劉欣怡，劉占東

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）又稱肌痛性腦脊髓炎（MS），是指一種以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的疲勞為主要特征的疾病，除疲勞外，其特征還包括疼痛、睡眠障礙、焦慮、抑郁等，其機(jī)制可能與免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和能量代謝相關(guān)。另據(jù)遺傳學(xué)研究，CFS 可能受微小RNA、DNA 甲基化、蛋白質(zhì)磷酸化以及組蛋白修飾等表觀遺傳修飾的影響［1］。根據(jù)研究報道，近年來CFS 發(fā)病率呈快速上升趨勢，且CFS 具有難治愈性及高致殘性，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量，目前CFS已成為危害社會公共健康的重大問題。CFS 在不同國家、不同性別、不同職業(yè)、不同年齡的發(fā)病率差異較大［2］。筆者認(rèn)為，其主要原因與該病現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然以臨床癥狀為主，缺乏公認(rèn)的客觀生物標(biāo)志物有關(guān)。

目前普遍認(rèn)為各種應(yīng)激是導(dǎo)致CFS 發(fā)生、發(fā)展的主要因素，而薛啟蓂等［3］認(rèn)為CFS 屬蘇聯(lián)學(xué)者提出的慢性應(yīng)激所致的皮質(zhì)間腦綜合征范疇。雖然國內(nèi)這方面研究不多［4］，但主流觀點(diǎn)支持社會應(yīng)激和該病密切相關(guān)。21 世紀(jì)以來，大量文獻(xiàn)提出CFS 患者發(fā)病前常伴不良生活事件的發(fā)生，包括失業(yè)、離婚、意外事故等，或長時間處于一種壓抑或緊張的狀態(tài)［2］。2004 年美國一項研究表明，“9·11”事件前后美國CFS 的發(fā)病率由0.96%增至2.51%。CHI 等［5］采用束縛、噪聲、擁擠等方法來模擬逼仄、嘈雜的生活空間，建立大鼠CFS模型，發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)與疲勞相關(guān)的血液生化指標(biāo)變化趨勢與人體相關(guān)指標(biāo)變化趨勢一致，但目前各種模型仍無法完全模仿CFS 患者多重發(fā)病機(jī)制［6］。此外，精神心理因素也被認(rèn)為是促發(fā)和影響CFS 的重要原因，而CFS也可以導(dǎo)致不同程度的社會心理缺陷和認(rèn)知障礙［4］，CFS 與焦慮、抑郁的相關(guān)性問題亟待解決，因此本文擬從CFS 與焦慮、抑郁相關(guān)研究的現(xiàn)狀、生物學(xué)變化、影像學(xué)特點(diǎn)及治療等方面，重點(diǎn)探討CFS 與焦慮、抑郁癥狀的關(guān)系。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索 PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫，檢索時間設(shè)定為建庫至2023 年2 月，中文檢索詞包括“慢性疲勞綜合征”“抑郁”“焦慮”“神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)”“免疫”“炎癥”“神經(jīng)影像”“氧化性應(yīng)激”“腦功能”，英文檢索詞包括“chronic fatigue syndrome”“depression”“anxiety”“neuroendocrine system”“immunity”“inflammation”“endocrinology”“imaging”“oxidative stress”“brain function”。納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)內(nèi)容涉及CFS 與焦慮、抑郁相關(guān)的特點(diǎn)，生物學(xué)指標(biāo)研究現(xiàn)狀、影像學(xué)異常和治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題無關(guān)聯(lián)、質(zhì)量差、無法獲得全文的文獻(xiàn)。最終納入文獻(xiàn)61 篇。

