基于檢驗(yàn)大數(shù)據(jù)的多尺度肺惡性腫瘤預(yù)測模型研究

王瑩　顧大勇

關(guān)鍵詞：肺惡性腫瘤；醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)；大數(shù)據(jù)；機(jī)器學(xué)習(xí)

中圖分類號：TP391 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1009-3044（2023）20-0040-03

0 引言

肺惡性腫瘤常稱為肺癌（Lung Cancer，LCA） ，LCA 在我國是最常見的高發(fā)惡性腫瘤， 發(fā)病率和死亡率均位列惡性腫瘤首位，全球近40%的LCA患者來自我國[1]。LCA在發(fā)病早期無典型或特殊臨床表現(xiàn)，容易被忽視，多數(shù)LCA患者就診時已進(jìn)入中、晚期，治療效果不佳。因此，LCA的早期診斷對于患者能否及時接受治療顯得十分重要。隨著科技的進(jìn)步，人工智能、生物標(biāo)志物和影像學(xué)相結(jié)合為LCA篩查開辟了新途徑[2]，如血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合多層螺旋CT可提高LCA檢出率，并且能夠準(zhǔn)確區(qū)分疾病類型[3]。血液檢驗(yàn)具有近似無創(chuàng)、安全性高、操作簡單易獲取以及價格低廉等優(yōu)點(diǎn)，LCA相關(guān)血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的檢測推薦為疑似LCA患者的必檢項(xiàng)目之一，但單獨(dú)檢測的這些標(biāo)志物的特異性、靈敏度不高，聯(lián)合檢測多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物已逐漸成為LCA診斷的重要輔助手段[4]。研究表明，應(yīng)盡可能擴(kuò)大生物標(biāo)志物的篩選范圍[5]。異常增殖的腫瘤細(xì)胞隨著血液進(jìn)入各個組織器官，在全身各部位會有不同的表現(xiàn)，分泌的細(xì)胞因子及各種功能蛋白會造成各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)發(fā)生變化，即使檢驗(yàn)指標(biāo)處于正常參考值范圍，但指標(biāo)間相互的關(guān)系也可能發(fā)生了改變，只是普通人工篩查模式無法發(fā)現(xiàn)，通過人工智能技術(shù)對人體一系列代謝指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，可以發(fā)現(xiàn)很多潛在的變化[6]。研究表明，采用隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)算法挖掘277例患者的19項(xiàng)血液常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目形成的預(yù)測模型能夠識別LCA患者[7]，其泛化能力有待進(jìn)一步驗(yàn)證。目前缺乏采用多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法對包括血液、體液、免疫等全量檢驗(yàn)項(xiàng)目構(gòu)建LCA預(yù)測模型的進(jìn)一步研究。

本研究基于多尺度檢驗(yàn)項(xiàng)目采用4種機(jī)器學(xué)習(xí)算法分別構(gòu)建LCA預(yù)測模型，并研究檢驗(yàn)項(xiàng)目在LCA預(yù)測模型中的價值以及不同尺度對預(yù)測能力的影響。

1 研究材料與方法

1.1 研究材料

本研究的原始數(shù)據(jù)來源于深圳市某綜合性三甲醫(yī)院2016年10月1日—2021年09月30日的全量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及相應(yīng)診斷結(jié)果。在大數(shù)據(jù)平臺通過數(shù)據(jù)集成、數(shù)據(jù)治理和數(shù)據(jù)開發(fā)形成檢驗(yàn)大數(shù)據(jù)。檢驗(yàn)項(xiàng)目總計(jì)1 297項(xiàng)（包括少量來自不同儀器設(shè)備重復(fù)的相同檢驗(yàn)項(xiàng)目）。根據(jù)LCA相關(guān)診斷結(jié)果檢索的21 270 例LCA 患者和混合19 841 例健康體檢人員合計(jì)41111例人員對應(yīng)的LCA檢驗(yàn)大數(shù)據(jù)。經(jīng)過數(shù)據(jù)類型轉(zhuǎn)換、歸一化成為機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)源。

1.2 方法

采用邏輯回歸二分類（Logistic Regression，LR） 、支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM） 、K 近鄰（KNearestNeighbor，KNN） 和服務(wù)器參數(shù)可伸縮多元決策回歸樹（Parameter Server-Scalable Multiple AdditiveRegression Tree，PS-SMART） 4 種機(jī)器學(xué)習(xí)算法挖掘全維度檢驗(yàn)項(xiàng)目與診斷結(jié)果的關(guān)系。其中LR 的可解釋性強(qiáng)，訓(xùn)練的參數(shù)即為每個特征（檢驗(yàn)項(xiàng)目）的權(quán)重且輸出為概率值，非常適合二分類場景。SVM基于統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論的一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，通過尋求結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化，提高學(xué)習(xí)機(jī)泛化能力，從而實(shí)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和置信范圍最小化。SVM屬于強(qiáng)分類器，準(zhǔn)確度較高。KNN算法簡單易用，根據(jù)距離新的對象最近的K個點(diǎn)的類別預(yù)測新的對象對應(yīng)的類別。GBDT（GradientBoosting Decision Tree） 二分類算法的原理是設(shè)置閾值，如果特征值大于閾值，則為正例，反之為負(fù)例。PS-SMART是GBDT基于PS實(shí)現(xiàn)的迭代算法。4種機(jī)器學(xué)習(xí)算法的原理機(jī)制不同，有利于互相佐證。

