王浩宇 榮清青 趙春霞 李若林 徐 鵬

1）濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272002 2）濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272007

煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）是一種原因不明的、慢性進(jìn)行性腦血管閉塞性疾病，其特點(diǎn)是雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端、大腦中動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈近端狹窄或閉塞，閉塞動(dòng)脈病變附近小血管代償性增生形成異常血管網(wǎng)［1-2］。該病由日本學(xué)者于1957 年首次發(fā)現(xiàn)并描述為“雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈發(fā)育不全”，因在血管造影中異常側(cè)支血管網(wǎng)形似“一團(tuán)煙霧”，在日語中描述為Moyamoya，故而國(guó)際上以此命名［3］。但若上述特征性血管病變是單側(cè)的或與以下易感因素相關(guān)，如腦外傷或放射治療病史、鐮狀細(xì)胞病、唐氏綜合征、纖維肌發(fā)育不良、自身免疫性疾?。卓撼猓?、干燥綜合征和1型神經(jīng)纖維瘤病，通常被歸類為煙霧綜合征（moyamoya syndrome，MMS）［1，3］。大多數(shù)情況下煙霧病發(fā)病是由環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的。

MMD 發(fā)病有明顯的區(qū)域差異，韓國(guó)和日本等亞洲國(guó)家的發(fā)病率明顯高于歐洲、美洲、非洲［4］。其中，日本是全球發(fā)病率最高的國(guó)家，一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查表明，其MMD 年發(fā)病率和患病率分別為1.13/10 萬、5.22/10萬［5］。而中國(guó)的一項(xiàng)基于國(guó)內(nèi)22個(gè)省份的流行病學(xué)調(diào)查顯示，2016年MMD全國(guó)發(fā)病率和患病率分別為0.59/10 萬、1.01/10 萬，發(fā)病年齡高峰為5～9歲和40多歲［6］。MMD的發(fā)病機(jī)制暫不明確，目前認(rèn)為由遺傳因素（單基因突變、RNF213易感基因）和環(huán)境因素（感染、炎癥和自身免疫）起主導(dǎo)作用［1］。MMD的病理特點(diǎn)有動(dòng)脈內(nèi)膜纖維增生，內(nèi)彈力層不規(guī)則增厚，血管壁中層變薄和血管外徑縮小，導(dǎo)致以前循環(huán)動(dòng)脈為主的血管進(jìn)行性狹窄［7］。腦實(shí)質(zhì)長(zhǎng)期的低灌注引起側(cè)支循環(huán)代償性發(fā)展，包括原有穿支血管擴(kuò)張及新生成的側(cè)支血管；由于側(cè)支循環(huán)的血管壁相對(duì)薄弱，微小動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈瘤夾層的形成風(fēng)險(xiǎn)也增加［8］。

MMD 常見的臨床表現(xiàn)有：缺血性和出血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、頭痛、癲癇、認(rèn)知障礙及運(yùn)動(dòng)障礙等［1，9-10］。頭痛的發(fā)生率為20%～76.4%［8］，部分MMD患者以頭痛為首發(fā)癥狀［11-17］。目前煙霧病相關(guān)的頭痛（headache associated with moyamoya disease，HAMD）仍然是一個(gè)未被充分認(rèn)識(shí)的領(lǐng)域，有研究表明，從頭痛起病到被確診為MMD 的中位數(shù)時(shí)間為9.5個(gè)月［17］，正確識(shí)別兩者的相關(guān)性有助于早期診斷HAMD，本文結(jié)合最新文獻(xiàn)對(duì)HAMD的診斷、臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及目前的治療做一綜述。

