蔡亦蘊(yùn)+徐理+吳彥

摘 要 非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙治療中的應(yīng)用備受關(guān)注。非典型抗精神病藥物用于雙相情感障礙躁狂相和抑郁相的急性發(fā)作期治療有較為肯定的療效，但用于穩(wěn)定期維持治療的療效不確定。本文介紹非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙治療中的應(yīng)用，為臨床合理用藥提供參考。

關(guān)鍵詞 非典型抗精神病藥物 雙相情感障礙 藥物治療

中圖分類號：R971.4； R749.41 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）19-0013-03

Application of atypical antipsychotic agents in the treatment of bipolar disorder*

CAI Yiyun 1，2**， XU Li1， WU Yan2***

（1. Department of Psychiatry， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China；

2. Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Atypical antipsychotic agents in the treatment of bipolar disorder remain a hot issue in clinic. Their efficacy in acute manic and depression episodes has been verified. However， the long-term preventive efficacy has not yet been demonstrated. This paper reviews the application of atypical antipsychotic agents in the treatment of bipolar disorder so as to provide a guideline for pharmacotherapy in clinic.

KEY WORDS atypical antipsychotic agents； bipolar disorder； pharmacotherapy

雙相情感障礙大約累及全球2%的人口[1-2]。即使經(jīng)過治療，也有37%左右的患者會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率更是高達(dá)60%[3]。2009年美國雙相情感障礙相關(guān)直接和間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)1 610億美元[4]。雙相情感障礙治療一直是精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。

目前對雙相情感障礙的治療側(cè)重于急性發(fā)作期的癥狀緩解以及穩(wěn)定期的長期維持[5]，治療藥物則經(jīng)歷了從鋰鹽、典型抗精神病藥物、抗癲癇藥物到非典型抗精神病藥物的發(fā)展歷程。本文就近年來非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙治療中的應(yīng)用作一介紹。

在治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作時的應(yīng)用

早在20世紀(jì)70年代就有鋰鹽和氯丙嗪治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的隨機(jī)、對照、雙盲研究報告，20世紀(jì)80-90年代關(guān)注的重點(diǎn)為卡馬西平和丙戊酸鹽等抗癲癇藥物，20世紀(jì)90年代后期開始逐漸關(guān)注非典型抗精神病藥物單藥或再聯(lián)用心境穩(wěn)定劑治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的有效性和安全性[6]。

雖然已有充足的證據(jù)支持典型抗精神病藥物氟哌啶醇治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作有效[6]，但眾多非典型抗精神病藥物的上市為臨床提供了更多的治療選擇。Cipriani等[6]對1980-2010年間發(fā)表的68項(xiàng)隨機(jī)、對照試驗(yàn)（總受試者數(shù)達(dá)16 073人）結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示氟哌啶醇、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平和齊拉西酮單藥治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效優(yōu)于安慰劑。其中，氟哌啶醇的療效優(yōu)于鋰鹽和其他心境穩(wěn)定劑；利培酮和奧氮平的療效優(yōu)于丙戊酸鹽和齊拉西酮。利培酮、奧氮平和喹硫平治療的脫落病例數(shù)最少。該研究得出的結(jié)論是，抗精神病藥物單藥治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效優(yōu)于心境穩(wěn)定劑，而利培酮、奧氮平和氟哌啶醇是最佳單藥治療選擇。Tarr等[7]對9項(xiàng)隨機(jī)、對照試驗(yàn)結(jié)果的薈萃分析也顯示，奧氮平單藥治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效優(yōu)于心境穩(wěn)定劑。

至于聯(lián)合用藥治療，很多隨機(jī)、對照試驗(yàn)證實(shí)，喹硫平、奧氮平、阿塞那平和阿立哌唑聯(lián)用鋰鹽或丙戊酸鹽治療的療效優(yōu)于安慰劑聯(lián)用鋰鹽或丙戊酸鹽[8-11]。Sachs等[8]進(jìn)行的隨機(jī)、對照、雙盲試驗(yàn)顯示，喹硫平聯(lián)用鋰鹽治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作3周的臨床緩解率為45.7%，而安慰劑聯(lián)用鋰鹽組的臨床緩解率只有25.8%。其他幾項(xiàng)對奧氮平、阿塞那平和阿立哌唑的研究也得到了相似結(jié)果[9-11]。但是，Tohen等[12]的研究卻顯示，奧氮平聯(lián)用卡馬西平治療的療效與單用卡馬西平相當(dāng)且體重增加更為顯著。2008年Altamura等[13]報告，通過4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，喹硫平聯(lián)用鋰鹽長期維持治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效優(yōu)于喹硫平聯(lián)用丙戊酸鹽。

總之，大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效確切且耐受性好。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，對雙相情感障礙躁狂發(fā)作治療，國外推薦單用利培酮、奧氮平或喹硫平或者再聯(lián)用鋰鹽或心境穩(wěn)定劑[5]。