機(jī)器學(xué)習(xí)業(yè)務(wù)流程包括數(shù)據(jù)拆分、模型訓(xùn)練、模型預(yù)測和預(yù)測結(jié)果評估，同一機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)源被不同機(jī)器學(xué)習(xí)算法對應(yīng)的數(shù)據(jù)拆分模塊分別隨機(jī)拆分為兩類（本研究采用80%為訓(xùn)練數(shù)據(jù)和20%為測試數(shù)據(jù)的拆分比例），隨機(jī)拆分是數(shù)據(jù)分類差異的唯一因素。機(jī)器學(xué)習(xí)訓(xùn)練模塊使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法基于訓(xùn)練數(shù)據(jù)生成預(yù)測模型，預(yù)測模型對測試數(shù)據(jù)計(jì)算得出預(yù)測結(jié)果，預(yù)測結(jié)果分別導(dǎo)入相應(yīng)的混淆矩陣模塊和二分類評估模塊，對4種預(yù)測模型分別進(jìn)行評估。業(yè)務(wù)流程如圖1所示，為了有效對比預(yù)測模型，所有實(shí)驗(yàn)步驟的設(shè)定與實(shí)施完全一致。

1.3 預(yù)測水平評估指標(biāo)

評估采用混淆矩陣和二分類評估兩種方法。

混淆矩陣每一列代表一個類的預(yù)測情況，每一行表示一個類的實(shí)際樣本情況?；煜仃嚥捎脺?zhǔn)確率、精確率、召回率和F1 Score合計(jì)4個評估指標(biāo)[8]。其中F1 Score是為了均衡地評估精確率和召回率而設(shè)計(jì)的綜合評估指標(biāo)。

二分類評估主要采用F1 Score和受試者工作特征曲線（Receiver Operating characteristic Curve，ROC） 下面積（Area Under Curve，AUC） 兩個指標(biāo)，AUC數(shù)值為[0，1]區(qū)間，越接近1區(qū)分能力越高。

2 實(shí)驗(yàn)與分析

2.1 全量檢驗(yàn)項(xiàng)目預(yù)測模型

2.1.1 二分類評估結(jié)果

4 種機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測模型的AUC和F1 Score均高于0.980和0.940，如表1所示。表1表明4種機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測模型均有較高的預(yù)測能力。

2.1.2 混淆矩陣評估結(jié)果

4 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型的正樣本的準(zhǔn)確率、精確率、召回率和F1 Score共計(jì)16項(xiàng)，其中14項(xiàng)高于0.900，剩余2項(xiàng)均高于0.850，如表2所示。

2.1.3 LR 二分類預(yù)測模型

LR二分類預(yù)測模型由患者年齡、性別、就診類別和1 297項(xiàng)檢驗(yàn)項(xiàng)目合計(jì)1 300項(xiàng)組成，其中權(quán)重前20 項(xiàng)如表3所示。

權(quán)重為該檢驗(yàn)項(xiàng)目在LR二分類模型中的系數(shù)，權(quán)重?cái)?shù)值越大，該檢驗(yàn)項(xiàng)目與目標(biāo)列對應(yīng)診斷結(jié)果的相關(guān)性越大。由于項(xiàng)目編碼缺乏統(tǒng)一規(guī)劃的歷史原因，存在項(xiàng)目編碼6465和5316為來自不同儀器設(shè)備的相同檢驗(yàn)項(xiàng)目的情況。缺失率指未做該檢驗(yàn)項(xiàng)目的患者數(shù)量與總計(jì)21 270例患者的比率，20項(xiàng)特征列中缺失率大于30%的高達(dá)18項(xiàng)，只有年齡和就診類別（住院或門診）兩項(xiàng)缺失率小于30%。

2.2 多尺度預(yù)測模型對比分析

將原1 300項(xiàng)特征列分為兩部分：20項(xiàng)權(quán)重大的特征列和剩余1 280項(xiàng)特征列，采用4種機(jī)器學(xué)習(xí)算法分別對20項(xiàng)特征列和1 280項(xiàng)特征列訓(xùn)練生成預(yù)測模型，通過混淆矩陣和二分類評估兩種方法評估預(yù)測水平。基于全量、20項(xiàng)、1 280項(xiàng)檢驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量形成三種不同尺度的預(yù)測模型。