1 HAMD的診斷

根據(jù)國(guó)際頭痛疾病分類第3 版（international classification of headache disorders-3，ICHD-3）［18］，當(dāng)反復(fù)發(fā)作頭痛與MMD存在時(shí)間相關(guān)性，或者頭痛隨著MMD癥狀或影像學(xué)的加重而加重，或者經(jīng)血管重建手術(shù)治療后頭痛改善的這一類患者，可考慮診斷為HAMD，診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)發(fā)性頭痛符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（B）有煙霧樣血管?。╩oyamoya angiopathy，MMA）的神經(jīng)影像證據(jù)；（3）有以下兩種情況的因果關(guān)系證據(jù)：①頭痛與MMA 的其他癥狀和/或臨床體征和/或影像學(xué)證據(jù)有密切的時(shí)間關(guān)系，或?qū)е缕浔话l(fā)現(xiàn)；②以下任何一項(xiàng)或兩項(xiàng)：a.頭痛與MMA 惡化的其他癥狀和/或臨床和/或放射學(xué)體征同時(shí)惡化，b.頭痛在血管重建術(shù)后顯著改善；（4）不能用ICHD-3 中其他診斷更好地解釋。但是在臨床工作中，許多MMD患者可能還患有原發(fā)頭痛如偏頭痛、緊張性頭痛，因此需要排除其他病因。此外，有研究表明MMD患者每年顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)為2%，伴有脈絡(luò)膜側(cè)支循環(huán)的患者出血率更高［19-20］，因此，當(dāng)MMD患者出現(xiàn)新的或惡化的頭痛時(shí)，臨床上應(yīng)該首先排除出血。

2 HAMD的臨床特點(diǎn)

根據(jù)目前的一系列病例報(bào)道，HAMD 的頭痛強(qiáng)度為輕度至中度（視覺模擬量表評(píng)分中位數(shù)4.5分），每月頭痛時(shí)間中位數(shù)是10 d；頭痛的部位不固定，大部分在MMD 血管病變同側(cè)，少數(shù)也可在雙側(cè)。HAMD 主要的表現(xiàn)為伴或不伴先兆的復(fù)發(fā)性偏頭痛，常見的先兆癥狀是視覺或感覺發(fā)作，其次是語言或運(yùn)動(dòng)癥狀；另外也可表現(xiàn)為緊張型頭痛或緊張型頭痛和偏頭痛的組合；此外，還有少部分患者表現(xiàn)為偏癱型偏頭痛、叢集性頭痛［8，11-17，21］。值得注意的是，在所有的病例中，除了頭痛外，還有其他神經(jīng)癥狀，如癱瘓、癲癇、視力障礙、構(gòu)音障礙和單側(cè)不寧腿綜合征等。

3 HAMD發(fā)病機(jī)制

HAMD 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為是多方面因素相互作用所致。隨著相關(guān)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及對(duì)偏頭痛更深一步研究，現(xiàn)存在以下幾種假說。

3.1 血管結(jié)構(gòu)異常顱內(nèi)痛敏結(jié)構(gòu)包括血管、腦膜及神經(jīng)，在疼痛的產(chǎn)生和傳遞中發(fā)揮了重要的作用；其中三叉神經(jīng)已經(jīng)被廣泛證實(shí)參與偏頭痛的發(fā)生過程，而其傳入神經(jīng)支配的主要是顱內(nèi)的動(dòng)脈、腦膜血管及腦膜本身［22-23］。先前的臨床研究表明，動(dòng)脈擴(kuò)張或其他刺激作用于顱內(nèi)外動(dòng)脈均可產(chǎn)生疼痛，可能是通過激活硬腦膜血管周圍傷害性感受器引起的［24］。隨著MMD 疾病的進(jìn)展，頸內(nèi)動(dòng)脈末端逐漸狹窄，腦實(shí)質(zhì)的低灌注導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)的代償性發(fā)展，頸外動(dòng)脈系統(tǒng)通過硬腦膜逐漸代償性向頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)供血，導(dǎo)致軟腦膜側(cè)支血管的擴(kuò)張［8］；此外，由于穿支血管進(jìn)行性的擴(kuò)張，容易形成微小動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈瘤夾層［25］。動(dòng)脈的閉塞、軟腦膜側(cè)支的擴(kuò)張、微小動(dòng)脈瘤的形成均可刺激硬腦膜、顱內(nèi)動(dòng)脈周圍的傷害性感受器，導(dǎo)致三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活引起神經(jīng)源性炎癥，從而引起頭痛［8，17，26］。所以，血管結(jié)構(gòu)異?？赡苁荋AMD的機(jī)制之一。

