周林 劉二勇 趙雁林

中國是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家,2022年全球結(jié)核病報告數(shù)據(jù)顯示我國結(jié)核病患者總數(shù)位居全球第3位[1]。將發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病患者治愈,避免在人群中進一步傳播,是結(jié)核病防治最有力的措施。近年來,我國結(jié)核病監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示,全國登記的結(jié)核病患者中利福平(RFP,R)敏感或耐藥狀況未知患者數(shù)占總患者數(shù)的90%以上。規(guī)范RFP敏感結(jié)核病治療,治愈患者、預(yù)防耐藥結(jié)核病發(fā)生,無論是對耐藥結(jié)核病防治,還是控制結(jié)核病流行都至關(guān)重要。

一、規(guī)范診斷、選擇適宜抗結(jié)核治療方案

結(jié)核病患者療程結(jié)束時結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)不能陰轉(zhuǎn)或在療程中轉(zhuǎn)陽,說明治療失敗。治療失敗主要有以下因素:因患者不理解規(guī)律用藥和完成全療程治療重要性、抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)等原因?qū)е虏灰?guī)律用藥或中斷治療;患者病變嚴(yán)重,合并癥及并發(fā)癥等影響治療效果;初始感染的為耐藥菌或治療過程中發(fā)生耐藥[2]。從以上分析可以看出,結(jié)核病病情是影響患者治療效果的重要因素。

《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》,以及《中國結(jié)核病防治工作技術(shù)指南(2021年版)》更新了我國結(jié)核病治療方案[3-4]。按照結(jié)核病病情治療方案進行了新的分類,依據(jù)耐藥狀況將結(jié)核病分為:RFP敏感或耐藥狀況未知結(jié)核病、RFP耐藥結(jié)核病。RFP敏感或耐藥狀況未知結(jié)核病又分為:肺結(jié)核、重癥肺結(jié)核(包括:血行播散性肺結(jié)核、氣管支氣管結(jié)核、胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核、肺結(jié)核合并糖尿病或/和矽肺等)、結(jié)核性胸膜炎、肺外結(jié)核病、結(jié)核病合并艾滋病。

不同類型RFP敏感或耐藥未知結(jié)核病,用藥類別、抗結(jié)核治療療程不同,患者只有接受適宜的方案治療,才能獲得相應(yīng)的治療成功率。因此,要提高結(jié)核病患者治療質(zhì)量,應(yīng)從患者精準(zhǔn)診斷開始。結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌感染所致的傳染病,從患者體內(nèi)查到結(jié)核分枝桿菌是患者確診的主要依據(jù)。所有結(jié)核病疑似患者都需進行結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢查,送檢標(biāo)本包括:痰、胸腔積液、腹腔積液、尿液、腦脊液、胃液、膿液(分泌物、穿刺液等)、病理組織或干酪塊、糞便和咽喉棉拭子、支氣管灌洗液等[5]。無論是哪種臨床標(biāo)本,為提高病原學(xué)檢出率,應(yīng)盡可能送檢質(zhì)量合格的標(biāo)本[6]。痰是肺結(jié)核最常用的臨床檢驗標(biāo)本,黏液痰、膿痰、血痰為合格標(biāo)本,唾液為不合格標(biāo)本,如果患者送檢的標(biāo)本為唾液,需要重新送檢。所有病原學(xué)陽性的患者應(yīng)進行耐藥篩查,除外耐藥結(jié)核病。此外,需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、職業(yè)史等,進行相應(yīng)輔助檢查,除外肺外結(jié)核病、糖尿病、矽肺、艾滋病等合并疾病。按照患者耐藥結(jié)果、病變狀況、并發(fā)合并疾病情況選擇對應(yīng)的治療方案[4],提高患者治療成功率。

二、使用一線抗結(jié)核藥物、全療程口服用藥

目前臨床上應(yīng)用的抗結(jié)核藥品有30余種,常用抗結(jié)核藥品分一線抗結(jié)核藥品、二線抗結(jié)核藥品。常用一線抗結(jié)核藥品包括:異煙肼(INH,H)、RFP、利福噴丁(Rft,L)、利福布汀(Rfb,B)、吡嗪酰胺(PZA,Z)、乙胺丁醇(EMB,E)、固定劑量復(fù)合制劑(H+R組合,H+R+Z+E組合)等。常用二線抗結(jié)核藥品包括: 左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、環(huán)絲氨酸(Cs)、貝達喹啉(Bdq)、利奈唑胺(Lzd)、氯法齊明(Cfz)、丙硫異煙胺(Pto)、對氨基水楊酸(PAS)、德拉馬尼(Dlm)、亞胺培南西司他丁(Ipm-Cln)、美羅培南(Mpm)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素等(Cm)等。一線抗結(jié)核藥品主要用于RFP敏感或耐藥狀況未知結(jié)核病治療,二線抗結(jié)核藥品主要用于耐藥結(jié)核病治療[4]。