在治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作中的應(yīng)用

有關(guān)雙相情感障礙抑郁發(fā)作的藥物治療一直是雙相情感障礙治療中的討論熱點(diǎn)。由于存在對有效性的質(zhì)疑和可能促使抑郁相轉(zhuǎn)成躁狂相等原因，在是否使用抗抑郁藥物治療上一直存在爭議[14-16]。鑒于非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效確切以及成功用于抑郁癥治療，非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙抑郁發(fā)作治療中的應(yīng)用逐漸受到重視。

非典型抗精神病藥物單藥治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作的研究始于喹硫平。對多項(xiàng)隨機(jī)、對照試驗(yàn)結(jié)果的薈萃分析顯示，喹硫平單藥治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作的療效優(yōu)于鋰鹽、帕羅西汀或安慰劑[17]。Tohen等[18]的研究則顯示，奧氮平和氟西汀復(fù)方制劑治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作的療效優(yōu)于單用奧氮平或安慰劑。現(xiàn)有證據(jù)顯示，喹硫平以及奧氮平和氟西汀復(fù)方制劑治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作的療效確切，故一些國家的相關(guān)治療指南也推薦這兩種藥物一線治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作[5]。至于其他非典型抗精神病藥物，有少量證據(jù)提示魯拉西酮和阿塞那平可能對雙相情感障礙抑郁發(fā)作治療有效，但阿立哌唑治療無效[19]。

在藥物不良反應(yīng)方面，多數(shù)研究均報告喹硫平和奧氮平可致過度鎮(zhèn)靜和體重增加，奧氮平還有引起少量錐體外系反應(yīng)的報告[17，20]，但非典型抗精神病藥物的耐受性優(yōu)于鋰鹽和丙戊酸鹽[5]。

在維持雙相情感障礙穩(wěn)定期中的應(yīng)用

有研究表明，在雙相情感障礙穩(wěn)定期給予鋰鹽維持治療可預(yù)防38%的躁狂相復(fù)發(fā)和28%的抑郁相復(fù)發(fā)[21]；另有研究提示，使用鋰鹽長期維持治療可使雙相情感障礙患者的自殺率減少50%[22]。2011年Weisler等[20]的研究顯示，對經(jīng)喹硫平治療后躁狂急性發(fā)作癥狀得到緩解的雙相情感障礙患者，換用鋰鹽維持治療后的躁狂相和抑郁相復(fù)發(fā)率均顯著低于安慰劑對照組。因此，鋰鹽仍舊是雙相情感障礙穩(wěn)定期長期維持治療的首選藥物[5]。不過，鋰鹽的不良反應(yīng)以及較低的治療指數(shù)（半致死量和半有效量的比值）限制了其之使用[23]。除已知會損害甲狀腺和甲狀旁腺功能外，鋰鹽還可能有腎毒性和致畸性[23]，長期維持治療的安全性尚不確定。

鋰鹽的局限性使雙相情感障礙長期維持治療用藥的選擇變得困難。由于非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙躁狂和抑郁發(fā)作的療效已得到肯定，故有人提出在急性發(fā)作期癥狀得到緩解后繼續(xù)使用非典型抗精神病藥物來預(yù)防復(fù)發(fā)的設(shè)想[5]。雖然有研究報告，非典型抗精神病藥物治療躁狂急性發(fā)作后轉(zhuǎn)入抑郁相的比率低于典型抗精神病藥物氟哌啶醇，從而提示非典型抗精神病藥物可能有預(yù)防抑郁相復(fù)發(fā)的作用[24]；但遺憾的是，目前僅見少量對急性發(fā)作癥狀得到緩解后繼續(xù)使用非典型抗精神病藥物長期維持治療的隨訪研究報告，且結(jié)果均是非典型抗精神病藥物長期維持治療預(yù)防躁狂相和抑郁相復(fù)發(fā)的療效不如鋰鹽[20]。由此可見，非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙穩(wěn)定期維持治療中的有效性還有待更多研究的證實(shí)。

結(jié)語

總之，非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙急性發(fā)作期的療效和安全性已得到確認(rèn)，并被各相關(guān)治療指南所推薦。在躁狂相的治療上，單用非典型抗精神病藥物或再聯(lián)用心境穩(wěn)定劑已被各國臨床所接受；但在治療抑郁相時，對是否應(yīng)聯(lián)用抗抑郁藥物仍存在較大爭議。

雖然很多研究均支持非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙，但其中大多數(shù)研究選用的是奧氮平、喹硫平或利培酮等上市較早的藥物，而有關(guān)近幾年新上市的齊拉西酮、帕立哌酮、魯拉西酮和阿塞那平等治療有效的證據(jù)卻非常缺乏。因此，需要進(jìn)行更多的臨床研究來支持這些新藥治療雙相情感障礙的有效性。

參考文獻(xiàn)

Merikangas KR， Akiskal HS， Angst J， et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication [J]. Arch Gen Psychiatry， 2007， 64（5）： 543-552.

