王碩　陳俊

［摘要］盡管重復經顱磁刺激（rTMS）在抑郁發(fā)作急性期治療中獲得了廣泛應用，但其維持治療方案仍無定論。因此，本文主要對近年來應用于抑郁發(fā)作維持治療的rTMS的不同治療方案進行綜述，并簡要說明其可能的生理學機制。

［關鍵詞］抑郁癥；雙相情感障礙；經顱磁刺激；綜述

［中圖分類號］R749.41;R741.04［文獻標志碼］A［文章編號］2096-5532（2023）03-0462-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.106［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20230807.1616.006;2023-08-0809：12：00

EFFECT OF REPETITIVE TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION IN THE MAINTENANCE TREATMENT OF DEPRESSIVE EPISODE WANG Shuo， CHEN Jun （Shanghai Mental Health Center， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200030， China）

［ABSTRACT］Repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） has been widely used in the acute treatment of depressive episode， but there is still no consensus on its maintenance treatment plan. Therefore， this paper mainly reviews different treatment plans of rTMS used in the maintenance treatment of depressive episode in recent years and briefly explains the possible physiological mechanisms.

［KEY WORDS］depressive disorder; bipolar disorder; transcranial magnetic stimulation; review

抑郁癥（MDD）和雙相障礙（BD）作為嚴重危害人類身心健康的心境障礙常見類型，也是重大的精神疾病與公共衛(wèi)生問題，其具有高患病率、高復發(fā)率、高致殘率、高自殺率和疾病負擔沉重等特點[1-2]。在目前的臨床實踐中，藥物治療往往作為抑郁病人的首選維持治療方案，但其療效并不令人滿意?！禠ancet》雜志在2018年和2020年刊登的綜述表明，目前對MDD和BD病人的治療存在長期療效不佳、病程反復等問題[3-4]，這提示我們有必要尋找更為多樣的維持治療方法來改善病人的預后。目前，重復經顱磁刺激（rTMS）對抑郁發(fā)作急性期的療效已獲得廣泛認可，但其維持治療方案仍不明確。本文主要對有關rTMS維持期治療方案的研究進行綜述，以期改善病人的遠期預后。

1rTMS概述

rTMS利用電磁感應原理，反復于靶區(qū)域施加聚焦的電磁脈沖，以非侵入性的方式刺激大腦中的淺層神經元，以達到神經調控的效果[5]。自上世紀90年代發(fā)現rTMS治療具有抗抑郁效果以來[6]，已有大量的臨床研究和動物研究探索了rTMS在抑郁發(fā)作治療中不同刺激模式及其療效[7]。根據MDD前額葉不對稱理論（左側活動減退和右側活動增強）以及高頻經顱磁刺激（TMS）對靶區(qū)域的興奮作用和低頻TMS對靶區(qū)域的抑制作用[8-9]，目前用于治療抑郁發(fā)作最為傳統(tǒng)的治療模式是左側背外側前額葉皮質高頻（5～20 Hz）重復經顱磁刺激（HFL）和右側背外側前額葉皮質低頻（1～5 Hz）重復經顱磁刺激（LFR）[9-10]。除此之外，θ波短陣快速脈沖經顱磁刺激（TBS）[11]、順序雙側重復經顱磁刺激（SB-rTMS）、深部經顱磁刺激（dTMS）等刺激模式目前也有廣泛的研究[12]。

2藥物維持治療方案的局限性

藥物治療是加拿大情緒和焦慮治療網絡指南推薦的一線維持治療方式，然而，正如上文所述，無論是MDD還是BD均有相當比例的病人病程遷延不愈，造成巨大的家庭和社會負擔。就MDD而言，隨發(fā)作次數的增多，復發(fā)風險明顯增高，康復率也隨著病程的遷延顯著降低[13]。文獻報道，幾乎80%的病人一生中至少經歷一次復發(fā)[14]，高達27%的MDD病人將面臨慢性病程[13， 15]。BD病人則面臨更為嚴峻的形勢，流行病學調查顯示，90%以上的BD病人會經歷病情的反復發(fā)作，其中超過60%的BD病人于青少年期發(fā)病，而這往往意味著更高的復發(fā)風險、更差的預后和更高的自殺風險[16-17]。

