，可降低皮膚瘙癢評分、改善妊娠結(jié)局、降低肝酶（TBA、ALT 等）水平，不良反應少。茵梔黃口服液為中成藥制劑，其中茵陳清熱利濕解毒，梔子清熱退黃，黃芩、金銀花清熱燥濕解毒。

茵梔黃顆粒可降低ICP 患者瘙癢評分、降低肝酶水平，改善妊娠結(jié)局［32］；還可改善ICP 患者糖脂代謝水平，通過提高胎盤中膽鹽載體（MRP）的水平，加速胎盤膽汁代謝，緩解病情［33］。

復方丹參注射液在治療ICP 方面，與單純應用多烯磷脂酰膽堿相比，可縮短瘙癢和黃疸消失時間，降低肝酶（TBA、AST、ALT、IFN-γ）水平，升高血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，改善母嬰結(jié)局［34］。丹參具有活血祛瘀、安神寧心的功效，可擴張冠狀動脈，抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，臨床上廣泛用于冠心病、糖尿病、肝臟病等的治療，效果顯著。在治療慢性肝臟疾病方面，可降低轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平，促進肝細胞再生、炎癥消退和壞死組織吸收。據(jù)上述研究報道，在ICP 治療方面，丹參可增加胎盤血流量，改善因胎盤缺血而引起的胎兒缺氧，改善胎兒宮內(nèi)窒息。

3 小結(jié)

中醫(yī)藥治療ICP 的研究文獻較多，但仍然存在一些問題。（1）標準化問題：由于ICP 證型不統(tǒng)一，雖然有體質(zhì)研究分析ICP 主要有濕熱證、痰濕證、瘀血證，但尚未做小樣本調(diào)查，該結(jié)果并未得到普遍認同。證型不統(tǒng)一導致用藥的較大差別，為中醫(yī)藥治療ICP 標準化應用帶來困擾。（2）治療手段多樣化問題：雖然也有中成藥和外洗方的報道，但大部分治療ICP 的中醫(yī)手段都采用中藥內(nèi)服，固然妊娠期存在針刺方面的限制，但是，仍然可有灸法、穴位點按等方面的探索。（3）基礎(chǔ)研究較少：中藥治療ICP 已有較多的臨床證據(jù)，但缺乏基礎(chǔ)實驗、動物實驗、機制研究的探索，若能更深入研究中藥治療ICP 的作用機制，則可為中醫(yī)藥的推廣提供更多強有力的證據(jù)。因此，中醫(yī)藥治療ICP 的研究，仍需要廣大醫(yī)務工作者勠力同心、深入探索。