Merikangas KR， Jin R， He JP， et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative [J]. Arch Gen Psychiatry， 2011， 68（3）： 241-251.

Gitlin MJ， Swendsen J， Heller TL， et al. Relapse and impairment in bipolar disorder [J]. Am J Psychiatry， 1995， 152（11）： 1635-1640.

Dilsaver SC. An estimate of the minimum economic burden of bipolar I and II disorders in the United States： 2009 [J]. J Affect Disord， 2011， 129（1-3）： 79-83.

Geddes JR， Miklowitz DJ. Treatment of bipolar disorder [J]. Lancet， 2013， 381（9878）： 1672-1682.

Cipriani A， Barbui C， Salanti G， et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania： a multiple-treatments meta-analysis [J]. Lancet， 2011， 378（9799）： 1306-1315.

Tarr GP， Glue P， Herbison P. Comparative efficacy and acceptability of mood stabilizer and second generation antipsychotic monotherapy for acute mania — a systematic review and meta-analysis [J]. J Affect Disord， 2011， 134（1-3）： 14-19.

Sachs G， Chengappa KNR， Suppes T， et al. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania： a randomized， double-blind， placebo-controlled study [J]. Bipolar Disord， 2004， 6（3）： 213-223.

McIntyre RS， Konarski JZ， Jones M， et al. Quetiapine in the treatment of acute bipolar mania： efficacy across a broad range of symptoms [J]. J Affect Disord， 2007， 100（Suppl 1）： S5-S14.

Vieta E， Tjoen C， McQuade RD， et al. Efficacy of adjunctive aripiprazole to either valproate or lithium in bipolar mania patients partially nonresponsive to valproate/lithium monotherapy： a placebo-controlled study [J]. Am J Psychiatry， 2008， 165（10）： 1316-1325.

Szegedi A， Calabrese JR， Stet L， et al. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with bipolar disorder： results of a 12-week core study and 40-week extension [J]. J Clin Psychopharmacol， 2012， 32（1）： 46-55.

Tohen M， Bowden CL， Smulevich AB， et al. Olanzapine plus carbamazepine vs. carbamazepine alone in treating manic episodes [J]. Br J Psychiatry， 2008， 192（2）： 135-143.

Altamura AC， Mundo E， DellOsso B， et al. Quetiapine and classical mood stabilizers in the long-term treatment of bipolar disorder： a 4-year follow-up naturalistic study [J]. J Affect Disord， 2008， 110（1-2）： 135-141.

Frye MA， Ha K， Kanba S， et al. International consensus group on depression prevention in bipolar disorder [J]. J Clin Psychiatry， 2011， 72（10）： 1295-1310.

Sachs GS， Nierenberg AA， Calabrese JR， et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression [J]. N Engl J Med， 2007， 356（17）： 1711-1722.

McElroy SL， Weisler RH， Chang W， et al. A double-blind， placebo-controlled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression （EMBOLDEN II） [J]. J Clin Psychiatry， 2010， 71（2）： 163-174.

de Fruyt J， Deschepper E， Audenaert K， et al. Second generation antipsychotics in the treatment of bipolar depression： a systematic review and meta-analysis [J]. J Psychopharmacol， 2012， 26（5）： 603-617.

Tohen M， Vieta E， Calabrese J， et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression [J]. Arch Gen Psychiatry， 2003， 60（11）： 1079-1088.

Loebel A， Cucchiaro J， Silva R， et al. Lurasidone monotherapy for the treatment of bipolar I depression： results of a 6-week， double-blind， placebo-controlled study [J]. Am J Psychiatry， 2014， 171（2）： 160-168.

Weisler RH， Nolen WA， Neijber A， et al. Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder （Trial 144： a randomized controlled study） [J]. J Clin Psychiatry， 2011， 72（11）： 1452-1464.

Geddes JR， Burgess S， Hawton K， et al. Long-term lithium therapy for bipolar disorder： systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Am J Psychiatry， 2004， 161（2）： 217-222.

Cipriani A， Pretty H， Hawton K， et al. Lithium in the prevention of suicidal behaviour and all-cause mortality in patients with mood disorders： a systematic review of randomised trials [J]. Am J Psychiatry， 2005， 162（10）： 1805-1819.

McKnight RF， Adida M， Budge K， et al. Lithium toxicity profile： a systematic review and meta-analysis [J]. Lancet， 2012， 379（9817）： 721-728.

Goikolea JM， Colom F， Torres I， et al. Lower rate of depressive switch following antimanic treatment with second-generation antipsychotics versus haloperidol [J]. J Affect Disord， 2013， 144（3）： 191-198.

（收稿日期：2014-03-24）