葉冬梅 全曉紅 高麗楓 李秀麗

摘 要：乳腺癌是一種嚴(yán)重威脅女性健康的多發(fā)病和常見病，化療是其重要治療環(huán)節(jié)。BCSCs與乳腺癌密切相關(guān)，而槲皮素可以通過(guò)調(diào)控與其相關(guān)的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、Wnt/β-Catenin信號(hào)通路、缺氧微環(huán)境、細(xì)胞凋亡等途徑調(diào)控乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及治療，但其能否被用于臨床還需進(jìn)一步研究。本文對(duì)近年來(lái)有關(guān)槲皮素通過(guò)BCSCs抗乳腺癌作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：槲皮素；乳腺癌；乳腺癌干細(xì)胞（BCSCs）

中圖分類號(hào)：R737.9 ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ?文章編號(hào)：1673-260X（2023）07-0033-05

前言

乳腺癌是好發(fā)于女性乳腺上皮組織的惡性腫瘤。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，女性乳腺癌已成為全球癌癥發(fā)病率最高的癌種，占女性癌癥新發(fā)和死亡總數(shù)的24.5％和15.5％[1]。乳腺癌發(fā)生的確切機(jī)制目前尚不清楚，但關(guān)于乳腺癌干細(xì)胞（breast cancer stem cells，BCSCs）的研究越來(lái)越多，而槲皮素因其良好的抑癌效果成為研究熱點(diǎn)。本文就近年來(lái)關(guān)于槲皮素通過(guò)影響B(tài)CSCs通路進(jìn)行抗乳腺癌作用的研究進(jìn)行綜述，以期為臨床抗乳腺癌治療提供參考價(jià)值。

1 槲皮素與乳腺癌

中藥通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)的綜合作用，來(lái)減輕或緩解放化療的毒副反應(yīng)，改善機(jī)體代謝能力，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和免疫功能，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、提高患者生存率和生活質(zhì)量的目的，對(duì)提高乳腺癌治療效果有重要作用[2]。槲皮素是研究較多的一種抗腫瘤物質(zhì)。它具有增強(qiáng)免疫、抗菌消炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化應(yīng)激、抗過(guò)敏、抗腫瘤、降血糖及保護(hù)心血管等多種藥理活性[3-6]，對(duì)于白血病、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌以及胰腺癌等均有一定的療效[7-9]。目前關(guān)于槲皮素治療乳腺癌的相關(guān)機(jī)制研究主要集中于以下幾方面：

1.1 影響乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖

槲皮素可通過(guò)阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和影響細(xì)胞能量代謝抑制乳腺癌的生長(zhǎng)繁殖。如槲皮素可使乳腺癌細(xì)胞停滯在G0/G1期而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[10]，可通過(guò)Fas/FasL和Bcl-2凋亡信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡[11]，通過(guò)下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1的蛋白表達(dá)，影響能量代謝抑制乳腺癌增殖[12]，還可以通過(guò)環(huán)氧化酶2、胰島素受體、ASK1、p38等途徑調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。

1.2 抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是乳腺癌細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移能力的關(guān)鍵起始步驟，而在乳腺癌EMT過(guò)程中，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）發(fā)揮了重要作用，因此，MMPs已成為抗乳腺癌治療的有效靶點(diǎn)[13]。李世正等[14]研究結(jié)果表明槲皮素在體外可通過(guò)下調(diào)MMP-9的表達(dá)抑制人乳腺癌細(xì)胞的侵襲力，且呈劑量依賴性。

1.3 抗雌激素作用

槲皮素是具有雌激素樣活性的天然活性中藥單體成分，可以有效地防治與雌激素有關(guān)的腫瘤。Resende、Mense等試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)槲皮素可能具有雌激素受體拮抗作用，因此能顯著抑制E2引起的乳腺癌細(xì)胞的增殖，從而防治乳腺癌[15]。

1.4 抑制腫瘤新生血管生成

腫瘤組織生長(zhǎng)與新生血管密切相關(guān)，孔令泉、Lee等[16，17]研究結(jié)果顯示，槲皮素可通過(guò)抑制VEGF、bFGF、EGF等血管生長(zhǎng)因子的活性抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

1.5 增強(qiáng)抗癌藥作用

化療是治療乳腺癌的主要手段，但其毒副作用和耐藥性限制了其臨床應(yīng)用。金樂(lè)等[18]發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過(guò)GAS5介導(dǎo)的GSK-3β/β-catenin通路抑制ABCB1的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞阿霉素耐藥。其它研究也表明槲皮素可通過(guò)調(diào)控低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1α、PTEN/AKT信號(hào)通路、Th1/Th2激酶的平衡狀況和免疫應(yīng)答等作用，增加乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的化學(xué)敏感性，為提高乳腺癌的療效提供理論依據(jù)。