抗結(jié)核治療的主要作用包括:殺菌、滅菌、防治耐藥。殺菌即迅速地殺死病灶中大量繁殖的結(jié)核分枝桿菌,使患者由傳染性轉(zhuǎn)為非傳染性,減輕組織破壞;滅菌是徹底殺滅結(jié)核病病變中代謝緩慢或處于半休眠甚至是完全休眠狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌,防止復(fù)發(fā);防止獲得性耐藥結(jié)核分枝桿菌的出現(xiàn),提高治療成功率。常用的一線抗結(jié)核藥物,INH對快速增殖期結(jié)核分枝桿菌的殺菌活性非常強,是具有最有效的早期殺菌活性的抗結(jié)核藥品,對細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外細(xì)菌均有殺菌作用。RFP對結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌等均有殺菌作用,是可以作用于細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外結(jié)核分枝桿菌的全效殺菌藥,具有殺死活躍分裂和“休眠”結(jié)核分枝桿菌的能力。PZA能殺滅酸性環(huán)境中緩慢生長的巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌,其出色的滅菌活性,具有縮短治療時間的潛能。EMB對結(jié)核分枝桿菌有較強的抑菌作用,與其他抗結(jié)核藥品合用,可以增強療效并延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生[7]。其他利福霉素類藥品,Rft和Rfb對結(jié)核分枝桿菌的作用機制與RFP相似。Rft每周用藥2次,推薦用于肝功能受損不能耐受RFP治療的患者;Rfb推薦用于結(jié)核病合并艾滋病的患者代替RFP抗結(jié)核治療,以降低對抗病毒治療的影響[4]?？菇Y(jié)核固定劑量復(fù)合制劑(FDC),組方中各種藥品的化學(xué)成分與散裝藥品相同,使用固定劑量復(fù)合制劑療效與不良反應(yīng)與使用散藥一致[8]。

RFP敏感或耐藥狀況未知結(jié)核病抗結(jié)核治療強化期使用H-R-Z-E方案,是國內(nèi)外相關(guān)指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1,9]。二線抗結(jié)核病藥品僅在患者出現(xiàn)藥物過敏等原因,部分一線抗結(jié)核藥品不能使用情況下使用?！笆濉比珖Y(jié)核病防治規(guī)劃終期評估發(fā)現(xiàn),11.3%RFP敏感或耐藥狀況未知結(jié)核病患者治療方案中含二線抗結(jié)核藥品,其中51.4%無任何用藥指征[10]。不規(guī)范使用二線抗結(jié)核藥品,對患者結(jié)核病治療無益,同時增加了二線抗結(jié)核藥品耐藥風(fēng)險[11-12]。

INH、RFP、PZA、EMB均具有良好的藥代動力學(xué)特點,經(jīng)口服給藥可以被迅速吸收?？诜蘒NH后1～2 h,出現(xiàn)峰值血漿濃度(Cmax);口服RFP生物利用度可達90%;PZA口服后通常在用藥后1～2 h達到Cmax, 廣泛分布于全身;口服EMB吸收利用度為75%～80%,在給藥后2～3 h達到Cmax[7]。我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》,提出無吸收障礙的輕、中度感染患者,首選口服用藥治療[13]。WHO結(jié)核病診療指南,推薦結(jié)核病患者全療程口服用藥治療[9]。INH和RFP為細(xì)胞外及細(xì)胞內(nèi)均有殺菌作用的全殺菌藥物, PZA為細(xì)胞內(nèi)有殺菌作用的半殺菌藥物,二線抗結(jié)核藥物多為抑菌藥[7]。基于抗結(jié)核治療療效及用藥便捷性,RFP敏感或耐藥狀況未知結(jié)核病治療應(yīng)使用一線抗結(jié)核藥品,無胃腸道吸收障礙患者首選口服用藥治療。

三、使用標(biāo)準(zhǔn)方案、足量用藥,降低耐藥結(jié)核病風(fēng)險

藥品藥效學(xué)評價的主要指標(biāo):包括能抑制細(xì)菌生長的最低藥物濃度,即最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC);殺死99.99%病原菌的藥物濃度,即最低殺菌濃度(MBC);細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)清除藥物后,細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制,即抗生素后效應(yīng)(post-antibiotic effect,PAE)?？咕幬锏寞熜Р粌H取決于它對病原菌的MIC,同時也與它的藥代動力學(xué)特點及PAE有關(guān)。按照殺菌作用是否濃度依賴及有無PAE將抗菌藥物分為濃度依賴性及時間依賴性兩個大類。INH、RFP等大多數(shù)抗結(jié)核藥物屬于濃度依賴性藥物,抑菌活性隨著抗菌藥物的濃度升高而增強,當(dāng)Cmax大于致病菌MIC 的8～10倍時,抑菌活性最強,且有較顯著的PAE,當(dāng)血藥濃度低于MIC時對致病菌僅有一定的抑菌作用[7]?？梢钥闯?只有在足量使用的情況才能達到殺滅結(jié)核分枝桿菌的目的。