2 CFS 與焦慮、抑郁相關(guān)研究的現(xiàn)狀

CELLA 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)CFS 患者合并至少1 種情緒障礙，這部分患者在隨訪中也表現(xiàn)出難治愈性及高致殘性。陳若宏等［8］研究發(fā)現(xiàn)，CFS 患者的疲勞維度不僅存在于軀體方面，還存在于精神方面，主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁、易激惹及情緒不穩(wěn)等。然而，COCKSHELL 等［9］研究結(jié)果顯示，CFS 患者表現(xiàn)出來的疲勞似乎與抑郁情緒并不相關(guān)。在探究CFS 與心理健康模型相關(guān)性的研究中，發(fā)現(xiàn)CFS 患者在某些維度存在著明顯的缺陷，這可能直接導(dǎo)致了其伴隨的情緒障礙癥狀的出現(xiàn)［10］。此外，隨著對CFS 研究的不斷深入，也引發(fā)了人們對CFS 與焦慮、抑郁共病的假設(shè)，如WRIGHT 等［11］認(rèn)為，非適應(yīng)性完美主義和CFS 患者的抑郁癥狀明確相關(guān)，但與焦慮尚未發(fā)現(xiàn)明確的相關(guān)性；SáEZ-FRANCàS 等［12］認(rèn)為抑郁癥狀和多動癥可以預(yù)測CFS 患者的疲勞程度；DANIELS 等［13］發(fā)現(xiàn)焦慮障礙能加重CFS 患者的疲勞，致使患者日常無法正常生活和工作。且WRIGHT 等［11］研究還發(fā)現(xiàn)，盡管抑郁癥狀在CFS 患者中占很大一部分比例，但CFS 與這些癥狀的關(guān)系尚不明確，對該領(lǐng)域的探索可以進(jìn)一步明確CFS 的定義及后續(xù)診療。

目前CFS 的流行病學(xué)特點(diǎn)為青中年女性發(fā)病率較高［14-15］，且其通常伴隨明顯的焦慮、抑郁情緒［16］，這與抑郁癥的流行病學(xué)特點(diǎn)也類似。而在兒童及青少年CFS 患者伴焦慮、抑郁的研究中，探討家庭功能作用的研究較多。BOULD 等［17］發(fā)現(xiàn)患有CFS 的兒童或青少年中，合并抑郁癥且存在失能和焦慮的比例比無抑郁癥的患者高，提示這些患者癥狀更復(fù)雜，程度更重。LOADES 等［18］則發(fā)現(xiàn)，CFS 患兒父母（尤其是父親）的情緒低落會導(dǎo)致患兒家庭功能差。該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)青少年中CFS 與焦慮、抑郁共病的占比至少為30%，并發(fā)現(xiàn)不同調(diào)查問卷及量表所測出的共病率差異較大，且青少年CFS 患者中重度抑郁焦慮伴發(fā)自殺傾向的比例較成年人更高，所以在青少年CFS 患者中常規(guī)進(jìn)行焦慮、抑郁評估非常重要［19］。綜上，CFS 與焦慮、抑郁癥狀嚴(yán)重程度之間應(yīng)該存在著密切的關(guān)系，其相關(guān)性值得進(jìn)一步深入研究。

3 CFS 與焦慮、抑郁存在的生物學(xué)變化

3.1 氧化應(yīng)激和代謝 CFS 患者可能存在腦內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)代謝變化。KENNEDY 等［20］發(fā)現(xiàn)CFS 患者血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物（F2 異丙烷）與健康人相比顯著升高，且其變化趨勢與癥狀的變化之間具有一定的相關(guān)性；SHUNGU 等［21］發(fā)現(xiàn)在CFS 患者中，腦脊液的乳酸水平顯著升高，這提示CFS 患者體內(nèi)氧化應(yīng)激和能量代謝存在異常。因該指標(biāo)在重度抑郁癥患者中也呈相同的升高趨勢，因此該指標(biāo)提示共病而無法作為區(qū)分兩種疾病的生物標(biāo)志物。而與廣泛性焦慮障礙的患者相比，CFS患者該指標(biāo)增高更為顯著，具有一定的區(qū)分價值［21］。此外，在CFS 患者的血液指標(biāo)中，可見到色氨酸濃度顯著升高，這提示CFS 患者體內(nèi)氨基酸代謝存在異常。從動物實驗中還發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激狀態(tài)可導(dǎo)致腦內(nèi)谷氨酸逐漸累積進(jìn)而引發(fā)部分神經(jīng)元凋亡，引發(fā)情感、認(rèn)知和某些下丘腦-內(nèi)分泌功能的障礙。這些證據(jù)提示CFS應(yīng)該不是一種單純“心理或精神層面”的疾病，其發(fā)生和演變具有代謝異常的生物學(xué)基礎(chǔ)，而疲勞與焦慮、抑郁可能是腦部代謝異常所伴發(fā)的相關(guān)癥狀表現(xiàn)。

