納米碳與亞甲藍在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中的應(yīng)用效果比較（Meta 分析）

徐彥博，蘇杭，陳梓桐，宋國玉，馬朋飛，喬琪琪，張風華（通信作者）

河北省人民醫(yī)院 （河北石家莊 050051）

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，在我國女性惡性腫瘤中亦居于首位[1]。作為一種判斷腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的技術(shù)，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已被廣泛應(yīng)用于臨床乳腺癌的病情評估[2]。對于腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，SLNB 可有效代替腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，降低淋巴結(jié)清掃后引起的水腫、局部麻木疼痛等并發(fā)癥的發(fā)生風險。目前常規(guī)應(yīng)用的示蹤劑為亞甲藍，但亞甲藍的示蹤效果受年齡、體質(zhì)量指數(shù)等因素的影響[3]。納米碳懸濁液是一種新型示蹤劑，其優(yōu)點為與周圍組織對比度高，且淋巴趨向性強[4]。因此，本研究通過Meta 分析的方法比較納米碳與傳統(tǒng)示蹤劑亞甲藍在乳腺癌SLNB 中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

中文數(shù)據(jù)庫采用中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫采用PubMed、Cochrane Library。中文檢索關(guān)鍵詞包括納米碳、乳腺癌、SLNB、亞甲藍、示蹤劑，英文檢索關(guān)鍵詞包括carbon-nanoparticles、breast carcinoma、SLNB、methylene blue、tracer。檢索時間為建庫至2022 年12 月。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：術(shù)前確診為乳腺癌；試驗組使用納米碳，對照組單獨使用亞甲藍，或多個對照組中包括單獨使用亞甲藍；術(shù)前臨床診斷腋窩淋巴結(jié)陰性；文中可提取前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）檢出率、準確度、假陰性率、靈敏度等的全部或部分；文獻發(fā)表語言為中文或外文。排除標準：對照組示蹤劑非單用亞甲藍，或未設(shè)立對照組；接受新輔助治療；綜述個案、會議論文、動物實驗、薈萃分析；無法獲取全文。

1.3 文獻質(zhì)量評價與資料提取

質(zhì)量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表，該量表由3 個維度、8 個條目組成，總分為9 分，≤4 分為低質(zhì)量，5～6 分為中等質(zhì)量，≥7 分為高質(zhì)量。資料提取由兩位工作人員獨立進行，嚴格按照納入與排除標準進行篩選，數(shù)據(jù)提取包括文獻的作者、年份、樣本量、結(jié)局指標等。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用Review Manager 5.4 軟件對研究結(jié)果進行Meta 分析。SLN 檢出率及檢測靈敏度、準確度、假陰性率的對比結(jié)果采用比值比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。研究間的異質(zhì)性采用I2進行分析。若I2≥50%且P≤0.1，則認為研究間異質(zhì)性較高，采用隨機效應(yīng)模型分析，并進行敏感度分析尋找異質(zhì)性來源；反之則認為異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型。采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選

按照檢索條件分別檢索中、英文數(shù)據(jù)庫。初檢檢出136 篇文獻，剔除重復(fù)及閱讀標題、摘要后認為不符合要求的，初步納入42 篇，再閱讀全文后剔除19 篇，最終納入合格文獻23 篇[4-26]，共2 411 例患者。文獻檢索與篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

2.2 文獻基本特征與質(zhì)量評價

本研究共納入23 篇文獻，按照發(fā)表年份的先后順序排列，其中15 篇文獻比較了納米碳與亞甲藍的SLN檢出率及檢測靈敏度、準確度和假陰性率，其余8 篇比較了上述4 項中的某1 項或幾項內(nèi)容，見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 SLN 檢出率

納入的23 項研究[4-26]均報道了SLN 檢出率，異質(zhì)性較低（I2=0%，P=0.47），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，納米碳組的SLN 檢出率高于亞甲藍組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=3.55，95%CI=2.62～4.79，P＜0.00001），見圖2。

圖2 亞甲藍組與納米碳組SLN 檢出率比較

2.3.2 靈敏度

有15 項[5，7，9，10，12，14-20，23，25，26]研究比較了靈敏度，間異質(zhì)性較低（I2=0%，P=1.00），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，亞甲藍組與納米碳組檢測SLN 的靈敏度比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.36，95%CI=0.75～2.47，P=0.31），見圖3。為驗證異質(zhì)性，按照年份分為兩個亞組（≥2018 年組和＜2018 年組）進行分析。亞組分析結(jié)果顯示，納米碳組和亞甲藍組的檢測靈敏度比較，差異無統(tǒng)計學意義（＜2018 年組：OR=1.16，95%CI=0.50～2.69，P=0.73; ≥2018 年組：OR=2.31，95%CI=0.71～7.51，P=0.16）（圖4）。