3.2 腦灌注不足既往研究提示，大腦的低灌注可能降低偏頭痛發(fā)生的閾值，增加了偏頭痛發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［27］；而顱腦低灌注導(dǎo)致的缺氧也可能是偏頭痛的誘發(fā)因素之一［28］。研究發(fā)現(xiàn)與正常兒童相比，兒童MMD 的腦血流灌注率偏低［29］；并且隨著MMD 的進(jìn)展，顳葉、頂葉部位的腦灌注可出現(xiàn)明顯減低［30］。在MMD 的患者中，過度換氣（發(fā)熱、哭鬧）與頭痛的發(fā)作有關(guān)，分析原因可能是過度換氣導(dǎo)致相對(duì)正常血管的舒張，以補(bǔ)償慢性腦缺血，然后通過竊取機(jī)制加重了其余部分腦功能區(qū)域的低灌注，引起頭痛的發(fā)生。腦組織灌注降低是MMD 患者頭痛的重要預(yù)測(cè)因素［17，31］。臨床上大部分HAMD 患者經(jīng)過手術(shù)治療改善腦的低灌注后，頭痛癥狀較前有所改善，所以腦灌注不足可能是HAMD的機(jī)制之一。

3.3 皮層擴(kuò)散性抑制（cortical spreading depres?sion，CSD）CSD 是區(qū)域性神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞去極化，并在大腦皮質(zhì)向鄰近區(qū)域傳播，導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)抑制的電生理學(xué)現(xiàn)象［32］，通常伴隨著腦血流改變、離子失衡、神經(jīng)遞質(zhì)水平變化和大腦能量代謝改變，多種情況均可引起CSD的產(chǎn)生，如腦缺血、缺氧和低血糖等［32-33］。CSD與偏頭痛樣先兆癥狀密切相關(guān)，可激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，誘發(fā)與頭痛相關(guān)的神經(jīng)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致頭痛的發(fā)生［34］。隨著MMD 進(jìn)展，頸內(nèi)動(dòng)脈及其分支慢性閉塞，微血管缺血、缺氧的存在均可引起CSD的產(chǎn)生［13］。這也從臨床上的一些案例得到證實(shí)，MMD患者中很大一部分頭痛表現(xiàn)為伴有先兆的偏頭痛，而腦缺血引起的CSD 可解釋這種先兆癥狀的產(chǎn)生，進(jìn)而出現(xiàn)偏頭痛［13］。當(dāng)經(jīng)過直接或間接手術(shù)治療改善局部腦血管缺血后，頭痛及先兆癥狀均較前有明顯好轉(zhuǎn)［35］。所以，CSD 可能是HAMD的機(jī)制之一。

3.4 血管內(nèi)皮的損傷MMD 是一種血管內(nèi)膜增生性疾病，其狹窄遠(yuǎn)端的病理表現(xiàn)為平滑肌細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，動(dòng)脈的狹窄或閉塞與內(nèi)膜纖維細(xì)胞增厚相關(guān)［7，36］。血管內(nèi)皮纖維細(xì)胞的過度增殖，使得血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮下膠原暴露，其中兒童MMD 患者的血小板聚集對(duì)膠原顯示出更高的反應(yīng)性，暴露的膠原可能增加血小板聚集的趨勢(shì)［37-38］。在HAMD的患者中，血小板聚集和頭痛發(fā)生率呈正相關(guān)，且在經(jīng)過阿司匹林藥物治療后，85%的患者頭痛癥狀均較前好轉(zhuǎn)［37］。提示血管內(nèi)皮損傷、膠原的暴露可能是HAMD 的機(jī)制之一，原因可能是內(nèi)皮膠原蛋白的暴露引起血小板聚集，5-羥色胺等血管活性物質(zhì)從聚集的血小板中釋放出來，引起血管的收縮，最終通過影響血管周圍的傷害性感受器引起頭痛［7，37］，而阿司匹林作為抗血小板聚集藥物能阻止這一反應(yīng)的過程，緩解頭痛的發(fā)生。所以，血管內(nèi)皮損傷可能是HAMD的機(jī)制之一。

4 治療

4.1 非藥物治療MMD 患者的頭痛的發(fā)生有一定的誘發(fā)因素，情緒激動(dòng)、疲勞、哭鬧、運(yùn)動(dòng)、天氣變化、進(jìn)食辛辣、過熱或過冷的食物等均可引起頭痛的產(chǎn)生［39］，臨床上的非藥物治療主要是加強(qiáng)宣教，去尋找和盡可能的避免HAMD的誘因。

