李景莎,趙玉英

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院心血管內(nèi)科,石家莊050000)

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起嚴(yán)重凝血功能障礙及出血的副作用已知,但少見,引起嚴(yán)重內(nèi)臟出血的病例更鮮有報(bào)道?，F(xiàn)將本科室應(yīng)用此藥引起嚴(yán)重內(nèi)臟出血的病例及救治過程報(bào)道如下,希望為臨床工作者提供更多的診療經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

患者,老年女性,81歲,因“間斷胸悶、氣短4年,納差10 d”于2022年6月18日入住中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇醫(yī)院心血管內(nèi)科。既往4年前行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù),有慢性心功能不全、高血壓病、糖尿病及糖尿病腎病病史。入院查體:體溫38.0℃,脈搏67次/min,呼吸18次/min,血壓147/60mmHg(1mmHg=0.133kPa),雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音,心率67次/min,律齊,未聞及心臟雜音,劍突下輕壓痛,肝區(qū)壓痛,墨菲(Murphy)征陽性。血常規(guī)示:白細(xì)胞19.8×109/L,中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)81.7%,血紅蛋白100g/L,血小板212×109/L。凝血指標(biāo):凝血酶原時(shí)間1.1s,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.0,部分凝血酶原時(shí)間31.9s,凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度100%,纖維蛋白原含量6.8g/L。生化指標(biāo):肌酐147μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶10.7U/L,白蛋白28.4g/L,電解質(zhì)、血淀粉酶等指標(biāo)正常。查腹部超聲示膽囊炎合并膽汁淤積,進(jìn)一步行胰膽管水成像提示急性膽囊炎合并泥沙樣結(jié)石?；颊叱诵呐K病及糖尿病等慢性病診斷外,急性膽囊炎伴膽汁淤積診斷明確,也是此次入院需要緊急處理的急性病癥。

請肝膽外科醫(yī)師會(huì)診后給予禁食水,頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3g,靜脈滴注,2次/d,并于入院后第4天在超聲引導(dǎo)下行膽囊穿刺置管引流術(shù),經(jīng)過積極治療,患者體溫正常,腹痛減輕,白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞均降低,可少量流食。入院后第8天患者膽囊穿刺置管處出現(xiàn)少量滲血,第9天滲血量明顯增多,滲血速度明顯增快,急查凝血指標(biāo),凝血酶原時(shí)間最高升至183.8s,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值最高15.65,血小板降至69×109/L,查血常規(guī)示血紅蛋白急速降至58g/L,急查腹部超聲示肝右后葉可見一大小約62mm×20mm低回聲區(qū),考慮血腫。急查氨基轉(zhuǎn)移酶正常,肌酐較前無明顯變化,白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、降鈣素原較入院時(shí)有所下降,提示感染并未加重。結(jié)合上述指標(biāo),嚴(yán)重凝血功能異常已除外肝腎功能不全、感染加重等可能原因。經(jīng)血液科醫(yī)師會(huì)診,考慮不除外藥物性出血,查看頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉說明書及查閱相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,考慮此藥引起凝血功能異常的可能性大,立即停藥,并給予輸注冷沉淀凝血因子20U,人凝血酶原復(fù)合物共1200U,肌注維生素K1,10mg,3次/d,并給予對癥輸血。

經(jīng)過上述積極處理,患者無生命危險(xiǎn),次日復(fù)查凝血指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn),后期連續(xù)復(fù)查凝血指標(biāo)恢復(fù)正常,血紅蛋白及血小板逐漸升高,穿刺置管處未再滲血。患者于7月5日順利出院。出院前腹部CT示肝臟血腫消失。

2 討 論

本例患者為高齡女性,有冠心病、心功能不全、高血壓、糖尿病、糖尿病腎病等多種慢性病,入院前10d出現(xiàn)納差,營養(yǎng)狀況不佳,入院后發(fā)現(xiàn)急性膽囊炎伴泥沙樣結(jié)石,感染指標(biāo)較高并伴有高熱,抗感染首選頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉,并同時(shí)行膽囊穿刺引流術(shù)?；颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重出血的時(shí)間在應(yīng)用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1周左右,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[1]?；颊咧猿鲅慷?出血速度較快,凝血功能嚴(yán)重異常為主要原因,同時(shí)與患者進(jìn)行了有創(chuàng)操作也有一定相關(guān)性,即在有創(chuàng)穿刺置管處引起了嚴(yán)重甚至危及生命的內(nèi)臟出血,因膽囊穿刺需穿過肝臟,腹部超聲也顯示在肝臟部位有較大血腫,我們認(rèn)為出血部位在肝臟,所以患者出血較嚴(yán)重?；仡欀坝嘘P(guān)文獻(xiàn),頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起出血量如此大、出血速度如此快的類似報(bào)道較少。