結(jié)果表明，全量模型的整體預(yù)測水平優(yōu)于20項(xiàng)特征列模型，20項(xiàng)特征列模型優(yōu)于1 280項(xiàng)特征列模型。相對整體預(yù)測水平，SVM算法生成的預(yù)測模型各項(xiàng)指標(biāo)對比結(jié)果完全一致（圖3） ，LR二分類模型的精確率和召回率（圖2） ，PS-SMART 模型的精確率（圖4） ，KNN模型的精確率（圖5） 對比結(jié)果略有反差。圖中標(biāo)注數(shù)據(jù)均為預(yù)測水平相對較低的1 280項(xiàng)預(yù)測模型的預(yù)測結(jié)果。

3 討論

本研究采用4種機(jī)器學(xué)習(xí)算法并行生成的預(yù)測模型均具有較高的預(yù)測水平，表明預(yù)測模型的穩(wěn)定性和可靠性。以直觀輸出參數(shù)、可解釋性強(qiáng)的LR預(yù)測模型為例，其中權(quán)重較大檢驗(yàn)項(xiàng)目與診斷結(jié)果相關(guān)性較大可分為三種情況，第一種是已經(jīng)具有大量臨床研究，包括年齡、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-Specific Enolase，NSE）、紅細(xì)胞體積分布寬度、超敏C 反應(yīng)蛋白、尿蛋白、腫瘤相關(guān)物質(zhì)綜合檢測等18項(xiàng)。研究表明，年齡是LCA發(fā)病的重要因素，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)21270 例LCA患者中年齡大于40歲為20 529例，大于60歲為12 005例（占比56.4%） 與中國國家癌癥中心調(diào)查結(jié)果（2005—2014年的10年間，年齡≥60歲肺癌患者比例從41.2%增至56.2%） [9]基本相符。LCA患者年齡分段統(tǒng)計(jì)與深圳市LCA發(fā)病率在0～29歲年齡段極低，30～49歲年齡段出現(xiàn)緩慢增長，50歲之后發(fā)病率隨著年齡增長而迅速上升，在75～84歲年齡段發(fā)病率達(dá)到最高峰[10]基本相符。Cai-Ming Xu等人[11]研究認(rèn)為神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE在各種肺部疾病的診斷、治療監(jiān)測和預(yù)后評估中可以發(fā)揮重要作用。第二種數(shù)學(xué)意義上的相關(guān)性，例如21 270例LCA患者其中16 349例為住院患者，4 921例為門診患者。住院患者約占總數(shù)的77%，特征相對明顯，故表現(xiàn)出相關(guān)性強(qiáng)，也符合多數(shù)LCA患者就診時已進(jìn)入中、晚期的狀況。第三種是有待進(jìn)一步研究的檢驗(yàn)項(xiàng)目，例如，目前尚未有二氧化碳結(jié)合力與LCA的關(guān)系研究，推測LCA患者呼吸功能障礙導(dǎo)致二氧化碳結(jié)合力增高，從而表現(xiàn)為二氧化碳結(jié)合力與LCA診斷結(jié)果強(qiáng)相關(guān)。

機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測模型的水平取決于訓(xùn)練數(shù)據(jù)的質(zhì)量，訓(xùn)練數(shù)據(jù)盡可能全面覆蓋所代表的真實(shí)的數(shù)據(jù)類型，人為甄選數(shù)據(jù)會錯失發(fā)掘數(shù)據(jù)潛在價值的機(jī)會。例如在數(shù)據(jù)準(zhǔn)備階段，所有檢驗(yàn)項(xiàng)目中，僅入選缺失值<30%的變量[12-13] ，若參照該標(biāo)準(zhǔn)，則本研究中全量LR二分類模型中的權(quán)重前20項(xiàng)特征列中18項(xiàng)檢驗(yàn)項(xiàng)目均不符合要求而被排除。通過多尺度預(yù)測模型的對比，直觀展示了基于全量檢驗(yàn)項(xiàng)目預(yù)測模型的優(yōu)勢。

4 總結(jié)

本研究通過預(yù)測模型一方面定量展示了檢驗(yàn)項(xiàng)目在LCA診斷中的價值，另一方面通過多尺度預(yù)測模型的對比分析佐證了基于全量檢驗(yàn)項(xiàng)目構(gòu)建預(yù)測模型的必要性。本研究使用了近5年的全量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)作為樣本，采用3種檢驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量尺度，存在一定的局限性。混合對照的健康體檢人員不排除存在LCA患者的可能性，從而導(dǎo)致預(yù)測模型存在較小的偏差。后續(xù)可以納入多中心的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，并結(jié)合臨床診斷進(jìn)一步挖掘檢驗(yàn)項(xiàng)目與疾病診斷相關(guān)的信息。