結(jié)核分枝桿菌和自然界的其他生物一樣,為了自身生存和不斷繁衍后代的需要,不斷進行隨機化的染色體組突變,即結(jié)核分枝桿菌的自然耐藥突變。各種抗結(jié)核藥物自然耐藥突變頻率不同,INH為1.5×10-5,RFP為1.0×10-8。采用數(shù)種有效藥物的聯(lián)合治療可顯著降低產(chǎn)生耐藥突變株的概率,其耐藥突變頻率是各自突變頻率的乘積,如使用INH與RFP聯(lián)合用藥,則耐藥突變頻率為1.5×10-13[7]。

《中國結(jié)核病防治工作技術(shù)指南(2021年版)》RFP敏感結(jié)核病無特殊情況抗結(jié)核治療強化期使用H-R-Z-E標(biāo)準(zhǔn)治療方案,常用抗結(jié)核藥品成人推薦劑量:(1)INH 300 mg/d; PZA 1500 mg/d;(2)體質(zhì)量<50 kg:RFP 450 mg/d,EMB 750 mg/d;(3)體質(zhì)量≥50 kg:RFP 600 mg/d,EMB 1000 mg/d?？菇Y(jié)核治療需要聯(lián)合多種藥物,治療時間較長,治療過程中可能發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)。觀察發(fā)現(xiàn),使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案、按照推薦劑量足量用藥,治療是安全有效的。RFP敏感或耐藥未知結(jié)核病患者治療成功率達90%以上,抗結(jié)核藥品總體不良反應(yīng)為12%左右,肝功能損害發(fā)生率在11%左右[14-16],不良反應(yīng)多以輕度及中度反應(yīng)為主。在臨床工作中,因擔(dān)心藥品不良反應(yīng),低劑量使用抗結(jié)核藥品現(xiàn)象時有發(fā)生。2021年,“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃終期評估“RFP敏感或耐藥未知患者標(biāo)準(zhǔn)方案使用率調(diào)查”發(fā)現(xiàn),抗結(jié)核治療強化期,使用H-R-Z-E方案患者占比為91.5%,按體質(zhì)量足量用藥患者僅占72.5%。低劑量用藥發(fā)生率分別是:RFP 14.9%、PZA 15.1%、INH 5.8%、EMB 0.3%,主要是RFP和PZA低劑量用藥[10]。

抗結(jié)核治療過程中形成的獲得性耐藥主要是單一用藥、用藥劑量不足等治療不當(dāng)因素引起。避免不聯(lián)合治療,杜絕低劑量用藥,是抗結(jié)核治療成功率的前提?！笆濉比珖Y(jié)核病防治規(guī)劃終期評估調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,RFP敏感結(jié)核病不規(guī)范抗結(jié)核治療,主要是低劑量用藥,以INH和RFP低劑量使用為主。固定劑量復(fù)合制劑是按照一定的劑量配方制成的一種復(fù)合制劑,使用復(fù)合制劑無論醫(yī)生還是患者均不可以隨意調(diào)減或增加某一種或兩種藥品劑量,按照產(chǎn)品說明書使用,可以避免不聯(lián)合用藥、低劑量用藥,尤其可杜絕治療方案中某一種或幾種藥品劑量不足的現(xiàn)象[8]。

四、客觀評價抗結(jié)核治療療效,避免超長療程治療

抗結(jié)核治療療效包括近期療效和遠(yuǎn)期療效,近期療效指患者治療過程中及治療結(jié)束時病情的變化,遠(yuǎn)期療效以療程結(jié)束后結(jié)核病復(fù)發(fā)情況做評價指標(biāo)。結(jié)核病防治規(guī)劃中,通常用治療轉(zhuǎn)歸來評價抗結(jié)核治療療效,觀察的是患者抗結(jié)核治療近期療效。RFP敏感結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸包括:治愈,指病原學(xué)陽性患者完成規(guī)定的療程,治療最后1個月的月末,以及療程結(jié)束前1個月的月末涂片或培養(yǎng)結(jié)果為陰性;完成療程,指病原學(xué)陰性患者完成規(guī)定的療程末痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果陰性或未痰檢,病原學(xué)陽性患者完成規(guī)定的療程結(jié)束時無痰檢結(jié)果,但在最近1次痰檢結(jié)果為陰性;治療失敗,指治療的第5個月末或療程時的痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果為陽性;死亡,指在開始治療之前或在治療過程中由于任何原因死亡;丟失,指沒有開始治療或治療中斷連續(xù)2個月或以上;其他,指除去以上5類之外的轉(zhuǎn)歸。治愈和完成療程統(tǒng)稱治療成功[4]。