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是臨床最常用、應(yīng)用時(shí)間較長的帶有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(舒巴坦)的三代頭孢菌素,因其具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、毒力低等特點(diǎn),在臨床廣泛應(yīng)用,尤其在重度感染的患者中應(yīng)用較多。但其引起凝血障礙等副作用也逐漸受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。有研究表明,頭孢哌酮含有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈,這個(gè)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似,導(dǎo)致與維生素K競爭性結(jié)合γ谷氨酰羧肽酶,導(dǎo)致維生素K合成障礙,進(jìn)而影響依賴維生素K的凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成減少[2]。另外,頭孢哌酮大部分以原型通過膽道排入腸內(nèi),抑制了腸道菌群,尤其是大腸桿菌,其是體內(nèi)合成維生素K的主要細(xì)菌。部分高齡患者往往合并進(jìn)食差、營養(yǎng)狀況不佳、腸道菌群紊亂等問題,導(dǎo)致本身維生素K嚴(yán)重缺乏,進(jìn)而影響凝血功能。本例患者符合上述特點(diǎn),入院前已出現(xiàn)飲食差及營養(yǎng)狀況不佳,住院期間曾出現(xiàn)腹瀉,不除外本身即存在腸道菌群紊亂,連同藥物副作用的影響,導(dǎo)致了嚴(yán)重的凝血功能障礙,同時(shí)并發(fā)了嚴(yán)重的內(nèi)臟出血。至于頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是否會(huì)引起血小板的減少,各文獻(xiàn)報(bào)道不一,有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉會(huì)引起血小板的減少[3,4],但王宇等[1]研究發(fā)現(xiàn)此藥可引起凝血功能障礙,但未發(fā)現(xiàn)血小板有明顯下降。此例患者有冠心病病史,長期服用阿司匹林抗血小板,入院時(shí)血小板為212×109/L,應(yīng)用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉后最低降至69×109/L,考慮血小板減少與阿司匹林無關(guān),為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起,停藥后血小板也逐漸回升至接近正常范圍。頭孢哌酮引起凝血功能障礙的特點(diǎn)以凝血酶原時(shí)間延遲最為明顯,其余凝血指標(biāo)也有所變化,但變化幅度均較凝血酶原時(shí)間小,同時(shí)伴有血小板的明顯下降,本例患者的血凝特點(diǎn)及血小板的減少與既往文獻(xiàn)報(bào)道符合[3-5],也正是嚴(yán)重凝血功能異常及血小板的降低共同促進(jìn)了致死性出血的發(fā)生。

復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),應(yīng)用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉在發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重凝血功能異常時(shí),多數(shù)予以輸注新鮮血漿及補(bǔ)充維生素K。血漿中凝血因子含量較少,需輸注較多量才能補(bǔ)充足夠的凝血因子,此患者高齡合并心功能不全,需控制液體量,故除了維生素K,我們未應(yīng)用血漿,而是選擇了人凝血酶原復(fù)合物,其主要成分為凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,如前所述這些凝血因子也正是維生素K依賴的凝血因子,其作用更直接,同時(shí)也減少了輸液量,防止因大量輸液引起患者心功能衰竭的急性發(fā)作。

此病例警示臨床工作者,對于高齡、飲食差、營養(yǎng)狀況欠佳、合并多種慢性疾病的患者,在應(yīng)用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉時(shí),需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及藥物劑量、療程,用藥過程中要常規(guī)對患者進(jìn)行凝血指標(biāo)監(jiān)測,同時(shí)要關(guān)注皮膚黏膜、牙齦、大便等是否有出血傾向,若此類患者住院期間接受了有創(chuàng)治療(如本病例),要對上述指標(biāo)密切關(guān)注,必要時(shí)盡早補(bǔ)充維生素K以預(yù)防致死性出血事件的發(fā)生。在用藥過程中如果出現(xiàn)凝血功能異常合并出血情況時(shí),在排除潛在疾病后,應(yīng)想到藥物性出血的可能,需立即停藥并給予補(bǔ)充維生素K,嚴(yán)重時(shí)可輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀凝血因子,甚至作用更強(qiáng)、更直接的凝血酶原復(fù)合物,必要時(shí)給予對癥輸血治療。經(jīng)過上述積極救治,患者一般預(yù)后較好。