4.2 藥物治療由于HAMD 發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前針對(duì)HAMD的藥物治療研究尚缺乏，現(xiàn)目前HAMD 藥物治療的目標(biāo)是減輕頭痛的發(fā)作、改善患者生活質(zhì)量。目前常用的治療藥物有以下幾類。

4.2.1 急性期治療：非甾體抗炎藥和乙酰氨基酚作為臨床上常用的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，是目前偏頭痛急性期常用的治療藥物［40］。而對(duì)于終止MMD患者頭痛的急性發(fā)作，部分患者治療有一定的效果［15，17，39］。但是仍有部分患者急性期治療效果欠佳，并且有學(xué)者將提出，當(dāng)有反復(fù)頭痛發(fā)作的患者，經(jīng)過常規(guī)止痛藥物治療效果不佳時(shí)，需重點(diǎn)排除MMD可能［12］。此外，當(dāng)使用非甾體類抗炎藥或乙酰氨基酚治療時(shí)，需注意其與其他藥物相互作用及相關(guān)的不良反應(yīng)。

4.2.2 預(yù)防治療：阿司匹林作為抗血小板治療的藥物，常用于預(yù)防MMD患者的中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作［1］。MMD 常伴有血管內(nèi)皮損傷，損傷后內(nèi)皮下膠原蛋白的暴露引起血小板聚集，從而引起一系列的反應(yīng)導(dǎo)致血管收縮，進(jìn)而刺激血管周圍的傷害性感受器引起頭痛，而阿司匹林可以阻礙這一過程的進(jìn)展，目前已經(jīng)明確了在HAMD 治療上有一定的效果［37］；此外，一些經(jīng)過血運(yùn)重建治療的患者術(shù)后長(zhǎng)期口服阿司匹林治療，頭痛癥狀也有所好轉(zhuǎn)［12，17］。但其他抗血小板藥物在HAMD 上的效果暫無證據(jù)，如氯吡格雷、替格瑞洛等。此外，目前常用的偏頭痛預(yù)防性藥物有很多，如托吡酯、丙戊酸鈉、β-受體阻滯劑、抗抑郁藥以及CGRP 受體拮抗劑等［40］，對(duì)于HAMD 中偏頭痛樣發(fā)作的患者，可以采用上述藥物行預(yù)防性治療，但目前的臨床治療效果不明確［8］；此外，需要注意的是盡量避免使用引起血壓波動(dòng)和血管收縮的藥物，以免誘發(fā)頭痛的產(chǎn)生［8］。目前對(duì)于HAMD 暫沒有明確的針對(duì)性藥物，期待以后有更多的研究來填補(bǔ)這一空缺。

4.3 手術(shù)治療外科手術(shù)治療是恢復(fù)血液供應(yīng)和增加腦血流灌注的最有效方法，不僅可以穩(wěn)定腦血管血流動(dòng)力學(xué)，消退脆弱的煙霧血管，還可以減少頭痛的頻率和強(qiáng)度，是降低卒中發(fā)生率和改善預(yù)后的重要手段［41］。手術(shù)可大致分為三種類型：直接血運(yùn)重建、間接血運(yùn)重建及聯(lián)合血運(yùn)重建［2］。直接血運(yùn)重建是使用微血管技術(shù)直接構(gòu)建從顱外動(dòng)脈到顱內(nèi)皮質(zhì)血管的側(cè)支血流，主要是顳淺動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈之間建立旁路，能夠直接改善病變側(cè)的血供；目前多份報(bào)告證實(shí)了直接血運(yùn)重建技術(shù)能夠更有效的改善成人缺血性MMD患者預(yù)后［42-43］；但是在兒童MMD患者中，由于腦血管偏細(xì)，手術(shù)技術(shù)上有很大的挑戰(zhàn)性，可能導(dǎo)致搭橋術(shù)后血管通暢率較低［43］。間接血運(yùn)重建是通過在軟腦膜表面放置豐富的血管組織，從顱外動(dòng)脈到皮質(zhì)動(dòng)脈誘導(dǎo)新生血管，然而，該手術(shù)的血運(yùn)重建可能需要幾個(gè)月的時(shí)間才能形成；間接血運(yùn)重建在改善患者預(yù)后及預(yù)防兒童MMD 患者卒中復(fù)發(fā)總體有效。聯(lián)合血運(yùn)重建指的是將直接和間接血運(yùn)重建相結(jié)合，該手術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)即刻和后期的血流動(dòng)力學(xué)改善，后者也可作為直接血運(yùn)重建技術(shù)失敗情況下的補(bǔ)救方法。聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)在預(yù)防成人和兒童缺血事件和出血卒中的效果更好［44］。但部分MMD患者術(shù)后急性期出現(xiàn)高灌注綜合征，甚至出現(xiàn)新發(fā)的腦出血及腦卒中。所以對(duì)于手術(shù)方式的選擇，需結(jié)合MMD患者的情況及手術(shù)的利弊來做出最后的決定。