3.2 免疫、炎癥和內(nèi)分泌相關(guān) ATTREE 等［22］指出，盡管CFS 的病理生理機(jī)制尚不清楚，但是明確存在免疫系統(tǒng)的異常，疲勞和抑郁可能是CFS 的神經(jīng)生物學(xué)改變的效應(yīng)或結(jié)果。LORUSSO 等［23］指出促炎因子、淋巴亞群過度激活，輔助T 細(xì)胞（Th）1 驅(qū)動的免疫反應(yīng)減弱或許是CFS 相關(guān)的內(nèi)在免疫異常。GROVEN 等［24］通過研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，CFS 患者血漿腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平有增高的趨勢，白介素（IL）-10 水平升高與軀體癥狀嚴(yán)重程度之間具有相關(guān)性，其余被測試的細(xì)胞因子還包括Th2 和Th1 等。因此，通過研究血漿或腦脊液中細(xì)胞因子的種類或者數(shù)量等變化，可以進(jìn)一步明確CFS 的潛在致病機(jī)制和尋找有效的治療方法。CFS 患者具有輕度皮質(zhì)醇低下及皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律減弱的特點(diǎn)［25］，TORRES-HARDING 等［26］也證實了疲勞患者通常伴有唾液中皮質(zhì)醇的減少，且24 h內(nèi)唾液皮質(zhì)醇與預(yù)期變化模式的差異和疲勞增加的程度顯著相關(guān)。HERANE-VIVES 等［27］在之后的試驗中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與CFS 患者具有相似性，其發(fā)現(xiàn)兩種疾病患者均存在唾液中皮質(zhì)醇減少，但頭發(fā)中皮質(zhì)醇累積水平卻是正常的這一現(xiàn)象，提示抑郁癥部分亞型和CFS 的共病研究可能會更具意義。許多研究發(fā)現(xiàn)，在CFS 患者和焦慮、抑郁患者中，均存在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）活動度下調(diào)的現(xiàn)象，這一現(xiàn)象或與某些細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6）的改變相關(guān)，但整體機(jī)制尚不明確［28-31］。

3.3 生物病原學(xué) 細(xì)菌、病毒和真核生物等通過與宿主相關(guān)作用，影響著疾病的發(fā)生、發(fā)展［32］。最初CFS 的發(fā)現(xiàn)就認(rèn)為和EB 病毒感染相關(guān)，后來發(fā)現(xiàn)人類皰疹病毒（HHV）6 型、巨細(xì)胞病毒等感染均會誘發(fā)CFS［33］。我國學(xué)者在這方面也有報道，何俊彥等［34］發(fā)現(xiàn)CFS 人群中感染活動性的HHV 和EB 病毒的概率較高。個別CFS 患者還存在細(xì)小病毒感染的現(xiàn)象［35］。CFS 患者常見的癥狀中還包括腸道功能紊亂，因此腸道菌群失調(diào)可能與CFS 患者的發(fā)病和癥狀持續(xù)性相關(guān)，GILOTEAUX 等［36］通過高通量測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，CFS 患者標(biāo)本中的細(xì)菌多樣性（特別是厚壁菌門成員的相對豐度和多樣性）顯著降低。而近年來，針對焦慮、抑郁患者腸道菌群的研究同樣發(fā)現(xiàn)了這些患者群體的腸道菌群存在某些菌群豐度降低的現(xiàn)象［37］。此外，相關(guān)研究表明，焦慮、抑郁和病原微生物感染可能存在相互促進(jìn)的過程，二者因果關(guān)系同樣值得深入探討。而伴發(fā)焦慮、抑郁癥狀的CFS 與生物病原學(xué)之間的關(guān)系和相關(guān)機(jī)制則需要進(jìn)一步分層研究。