如同急性期抑郁病人電休克治療（ECT）治療后維持療效欠佳一樣[18]，rTMS在臨床實踐中也面臨著同樣的問題。研究指出，急性期抑郁病人rTMS治療后癥狀的改善并不持久[19]。一項研究對204例接受過藥物聯(lián)合rTMS治療并實現臨床治愈的病人進行藥物維持治療發(fā)現，在急性期治療后，復發(fā)率逐漸升高，僅有22.6%的病人在隨訪終點時沒有復發(fā)[20]。無獨有偶，另一項納入257例抑郁病人的前瞻性研究也支持了這一結論[21]。這提示我們尋找除藥物以外的抑郁維持治療方案迫在眉睫。

3rTMS維持治療方案

3.1隨時間遞減的維持治療方案

早在19世紀末臨床醫(yī)生就開始嘗試應用rTMS進行抑郁發(fā)作的維持治療，但這些報道主要集中于個別案例，缺乏較為系統(tǒng)的臨床研究[22-23]。到2005年，第一項應用rTMS進行維持治療的回顧性研究發(fā)表[24]。該研究調查了10名接受為期6個月～6年rTMS維持治療的難治性抑郁發(fā)作病人，其中共有7名病人實現顯著獲益，而且無明顯不良反應[24]。盡管該研究樣本量較小、治療周期和治療模式均不固定，但依舊為后續(xù)rTMS維持治療抑郁的研究拉開了序幕。

一項前瞻性、開放研究對上述問題進行了完善和補充[25]。該研究將59名對rTMS急性期治療有反應的抑郁發(fā)作病人，根據病人意愿分為接受附加rTMS維持治療的試驗組和不接受附加治療的對照組。20周末隨訪結果顯示，試驗組病人復發(fā)率顯著低于對照組，同時研究也指出兩組中復發(fā)病人的平均緩解時間差異無統(tǒng)計學意義。與上述小樣本回顧性研究相比，該研究不僅更能說明rTMS維持治療方案的潛力，同時也給出了可供參考的治療模式。在此基礎上，一項應用rTMS進行難治性重度抑郁發(fā)作病人維持期治療的隨機對照試驗（RCT）研究于2017年發(fā)表[26]。該研究將rTMS急性期治療有效的病人進行真?zhèn)未碳るS機分組，并在8個月的維持治療期中，隨時間緩慢減少治療次數。研究結果顯示，在治療4月后，試驗組HAMD評分改善程度顯著高于對照組，這一結果更為嚴謹地證明了rTMS作為難治性抑郁發(fā)作病人維持治療方案的可行性。同時，該研究發(fā)現，當治療方案遞減至每2周1次時，兩組評分便無明顯差異，這可能提示在應用rTMS進行維持治療時需更為謹慎地進行治療周期的改變。遺憾的是，近年來沒有更進一步的有關研究。此外，盡管目前有成功的案例報道了HFL聯(lián)合鋰鹽在難治性BD抑郁病人維持期治療的應用[27]，但依舊缺乏更加明確的臨床研究，還需要更進一步的探索。

3.2密集式rTMS維持治療方案

有研究表明，rTMS的療效與總刺激數密切相關[20]。神經生理學研究也發(fā)現，在24 h內進行第2次rTMS治療，能在大腦皮質產生更強的興奮性[28]。因此，有研究人員提出在短時間內重復應用rTMS或能獲得更加持續(xù)的療效這一假設，并首次提出“密集式rTMS維持治療”方案，該方案要求在1個月中連續(xù)的2.5 d時間內，完成共5次rTMS治療[29]。研究人員采用HFL、LFR和BL-rTMS等3種治療模式，對35名接受第2次rTMS急性期治療的抑郁病人實施了密集式維持治療并進行了長期隨訪。結果顯示，有25名病人在研究期間癥狀復發(fā)，平均緩解時間為10.5個月，這比他們在接受密集式維持治療前的緩解期（1～3個月）要長得多。剩余10名病人，有4名退出研究，6名直至研究結束仍未復發(fā)。該研究提示，密集式rTMS維持治療可能對延長緩解期、降低抑郁復發(fā)率有積極作用。