1.6 清除氧自由基

由于乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)活躍，具有更高的代謝水平，因此細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）保持著較高的水平。ROS對(duì)腫瘤的調(diào)節(jié)是雙向的，既可導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變，也可誘導(dǎo)細(xì)胞細(xì)胞凋亡壞死[19]?，F(xiàn)有研究表明槲皮素在體內(nèi)和體外都具有抗氧化作用。潘林蓉等[20]發(fā)現(xiàn)，線粒體損傷在槲皮素誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡中起重要作用，其機(jī)制可能與胞內(nèi)ROS的升高和細(xì)胞色素C釋放有關(guān)[20]。

另外，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥性的產(chǎn)生與BCSCs密切相關(guān)[21-23]。

2 BCSCs與乳腺癌的關(guān)系

乳腺癌是第一種被鑒定分離出腫瘤干細(xì)胞的實(shí)體腫瘤[24]。AlHajj M等人[25]在2003年發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)為CD44+CD24-/low表型，被視為乳腺癌干細(xì)胞研究的開端，為乳腺癌腫瘤形成的病理生理機(jī)制的研究提供了新思路，建立了新理論[24]。BCSCs位于腫瘤細(xì)胞的起始位置，含量雖低，卻具有自我更新的能力，可以分化為多種癌細(xì)胞，研究表明這部分細(xì)胞可能是乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及治療失敗的根源。

乳腺癌容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，現(xiàn)有研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)錄因子RUNX1、CDK12和STAT3、Wnt或ErbB-PI3K-AKT和Notch-1-PTEN-ERK1/2通路、慢性炎癥等與乳腺癌復(fù)發(fā)有關(guān)；Anilin、ALDH、CD44，CCND1、CD133的表達(dá)及AMPK、TGF-β通路等與乳腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)[21]，而它們均與BCSCs密切相關(guān)，所以干預(yù)上述機(jī)制可以調(diào)控BCSCs，從而控制乳腺癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。如李寧等[26]研究發(fā)現(xiàn)十六烷基三甲基溴化銨可以降低BCSCs比例，并且抑制干性標(biāo)記物CD44和CD133的表達(dá)，從而抑制乳腺癌ZR-75-1細(xì)胞的遷移。

耐藥是影響乳腺癌療效的重要因素，目前認(rèn)為BCSCs與乳腺癌多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）的發(fā)生有密切關(guān)系，其發(fā)生與CD44、ALDH ABCC1、ABCC3、ABCG2、MYC、MCL1的高表達(dá)和ROS水平的升高等有關(guān)系。BCSCs能通過(guò)增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞DNA修復(fù)能力、增加乳腺癌細(xì)胞內(nèi)外排性ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)等來(lái)實(shí)現(xiàn)其對(duì)化療藥物耐藥[27，28]，因此乳腺癌干細(xì)胞靶向治療策略，可能是克服乳腺癌患者治療失敗和提高患者預(yù)后的有效策略。金樂(lè)等[18]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，槲皮素可以通過(guò)GAS5介導(dǎo)GSK-3β/β-catenin通路抑制ABCB1的表達(dá)從而逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞阿霉素耐藥。

3 槲皮素靶向BCSCs治療策略

3.1 相關(guān)信號(hào)通路靶向治療

3.1.1 PI3K/AKT/mTOR通路

Choi等[29]指出，周期蛋白依賴性激酶12（cyclin- dependent kinase 12，CDK12）是CSCs的調(diào)節(jié)劑，可促進(jìn)腫瘤起始，并與腫瘤的復(fù)發(fā)和生存有關(guān)，其增高可激活Wnt或ErbB-PI3K-AKT信號(hào)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)BCSCs的自我更新和體內(nèi)成瘤能力[21]，并能降低對(duì)曲妥珠單抗的敏感性，最終導(dǎo)致乳腺癌的復(fù)發(fā)[29]。祝珊珊等[30]研究結(jié)果證實(shí)，槲皮素能通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡，并且能激活MCF-7細(xì)胞PTEN蛋白在細(xì)胞核的募集和表達(dá)，減弱p-JNK蛋白在核內(nèi)的表達(dá)，從而降低MCF-7細(xì)胞的活性，減弱細(xì)胞增殖能力，達(dá)到治療乳腺癌的目的[30]。牟成金等[31]也指出，槲皮素能夠通過(guò)抑制EGFR/AKT/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞株T47D的細(xì)胞凋亡。Cao等[32]研究也表明，槲皮素-3-甲基醚和分泌酶抑制劑聯(lián)合使用可抑制Notch1、PI3K、Akt和雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶標(biāo)的表達(dá)，對(duì)細(xì)胞增殖和聚集有更明顯的抑制作用。以上研究表明，盡管靶蛋白不同，但PI3K/AKT/mTOR通路是槲皮素治療乳腺癌的一條重要途徑。