目前已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道了外科手術(shù)治療在兒童和成人HAMD 人群的效果療效。其中，在兩項(xiàng)人群較大的兒童MMD患者回顧性研究中，分別有44例和134 例患兒伴有頭痛，經(jīng)過間接血運(yùn)重建治療后，26 例（42.6%）和97 例（72%）患兒頭痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)甚至痊愈［45］。另外一項(xiàng)有8 例兒童HAMD 的病例分析中，通過采用間接血運(yùn)重建和聯(lián)合血運(yùn)重建治療后，7 例（87.5%）患兒頭痛癥狀明顯改善［46］。在兩項(xiàng)成人MMD的回顧性研究中，分別有25例和37例患者伴有頭痛，經(jīng)過直接血運(yùn)重建治療后，25例（100%）和19 例（51%）患者的頭痛均較前明顯改善［13，47］。近期西方國(guó)家一項(xiàng)有關(guān)兒童和成人MMD的大樣本研究顯示，354例（48%）患者伴有頭痛，經(jīng)過有效的血運(yùn)重建治療后，297例（84%）患者頭痛都有明顯好轉(zhuǎn)［48］。但仍有部分患者無明顯好轉(zhuǎn)，且部分術(shù)前無頭痛患者術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)頭痛［47］，可能原因：（1）即使在血運(yùn)重建手術(shù)后，某些側(cè)支血管的擴(kuò)張也可能進(jìn)展，進(jìn)而刺激三叉神經(jīng)硬腦膜傷害性感受器引起頭痛；（2）血管結(jié)構(gòu)變化可刺激血管周圍的傷害性感受器，引起相關(guān)的神經(jīng)源性炎癥導(dǎo)致頭痛；（3）開顱手術(shù)中會(huì)造成頭皮、頭骨、腦膜、血管等組織的損傷，也會(huì)導(dǎo)致頭痛［47］。此外，另外一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，血運(yùn)重建手術(shù)能在較短的時(shí)間內(nèi)改善患者頭痛癥狀，但是在長(zhǎng)期的隨訪中，保守治療組和手術(shù)治療組相比，頭痛的頻率變化或強(qiáng)度沒有明顯差異［39］。外科血運(yùn)重建是HAMD是一個(gè)是可行的治療方案。但是對(duì)于僅以頭痛為臨床表現(xiàn)，而無缺血或出血等嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損癥狀的MMD患者，是否需要積極行外科血運(yùn)重建治療仍存在一定爭(zhēng)議。

5 總結(jié)與展望

HAMD 臨床上很常見但目前研究較少，為了進(jìn)一步加深對(duì)HAMD 的認(rèn)識(shí)，本文結(jié)合目前相關(guān)案例報(bào)道及最新的一些研究，描述了HAMD 中常見臨床表型，其中大部分表現(xiàn)為伴或不伴先兆的偏頭痛樣頭痛發(fā)作，分析其可能的發(fā)病機(jī)制，包括血管結(jié)構(gòu)的異常、腦灌注不足、CSD 及血管內(nèi)皮的損傷，但是患者頭痛特征不具備診斷性，臨床上很可能漏診及誤診。所以，為了更好的描述患者頭痛的一些典型特征，需要進(jìn)行進(jìn)一步前瞻性研究，特別強(qiáng)調(diào)的是記錄MMD 患者頭痛的部位、持續(xù)時(shí)間及臨床表型，分析其中可能的一些危險(xiǎn)因素。此外，不同頭痛亞型之間的病理生理學(xué)仍不明確，HAMD 藥物治療相關(guān)研究較少，未來需要進(jìn)一步深入探索頭痛和MMD的臨床和基礎(chǔ)的研究，以期能夠明確其病理生理學(xué)機(jī)制，為HAMD靶向診治提供依據(jù)。