圖3 亞甲藍組與納米碳組檢測SLN 的靈敏度比較

圖4 亞甲藍組與納米碳組檢測SLN 的靈敏度比較（年份亞組）

2.3.3 準確度

有18 項[4，6，7，9-20，23，25，26]研 究 報 道 了 準 確度，各研究間異質(zhì)性較低（I2=0%，P=0.50），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，納米碳組檢測SLN 的準確度高于亞甲藍組，差異有 統(tǒng) 計 學 意 義（OR=2.29，95%CI=1.63～3.19，P＜0.00001），見圖5。

圖5 亞甲藍組與納米碳組檢測SLN 的準確度比較

2.3.4 假陰性率

13 項研究[5，7，9，12，15-20，23，25，26]報道了假陰性率，研究間異質(zhì)性較低（I2=0%，P=1.00），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，亞甲藍組與納米碳組檢測SLN 的假陰性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.65，95%CI=0.33 ～1.31，P=0.23），見圖6。

圖6 亞甲藍組與納米碳組檢測SLN 的假陰性率比較

2.4 敏感度分析

在SLN 檢出率與準確度中，排除權(quán)重比最大研究進行敏感度分析，以評估此研究是否會影響整體結(jié)果。排除陳誠等[4]和孔之華等[9]的兩項研究，將剩余研究繼續(xù)采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，納米碳組的SLN 檢出率與檢測準確度均高于亞甲藍組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=4.09，95%CI=2.94 ～5.67，P＜0.00001；OR=2.47，95%CI=1.76～3.47，P＜0.00001）。因此，排除后Meta 分析結(jié)果并無顯著改變，表明此Meta 分析較為穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚

SLN 檢出率與準確度的納入文獻數(shù)均＞10，兩者漏斗圖基本對稱且呈倒漏斗形（圖7～8），表明存在偏倚的可能性較小。

圖7 檢出率漏斗圖

圖8 準確度漏斗圖

2.6 不良反應(yīng)

所有文獻均未提及。

3 討論

SLN 為乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的首站，醫(yī)師可采用SLNB 評估其轉(zhuǎn)移狀態(tài)，據(jù)此制訂適宜的手術(shù)策略，以提高患者治療效果并改善臨床預(yù)后[27]。目前在臨床上廣泛應(yīng)用的示蹤劑為藍染料及核素。但藍染料對淋巴系統(tǒng)無特異性，其易進入毛細血管，且在淋巴結(jié)中停留時間較短；核素具有放射性，且檢測儀器與試劑較昂貴。納米碳法是將普通活性炭轉(zhuǎn)變?yōu)楣饣款w粒，再加入0.9%氯化鈉注射液與助懸劑最終制成納米碳懸濁液。納米碳直徑為21.0 nm 左右，進入人體后呈團粒狀態(tài)，納米碳團直徑為150.0 nm 左右，毛細血管管壁間隙較小，而毛細淋巴管管壁間隙較大，故其能夠留存于患者的淋巴管之中，大量納米碳聚集后呈現(xiàn)出黑色染色指示[4]。同時在吞噬細胞的作用下，納米碳懸濁液可短時間聚集在淋巴結(jié)處[28]。目前，納米碳示蹤劑因其效果顯著，且具有良好辨識度、使用便捷等優(yōu)勢已被廣泛應(yīng)用于胃癌、結(jié)腸癌及婦科癌癥等處的淋巴結(jié)示蹤中[29]。

本研究共納入23 篇文獻，比較了納米碳組與亞甲藍組的SLN 檢出率及檢測靈敏度、準確度及假陰性率。研究結(jié)果顯示，納米碳組的SLN 檢出率及準確度均高于亞甲藍組，并且對兩項研究均進行了敏感度分析，顯示剔除兩項權(quán)重比最大研究后未對結(jié)果產(chǎn)生較大影響，表明納米碳優(yōu)于亞甲藍；但靈敏度與假陰性率方面兩者相當，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。有研究指出，亞甲藍褪色快，且術(shù)中損傷淋巴管后染料溢出較多，引起SLN 尋找困難；納米碳褪色慢，損傷淋巴管后溢出較少，不會對尋找SLN 造成明顯影響，因此，納米碳的檢出率優(yōu)于亞甲藍[17]。此外，江寧祥等[7，9，10，12，18]的研究中還驗證了納米碳的檢出時間短于亞甲藍，該指標屬于連續(xù)型變量，因無法從文獻中獲取有效數(shù)據(jù)，故本研究未對其進行統(tǒng)計學分析。

本研究存在以下局限：（1）目前涉及的納米碳對比亞甲藍的文獻主要集中于國內(nèi)，國外的文獻幾乎未檢索到；（2）納入的文獻中部分研究指標不全，部分僅有檢出率等指標；（3）某些指標的異質(zhì)性較高，結(jié)果可信度較低。

綜上所述，在SLNB 中，納米碳的靈敏度和假陰性率與亞甲藍相當，但其SLN 檢出率與檢測準確度均優(yōu)于亞甲藍，鑒于納米碳的優(yōu)點，其有望在未來廣泛應(yīng)用于臨床。