然而對于這一結論，后續(xù)的研究并未達成統(tǒng)一結果。一項2016年開展的多中心RCT研究發(fā)現，密集式rTMS維持治療并不能改善抑郁病人長期預后[30]，這可能與較高的隨訪脫落率（僅有23.9%的病人完成全部隨訪）以及試驗組更高的治療抵抗相關。之后發(fā)表的一項RCT研究則支持了密集式rTMS方案在MDD維持治療中的應用[31]。該研究納入了281名接受抗抑郁藥物急性期治療并實現臨床緩解的MDD病人，將他們隨機分為ADP組（單用抗抑郁藥物治療組）、rTMS組（密集式rTMS維持治療組）和聯(lián)用組3組，其中rTMS組采用HFL刺激模式，且逐漸停用抗抑郁藥物，其余病人沿用篩查期藥物。研究結果顯示，聯(lián)用組和rTMS組復發(fā)風險和復發(fā)率顯著低于ADP組，且聯(lián)用組和rTMS組復發(fā)風險和復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義。不僅如此，該研究也通過對不良反應的對照觀察說明了rTMS治療具有較好的安全性和耐受性。遺憾的是，目前暫無面向BD抑郁發(fā)作病人的有關研究。

3.3dTMS維持治療方案

dTMS在抑郁發(fā)作急性期的治療作用已獲得廣泛研究，并取得一定成果[32]。對于MDD而言，有RCT研究發(fā)現，dTMS的療效能夠持續(xù)近3個月，并且無明顯長期不良反應[33]；對于BD而言，一項開放性研究也發(fā)現了近6個月的長期療效[34]。這提示了在抑郁發(fā)作維持治療中應用dTMS的可能性。一項RCT研究對此進行了探索[35]。該研究共納入接受dTMS急性期治療的15名難治性BD抑郁發(fā)作病人和9名難治性MDD病人，并將病人隨機分為為期3個月的維持治療組和背景藥物治療組。結果顯示，試驗組病人在6月末HAMD評分顯著低于對照，且試驗組病人在6月末和12月末的量表評分無明顯差異，所有病人在研究過程中均無明顯不良反應、未發(fā)生轉相。該研究揭示了dTMS在抑郁發(fā)作維持期治療中的長期療效和安全性。

4rTMS維持治療的生理學機制

一般認為，長時程增強效應（LTP）和長時程抑制效應（LTD）是突觸效能的核心機制。研究指出，rTMS能夠通過增強LTP誘導突觸功能的長期變化。首先，高頻rTMS能夠通過增加谷氨酸轉運、誘導Ca2+信號并調節(jié)AMPA受體的表達，從而活化Ca2+電壓門控通道，增強突觸遞質的釋放，如促進紋狀體和中腦邊緣區(qū)域多巴胺的釋放、誘導谷氨酸和去甲腎上腺素的釋放等。此外，rTMS能夠通過調節(jié)神經營養(yǎng)因子，如腦源性神經營養(yǎng)因子、神經生長因子等，影響神經元的增殖、分化和凋亡，長期持續(xù)地誘導突觸可塑性。不僅如此，rTMS還能夠對神經內分泌系統(tǒng)產生影響，如它能夠調控下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，降低病人的皮質醇水平。最后，近年來的研究也指出，rTMS能夠通過調節(jié)炎癥水平，長期持續(xù)地恢復中樞神經系統(tǒng)的神經內穩(wěn)態(tài)[36]。

相較于其他維持治療方案而言，密集式rTMS維持治療的卓越療效似乎能夠通過一些研究做出解釋。在動物實驗中，研究人員往往需要以間隔方式重復應用刺激序列，才能實現較為鞏固的突觸功效變化[37]。在有關學習和記憶的生理機制中，研究人員也觀察到了類似的現象[38]。此外，有研究指出間隔40 min以下應用TBS并不能增強大鼠海馬的LTP，而間隔60 min應用能夠使LTP強度幾乎翻倍[39]。不僅如此，在臨床實踐中，有研究報道一部分iTBS難以增加皮質興奮性，這與先前的結論大相徑庭[40]。這可能提示我們準確的rTMS治療間隔對其療效具有重要意義。

5結語

綜上所述，rTMS作為非侵入性的神經調控技術，已經在抑郁發(fā)作急性期治療獲得臨床廣泛應用。密集式rTMS維持治療通過在較短時間內提高治療次數，在不增加長期不良反應的基礎上，獲得了更為持久的療效，延長了緩解期。但是，目前對于rTMS維持治療的強度、頻率及合適的刺激位點的選擇尚未達成共識，需要進一步的研究。未來的研究應從改進治療方案、促進病人功能康復、療效和安全性的平衡等多個維度來開展。

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（本文編輯周曉彬）