肺結(jié)核抗結(jié)核治療療效觀察的常用方法,包括:癥狀觀察、病原學(xué)檢查、胸部影像學(xué)檢查。肺結(jié)核癥狀觀察內(nèi)容包括:發(fā)熱、咳嗽、咳痰等變化,兒童結(jié)核病還包括體質(zhì)量改變。癥狀觀察主要用于判斷患者對結(jié)核病治療方案的耐受性,以及治療初期(2～4周)的療效,癥狀改變受周圍環(huán)境及其他一些主觀因素影響、很難量化。

胸部影像學(xué)檢查可以幫助判斷肺結(jié)核病變的部位、程度及范圍,是肺結(jié)核常用的診斷方法。胸部影像學(xué)檢查方法包括:胸部X線攝片(簡稱“胸片”)、電子計算機斷層掃描(CT)等,許多臨床醫(yī)生習(xí)慣于觀察胸部影像改變來判斷抗結(jié)核治療療效。無論胸片還是CT,用于抗結(jié)核治療療效判定均存在一定局限性。活動性肺結(jié)核影像改變包括:滲出性病變、增生性病變及變質(zhì)性病變。結(jié)核病為慢性傳染病,多數(shù)患者病程較長,患者就診時胸部影像常表現(xiàn)為形態(tài)多樣性、病變部位散在、病變范圍很難量化[17],胸部影像改變常與疾病的病程演變不一致[18]。賀偉等[19]觀察142例活動性肺結(jié)核抗結(jié)核治療前后的薄層CT影像變化,發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時仍有34.5%的患者肺部殘存不同的活動性病變,停藥后12～15個月46.9%的患者胸部病灶進一步縮小和吸收。如果用胸部影像變化作為抗結(jié)核治療療效判斷的標(biāo)準(zhǔn),正如許多臨床醫(yī)生的臨床行為一樣,胸部影像檢查顯示肺部沒有活動性結(jié)核病灶才停止繼續(xù)抗結(jié)核治療,會導(dǎo)致很多RFP敏感結(jié)核病接受1年、2年,有的患者甚至接受3年不必要的超長療程抗結(jié)核治療。

病原學(xué)檢查是結(jié)核病診斷的金標(biāo)準(zhǔn),同時也是抗結(jié)核治療療效判定最敏感的指標(biāo)。結(jié)核病病原學(xué)診斷的方法,包括:涂片顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養(yǎng)檢查、分枝桿菌核酸檢測。分枝桿菌核酸片段,尤其是脫氧核糖核酸(DNA)片段,即使結(jié)核分枝桿菌被殺滅后較長時間也可從痰液中檢出。因此,抗結(jié)核治療療效判定,應(yīng)采用涂片顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養(yǎng)檢查結(jié)果作為依據(jù),不推薦分枝桿菌核酸檢查用于抗結(jié)核治療療效判定[9]。我國結(jié)核病防治規(guī)劃要求RFP敏感結(jié)核病,抗結(jié)核治療期間至少完成3次病原學(xué)檢查,即治療2個月末、療程結(jié)束前1個月的月末、治療結(jié)束時[4]。

五、小結(jié)

重視病原學(xué)檢查,結(jié)合患者的病情針對性進行相應(yīng)輔助檢查,精準(zhǔn)診斷,依據(jù)結(jié)核病病變程度、合并癥及并發(fā)癥情況,選擇適宜的治療方案,是獲得抗結(jié)核治療成功的前提。H-R-Z-E方案是RFP敏感結(jié)核病強化期治療最有效和安全的治療方案,絕大多數(shù)結(jié)核病患者都可以耐受該方案治療。無特殊原因的RFP敏感結(jié)核病盡可能不使用二線抗結(jié)核藥物,無胃腸道吸收障礙的患者抗結(jié)核治療盡可能口服用藥。足量、聯(lián)合用藥可以預(yù)防發(fā)生耐藥結(jié)核病,提高抗結(jié)核治療成功率。為盡可能避免不聯(lián)合用藥、低劑量用藥,RFP敏感結(jié)核病建議首選FDC治療。病原學(xué)檢查是抗結(jié)核治療療效判定的金標(biāo)準(zhǔn),胸部影像學(xué)僅是輔助檢查?？菇Y(jié)核治療完成規(guī)定的療程,結(jié)核分枝桿菌涂片或培養(yǎng)檢查陰性,達到治療成功的標(biāo)準(zhǔn),可以停止抗結(jié)核治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻周林:撰寫文章和修改;劉二勇:英文摘要撰寫和校對、內(nèi)容審閱;趙雁林:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、指導(dǎo)