孟祥迪,韓宇平,魏 鑫,馬兆森,王志新

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 泌尿外科,吉林 長春130033)

膀胱小細胞癌(SCCB)是一種低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,目前對該病的了解相對較少,治療方法多借鑒于小細胞肺癌。本文報道1例罕見的混合型膀胱小細胞癌患者。

1 臨床資料

患者,男,75歲,因“發(fā)現(xiàn)肉眼血尿3個月,加重10余天”于2020年12月5日入院。既往就診于外院行泌尿系彩超提示:膀胱內(nèi)多發(fā)低回聲包塊。體格檢查未見明顯異常。入院實驗室檢查:血色素 153 g/L,尿常規(guī) WBC 26.3/μl,RBC 6888.20/μl,肌酐 81.4 μmol/L,堿性磷酸酶 85.21 IU/L,PSA 2.63 ng/ml。膀胱MR平掃+彌散提示:膀胱璧彌漫性增厚,以前璧及左后璧為著,局部呈結(jié)節(jié)狀突向腔內(nèi),邊緣欠清,T1WI呈稍等信號、T2WI呈稍高信號,DWI呈高信號,ADC圖呈低信號,局部膀胱肌層T2WI低信號消失,與左側(cè)精囊腺肌前列腺分屆不清,考慮膀胱癌(T4aNxMx),伴前列腺及左側(cè)精囊腺受侵可能性大。因該患膀胱痙攣嚴重,且不能耐受膀胱鏡檢查。于2020年12月9日在全麻下行無痛膀胱鏡檢查,術(shù)中見:膀胱左側(cè)璧、膀胱頸部4-6點處見多發(fā)菜花樣腫物,部分融合成片,質(zhì)硬,寬基底,且與前列腺分界不清。因腫瘤多發(fā),考慮電切無法取凈,遂取典型組織行病理活檢。病理結(jié)果顯示:結(jié)合組織學形態(tài)及免疫標記結(jié)果支持為混合型小細胞癌。免疫組織化學標記結(jié)果,尿路上皮癌:CK7+、Ki67約70%+、P53約90%+、CK20+、GATA-3+、Uroplakin II+、CK5/6+、P40+、P63+;小細胞癌:Ki67約90%+、P53約90%+、Syn+。完善胸部CT、頭顱CT及腹部CT等檢查,均提示未見遠處轉(zhuǎn)移。于2020年12月16日在全麻下行腹腔鏡下根治性膀胱切除術(shù)+雙側(cè)輸尿管皮膚造口術(shù)。手術(shù)順利,術(shù)后病理診斷:惡性腫瘤(大小2.5 cm×2.0 cm×1.2 cm),結(jié)合形態(tài)及免疫標記結(jié)果支持為混合型小細胞癌(混合成分為高級別尿路上皮癌伴鱗狀及腺樣分化,成分<50%),侵透膀胱壁全層達左側(cè)精囊腺被膜并累及前列腺,癌組織伴壞死間質(zhì)纖維化,較多脈管內(nèi)癌栓,神經(jīng)可見累及,雙側(cè)輸尿管切緣、雙側(cè)輸精管切緣、尿道切緣均未見癌,右側(cè)精囊腺未見癌。前列腺腺癌(見于兩張切片,鏡下大小分別為1.0 cm×0.5 cm及1.0 cm×0.6 cm),癌組織侵及神經(jīng),Gleason評分3+4,分級分組:2組。免疫組織化學標記結(jié)果,G片:P504S(+)、PSA,K片:尿路上皮癌:Ki67約70%+、P40+、CK5+、P53約70%+、CK7+、GATA-3局部+;小細胞癌:CD117+、P53約70%+、Ki67約70%+、CD56+、Syn+、Villin部分+。術(shù)后4天即可下床活動,于術(shù)后8天出院。隨訪半年,患者因多器官功能衰竭死亡。

2 討論

SCCB臨床發(fā)病率極低,有研究統(tǒng)計了SEER數(shù)據(jù)庫中從1991年到2005年的所有SCCB患者總計642例,分析發(fā)現(xiàn)了SCCB占所有膀胱癌的比例僅為0.4%,其中男性與女性比例為3∶1,中位年齡為73歲,中位總生存期(OS)為11個月[1]。與膀胱移行細胞癌一樣,SCCB通常和吸煙史有關(guān)。目前對于SCCB起源已有不同的理論假設(shè),包括:(1)由尿路上皮化生引起;(2)膀胱神經(jīng)上皮細胞的惡性轉(zhuǎn)化導(dǎo)致SCCB;(3)其起源可能是一種多潛能干細胞,能夠根據(jù)特定的轉(zhuǎn)化或進展的相關(guān)影響分化成各種細胞類型,這也是最廣為接受的觀點[2]。對于SCCB分子機制的研究一直都是熱點,人們希望通過對分子機制的研究,進一步了解其發(fā)病機理,并為膀胱小細胞癌的治療找到新的靶點。TP53和RB1是SCCB中最常發(fā)生改變的基因,其突變決定了小細胞表型[3]。近期有研究表明TERT啟動子體細胞突變是膀胱小細胞癌的一種高頻基因改變,且TERT啟動子可作為前列腺和膀胱SCC的差異性生物標志物的潛在診斷手段,并進一步支持不同部位的SCC在分子結(jié)構(gòu)上是不同的[4]。