4 CFS 與焦慮、抑郁患者影像學(xué)及腦電生理特點(diǎn)

4.1 影像學(xué)特點(diǎn) 雖然CFS 目前被大多數(shù)人認(rèn)為屬于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但其復(fù)雜的特征與許多其他系統(tǒng)疾病存在交叉，如腸易激綜合征、過度換氣綜合征、風(fēng)濕性多肌痛等［38］。只有弄清CFS 腦功能異常的機(jī)制，才能很好地回答上述重疊問題。目前公認(rèn)焦慮、抑郁和腦功能異常相關(guān)，這方面是隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展而逐漸發(fā)現(xiàn)的［39-40］。

當(dāng)前，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可以通過功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、單電子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)（single photonemission computed tomography，SPECT）、正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）等影像學(xué)檢查對CFS 患者腦部活動進(jìn)行功能性分析［41］。有研究應(yīng)用磁共振波譜（MRS）分析，發(fā)現(xiàn)CFS 患者枕葉皮質(zhì)膽堿/肌酸比值明顯高于健康人［42-43］。馮楚文等［44］歸納出CFS 患者具有獨(dú)特的腦形態(tài)學(xué)、腦血流、腦功能連接及腦代謝的MRI 特征。較多的影像學(xué)研究已經(jīng)證實了CFS 患者具有皮質(zhì)腦血流減低、灰質(zhì)白質(zhì)信號異常等特點(diǎn)。BARNDEN 等［45］研究得出CFS 患者具有前額葉髓鞘形成增多、中腦白質(zhì)體積減小及神經(jīng)炎癥的特征，然而，在抑郁癥患者中也同樣發(fā)現(xiàn)了白質(zhì)體積減小這一特征。PURI 等［46］通過體素形態(tài)學(xué)分析（voxelbased morphometry，VBM）和腦表面分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)CFS患者枕葉、右側(cè)角回和左側(cè)海馬旁回后分支灰質(zhì)體積（grey mater volumes，GMV）減小。而賈艷濱等［47］報道抑郁癥患者也具有相同部位灰質(zhì)體積的減少。

以上CFS 與焦慮、抑郁在功能性神經(jīng)影像的特點(diǎn)說明二者之間存在著異同之處，這些特點(diǎn)與疾病癥狀和機(jī)制之間的關(guān)系需要深入研究和思考。近年來，很多學(xué)者利用多模態(tài)MRI 技術(shù)分析癥狀與腦功能變化的相關(guān)性，且其還可對藥物、認(rèn)知、物理等治療手段的效果進(jìn)行系統(tǒng)評估。鑒于神經(jīng)影像技術(shù)的便捷、無創(chuàng)、易接受和標(biāo)準(zhǔn)化的特點(diǎn)，其有可能成為功能性神經(jīng)疾病研究、臨床診斷和治療效果評估的主要手段，而CFS 患者伴焦慮、抑郁癥狀的相關(guān)研究應(yīng)將這些指標(biāo)作為內(nèi)容評估的關(guān)鍵指標(biāo)。

4.2 腦電生理特點(diǎn) 與神經(jīng)影像技術(shù)相比，神經(jīng)電生理特別是腦電圖技術(shù)，具有明顯的時間分辨率高的優(yōu)勢。腦電圖（electroencephalograph，EEG）是記錄腦神經(jīng)細(xì)胞電生理活動的一項重要檢查手段。從EEG 節(jié)律來看，CFS 患者存在額邊緣區(qū)δ、θ 和α 幅值降低，腦電活動發(fā)生改變可能是CFS 的一個顯著特征［48-49］。事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP） 是多種外部感官刺激（如光、聲、電、力等）或工作記憶任務(wù)等事件誘發(fā)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元電活動所產(chǎn)生的特殊腦電形式，反映大腦認(rèn)知過程中皮質(zhì)神經(jīng)電生理的變化。抑郁患者相對于正常人［50-51］對負(fù)性刺激會產(chǎn)生異常的P1、N2、P3及慢波等腦電成分。而CFS 患者同樣也存在N1、N2、P2、P3 變化，劉正康［52］發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，CFS 抑郁患者在國際情緒圖片的視覺刺激任務(wù)下，表現(xiàn)出更高的N2 波幅和更長的P3 潛伏期，CFS 患者對情緒圖片的認(rèn)知加工以及對負(fù)性圖片的感知、注意、自動主動加工及深度加工活動過度增強(qiáng)，推測可能與CFS 長期處于負(fù)性情緒狀態(tài)有關(guān)。