3.1.2 Notch通路

Notch1是一種跨膜蛋白，可作為配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，其與細(xì)胞生命周期和干細(xì)胞維持等過(guò)程均有關(guān)[33，34]，針對(duì)性藥物正在研發(fā)中。一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Notch 1在乳腺癌中表達(dá)上調(diào)，而槲皮素對(duì)該通路有抑制作用[34]。

Baker等研究顯示[35]，當(dāng)敲除Notch1基因后，BCSCs成球能力降低，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MEK1/2 抑制劑可完全抑制轉(zhuǎn)染Notch1、PTEN或Notch1和PTEN siRNA細(xì)胞的成球能力，表明乳腺癌患者經(jīng)長(zhǎng)期曲妥珠單抗治療后，耐藥細(xì)胞中Notch1表達(dá)明顯增加，其通過(guò)PTEN抑制使ERK1/2過(guò)度激活，進(jìn)一步激活體內(nèi)外BCSCs，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[21，35]。蔣多晨[34]等研究表明，槲皮素能抑制MCF-7細(xì)胞中Notch信號(hào)通路中相關(guān)蛋白Notch1、Jagged1、Hes 1的表達(dá)，抑制Notch 1促癌信號(hào)通路的激活，只不過(guò)該作用是通過(guò)上調(diào)GAS5完成的。另外，Cao等[32]也發(fā)現(xiàn)槲皮素-3-甲基醚可抑制SRY-box2和Nanog的表達(dá)，從而降低Notch1的表達(dá)，對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖和聚集有明顯抑制作用。

3.1.3 Wnt通路

Wnt信號(hào)通路的異常是多種腫瘤的發(fā)生原因之一。而在腫瘤干細(xì)胞中，Wnt通路能夠參與激活休眠的干細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞的去分化、調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞凋亡，和腫瘤干細(xì)胞介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移等眾多細(xì)胞事件，多方位參與腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控[24]，因此，Wnt信號(hào)通路與BCSCs的復(fù)發(fā)有密切關(guān)系。分泌型Fzd相關(guān)蛋白、Wnt抑制因子WIF及單克隆抗體Wnt-1可以引起Wnt通路下游蛋白改變，誘導(dǎo)BCSC的凋亡[36]。Mourtada-Maarabouni和Chen等研究報(bào)道，乳腺癌組織中GAS5表達(dá)下調(diào)，與乳腺癌患者預(yù)后不良和阿霉素耐藥有關(guān)，而GAS5與Wnt/β-Catenin信號(hào)通路有關(guān)[37]。Choi等[29]研究也發(fā)現(xiàn)，CDK12高表達(dá)可激活Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，進(jìn)而誘導(dǎo)BCSCs的自我更新和體內(nèi)成瘤能力，降低對(duì)曲妥珠單抗的敏感性，最終導(dǎo)致乳腺癌的復(fù)發(fā)。盡管尚無(wú)文獻(xiàn)表明槲皮素可通過(guò)該通路影響B(tài)CSCs的增殖，但較多的研究表明槲皮素對(duì)該通路有作用。向秋玲等[38]研究表明槲皮素可通過(guò)靶向G3BP1調(diào)控Wnt/β-Catenin通路抑制宮頸癌細(xì)胞增殖。賀毅等[39]研究也表明槲皮素可通過(guò)上述機(jī)制抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲能力。李蔚等[40]研究顯示槲皮素可通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路、激活凋亡途徑及細(xì)胞周期因子，抑制對(duì)伊馬替尼敏感細(xì)胞K562及耐藥細(xì)胞K562R的增殖，增加其對(duì)伊馬替尼的敏感性。上述研究均提示槲皮素通過(guò)調(diào)控Wnt信號(hào)通路影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及治療是有潛力的研究靶點(diǎn)。