SCCB的臨床特征與膀胱尿路上皮癌相似,但大部分腫瘤被發(fā)現(xiàn)時已是局部晚期。肉眼血尿是其最常見的癥狀,其他的癥狀包括排尿困難、尿頻、腰痛、體重減輕或因尿道梗阻、反復(fù)尿路感染等導(dǎo)致的急性腎功能衰竭[2]。少數(shù)患者會出現(xiàn)副腫瘤綜合征,包括高鈣血癥、庫欣綜合征、低磷血癥或神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[5]。SCCB的診斷主要通過膀胱鏡和經(jīng)尿道膀胱切除術(shù)(TURBT)獲得標本的組織病理學檢查來完成,臨床分期需要結(jié)合病史、查體及相關(guān)CT、MRI等檢查來確定。組織學上小細胞癌與尿路上皮癌混合成分占大多數(shù),光鏡下用曙紅和蘇木精染色的癌組織顯示細胞堆積,細胞質(zhì)稀少,幾乎沒有細胞器。腫瘤則由小而圓的惡性細胞構(gòu)成,其細胞核突出呈圓形或卵圓形,成致密性并均勻分布,其他特征包括有絲分裂活躍、可變壞死和存在擠壓偽影[6]。本例患者即為混合型SCCB,其混合成分為高級別尿路上皮癌伴鱗狀及腺樣分化,成分<50%。而對膀胱小細胞癌誤診的原因可能是有一部分SCCB是由較大細胞組成,容易被診斷為典型的尿路上皮癌。支持SCCB光鏡診斷最有價值的神經(jīng)內(nèi)分泌標記物是突觸素、嗜鉻粒染色和CD56,有研究證明聯(lián)合應(yīng)用這些標記物,其敏感性及特異性可達96%和100%[7]。但這些標記物的陰性染色并不排除SCCB,基于光鏡特征的診斷仍然是金標準。

目前,膀胱小細胞癌尚無公認的治療方案,受限于病例數(shù)較少,研究大多為回顧性分析。治療方式包括根治性膀胱切除術(shù)、化療、放療和經(jīng)尿道腫瘤切除術(shù)(TURBT)等。相關(guān)研究表明接受以鉑類為主的新輔助化療對小細胞癌預(yù)后有顯著影響,并有助于改善病理分期,建議無論其疾病分期如何,都應(yīng)進行新輔助化療[7]。一項來自英國的大型回顧性研究顯示接受化療的患者的中位OS為21.6個月(15.5～27.6個月),而未接受化療的患者中位OS為9.1個月(5.4～12.8個月);對于接受化療的患者中5年存活率為33.1%,而未接受的患者則為13.7%[8]。有研究認為化療聯(lián)合放療的治療方案,可以作為新輔助化療后膀胱切除術(shù)的替代方案,即使出現(xiàn)了復(fù)發(fā),但大部分患者的搶救性治療是成功的[9]。Chau等[8]研究表明,接受根治性膀胱切除術(shù)的患者與接受放射治療的患者的中位OS無明顯差異(26.7,17.1～36.3個月vs 26.7,17.1～36.3個月)。還有學者認為,與根治性膀胱切除術(shù)相比,保留膀胱療法可以作為早期SCCB的一線治療方案,即先行TUPRT后進行化療和放療。其觀點認為小細胞癌總是與高轉(zhuǎn)移傾向和高死亡率有關(guān),保留膀胱療法可以使患者免于根治性膀胱切除術(shù)中的高死亡率及術(shù)后并發(fā)癥[10]。

術(shù)后病理還發(fā)現(xiàn)合并前列腺癌,這在醫(yī)學上稱之為多原發(fā)惡性腫瘤(MPMNs)。其主要是指患者機體內(nèi)一個或者多個器官在同一時間或先后出現(xiàn)惡性腫瘤的情形[11]。其發(fā)病機制可總結(jié)為外源性和內(nèi)源性,外源性指周圍環(huán)境因素和醫(yī)源性感染等,內(nèi)源性指遺傳因素和抑癌基因突變等。本例為混合型膀胱小細胞癌合并偶發(fā)前列腺癌,對于50歲以上或有前列腺癌家族史的膀胱腫瘤患者,均建議行PSA、直腸指診、經(jīng)直腸前列腺彩超及前列腺MR等,必要時需進一步行前列腺穿刺及PSMA PET-CT。有文章報道[12],前列腺癌患者的膀胱癌發(fā)病率是普通人群的18倍,而膀胱癌患者的前列腺癌發(fā)病率較普通人群高19倍,膀胱癌合并偶發(fā)前列腺癌發(fā)生率約17%,這充分體現(xiàn)了術(shù)前相關(guān)檢查的重要性,以對下一步治療及手術(shù)方案選擇提供重要的參考。對于MPMNs的治療原則,建議在結(jié)合腫瘤細胞累及的器官類型、病程分期以及病理組織學特征等前提下應(yīng)首選綜合治療方案,即:將手術(shù)治療、藥物治療、放化療相結(jié)合,從而在最大程度上延長患者的生存周期,改善生活質(zhì)量[13]。多數(shù)MPMNs患者若經(jīng)及時治療,可延長患者生存期甚至治愈,但對于已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)癌患者,則治療效果不佳,預(yù)后較差。

總之,混合型膀胱小細胞癌是一種罕見的惡性腫瘤,轉(zhuǎn)移擴散早且死亡率高,綜合當前的治療觀點,無論疾病分期如何,只要患者條件允許都應(yīng)進行以鉑類為主的新輔助化療,并積極采用多模式治療的方案。至于其最佳治療策略尚需進一步研究。有必要進行前瞻性試驗,以提供更好的信息來指導(dǎo)這種疾病的治療。