5 CFS 與焦慮、抑郁的治療

非藥物療法中，目前認(rèn)為CFS 有效的治療方法主要有2 種：認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）和分級運(yùn)動治療［53-54］。有學(xué)者還提出了順勢療法及多種維生素療法［55-56］。不過在臨床中更便捷且在短期內(nèi)能出現(xiàn)明顯效果的仍然是藥物療法［57］。目前CFS 患者常用的抗病毒藥物、激素以及免疫調(diào)節(jié)劑等在臨床評估中的有效性尚待考證，甚至某些患者在使用后出現(xiàn)癥狀加重的現(xiàn)象。而抗抑郁藥物對大多數(shù)患者治療效果較好，可以明顯改善癥狀。

筆者認(rèn)為上述療效差異的主要原因同樣是診斷標(biāo)準(zhǔn)因素所致，導(dǎo)致研究對象納入時存在明顯的異質(zhì)性。如能找到客觀診斷指標(biāo)作為研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)FS伴或不伴焦慮、抑郁癥狀分開進(jìn)行研究，則有希望使治療效果的差異性明顯減小。也可以嘗試通過量表或者其他檢查方法確定CFS 與焦慮、抑郁的共病關(guān)系，進(jìn)一步明確抗焦慮、抗抑郁藥物在改善疲勞方面的作用效果。DANIELS 等［58］在2019 年的研究中指出，在CFS 中常規(guī)探討焦慮、抑郁共病十分重要，因為CFS 患者的抑郁、焦慮狀態(tài)與CBT 不良治療結(jié)果明確相關(guān)。因此，只有明確了CFS 與焦慮、抑郁相關(guān)性的內(nèi)在機(jī)制，才能在治療方法的選擇上更有針對性，最終使更多CFS 患者受益。

6 小結(jié)

隨著社會壓力的增加，以及環(huán)境、傳染病等因素的影響，CFS 在我國的發(fā)病率明顯升高［59］，其癥狀持續(xù)存在、無法得到緩解的特點(diǎn)嚴(yán)重影響了患者的日常生活及工作，CFS 的病理生理學(xué)機(jī)制尚未明確，還缺乏確切的實驗室檢查指標(biāo)。雖然目前國內(nèi)外在這方面進(jìn)行著大量有意義的探索［60-61］，未來仍然需要通過更多的創(chuàng)新性客觀指標(biāo)研究用于CFS 診斷及預(yù)后評估，才能提高CFS 的診斷和治療水平。由于CFS 的異質(zhì)性特點(diǎn)以及與焦慮、抑郁等癥狀的廣泛重疊現(xiàn)象突出。進(jìn)一步研究重點(diǎn)應(yīng)通過功能神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)和炎癥免疫學(xué)等先進(jìn)技術(shù)，結(jié)合CFS 的癥狀特點(diǎn)、嚴(yán)重程度及波動規(guī)律等，對該疾病開展更加深入的分層研究，以期能夠明確疲勞、焦慮和抑郁等癥狀與腦功能變化之間的因果關(guān)系。這對于確定CFS 的發(fā)病機(jī)制，增加醫(yī)生群體對于該病的統(tǒng)一性認(rèn)知，探索可靠有效的治療方法等方面均具有重要的現(xiàn)實意義。

作者貢獻(xiàn)：劉欣怡負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；劉占東負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。