3.2 針對(duì)BCSCs微環(huán)境

在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，由于腫瘤細(xì)胞增殖迅速，新生血管卻無(wú)法快速建立，導(dǎo)致微環(huán)境中缺氧，使腫瘤易于發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥[41]。HIF-1α是調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[36，42]。缺氧可結(jié)合Notch的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域并提高其轉(zhuǎn)錄活性，影響干細(xì)胞特性和功能[41]，還可以通過(guò)MMPs來(lái)影響干細(xì)胞微環(huán)境的穩(wěn)定性，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供合適的環(huán)境[41]。殷雪琴等研究顯示，缺氧可通過(guò)穩(wěn)定HIF-1α上調(diào)干性相關(guān)標(biāo)志物（CD44、CD133、Nanog、Sox-2）的蛋白表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞干性增強(qiáng)[43]，而槲皮素能夠顯著降低腫瘤干性相關(guān)蛋白的表達(dá)，提示槲皮素能夠抑制缺氧微環(huán)境中乳腺癌細(xì)胞的增殖，降低腫瘤細(xì)胞的干性[43]。由此可見，針對(duì)缺氧微環(huán)境也是一種有效的治療乳腺癌的策略。

3.3 調(diào)控BCSCs的狀態(tài)

BCSCs公認(rèn)且最常用的標(biāo)志物是CD44/CD24和乙醛脫氫酶1（acetaldehyde dehydrogenase 1，ALDH1），它們具有化療耐藥性和放療抵抗性，可能是乳腺癌治療失敗的根源。MDR的機(jī)制很復(fù)雜，主要涉及的靶點(diǎn)有：BCSCs、凋亡調(diào)控基因、相關(guān)酶、MDR相關(guān)蛋白、P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白及腫瘤生存環(huán)境變化等。王秀艷等[44]選用人乳腺癌MCF-7和MCF-7/dox細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)阿霉素耐藥的MCF-7/dox細(xì)胞乳腺癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物CD44+ /CD24-/low的表達(dá)明顯高于阿霉素敏感的MCF-7細(xì)胞，提示BCSCs參與了阿霉素耐藥的發(fā)生，而阿霉素與槲皮素合用能明顯抑制細(xì)胞增殖和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，殺死腫瘤干細(xì)胞，并能上調(diào)PTEN，下調(diào)p-AKT的表達(dá)，因此，推測(cè)槲皮素增強(qiáng)阿霉素抗乳腺癌活性的機(jī)制可能與槲皮素能協(xié)同阿霉素殺死BCSCs，調(diào)控PTEN/AKT信號(hào)通路有關(guān)[44]。

BCSCs可通過(guò)增強(qiáng)ROS促進(jìn)乳腺癌患者的耐藥，故臨床上可通過(guò)調(diào)控癌細(xì)胞內(nèi)ROS量來(lái)防治乳腺癌。Elizabeth等[45]認(rèn)為，氧化應(yīng)激耐受網(wǎng)絡(luò)對(duì)于乳腺癌早期生長(zhǎng)至關(guān)重要，其中許多基因由NRF2和P53轉(zhuǎn)錄，在小鼠乳腺上皮細(xì)胞試驗(yàn)中，缺少Brca 1基因，可使NRF2不穩(wěn)定，導(dǎo)致ROS增加，使P53發(fā)生突變以及腫瘤惡變，故NRF2有望成為三陰性乳腺癌等惡性腫瘤氧化應(yīng)激耐受和和抗癌療效不佳的治療靶點(diǎn)。

對(duì)曲妥珠單抗耐藥仍是HER2+乳腺癌治療的主要障礙，Tang等[46]研究結(jié)果顯示，miR-200c在乳腺癌細(xì)胞和CD44+CD24-表型的干細(xì)胞中弱表達(dá)，但miR-200c過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致CD44+/CD24-表型的SKBR3-S細(xì)胞的腫瘤球數(shù)量和乳腺球數(shù)量明顯減少，改善了SKBR3-S和SKBR3在體內(nèi)的惡性進(jìn)展，表明miR-200c增加HER2+細(xì)胞和干細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗的藥物敏感性。而王紅鮮等[47]則發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠提高乳腺癌三苯氧胺耐藥細(xì)胞對(duì)三苯氧胺治療的敏感性，增強(qiáng)其療效，可能與ERα上調(diào)和HER-2下調(diào)有關(guān)，說(shuō)明槲皮素可以通過(guò)HER2途徑改善BCSCs的耐藥性，但具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)與展望

乳腺癌是女性死亡率較高的疾病，開發(fā)有效的治療藥物迫在眉睫。而槲皮素是一種較理想的選擇，可以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生。目前關(guān)于槲皮素通過(guò)BCSCs抗乳腺癌的研究已經(jīng)證明它對(duì)于乳腺癌的治療有很大潛力，但用于臨床還有待于進(jìn)一步探索。

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