李海禹,李云鵬

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

心力衰竭(heart failure,HF)我國致死致殘的重要原因,是各種心臟疾病的嚴重臨床表現(xiàn)和(或)終末階段,是住院和死亡的主要原因[1]。美國和歐洲HF患病率1%～14%,而射血分數(shù)保留型HF(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)約占50%[2-3]。中國>35歲的成年人HF患病率約為1.3%,其中約0.3%為HFpEF[3]。HF是一種經(jīng)濟負擔相關的疾病,全球一年HF相關成本約1 080億美元,大部分用于HF患者反復住院[4]。隨著中國人口老年化加劇和高血壓、冠心病等危險因素增加導致HF患病率呈上升趨勢,未來HF直接成本和間接成本將大大增加。

本研究一直努力嘗試尋找HFpEF的治療方案,卻與射血分數(shù)降低型HF(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)的治療屢獲突破相比,CHARM-Preserved、TOPCAT、PARAGON-HF的大規(guī)模隨機對照臨床研究表明坎地沙坦、螺內(nèi)酯和沙庫巴曲纈沙坦不能改善HFpEF臨床結(jié)局[5-7]。這都充分反映了HFpEF與HFrEF截然不同的病理生理過程,除神經(jīng)激素系統(tǒng)激活外的機制尚未重視和新的治療靶點尚未發(fā)現(xiàn)。鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)已被研發(fā)為治療2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的新型治療劑[8]。EMPEROR-Preserved試驗發(fā)現(xiàn)恩格列凈能降低HFpEF患者的HF住院或者心血管死亡[9]。美國食品藥品監(jiān)督管理局宣布達恩格列凈為治療HFpEF一線用藥,可為HFpEF患者帶來福音。

然而,指南越來越強調(diào)沙庫巴曲纈沙坦、血管緊張素酶轉(zhuǎn)換抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑和螺內(nèi)酯治療HFpEF的合并癥來改善HFpEF預后。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準沙庫巴曲纈沙坦和螺內(nèi)酯用于治療HFpEF[10],因此將使治療HFpEF費用大幅上升。新藥的藥物經(jīng)濟學評價通常涉及成本效用模型的開發(fā),該模型通常推斷患者一生中使用新藥相關的成本和健康結(jié)果。以前藥物經(jīng)濟學評價集中于HFrEF或HF作為同質(zhì)組,缺乏對HFpEF的藥物經(jīng)濟學評價,HFpEF的生活質(zhì)量與治療成本不同于HFrEF。為了填補空白,本研究評估恩格列凈治療HFpEF患者的經(jīng)濟性,目的是幫助臨床醫(yī)生和決策者判斷這一新治療方案的經(jīng)濟學價值。

1 對象和方法

1.1 模型構(gòu)建

本研究通過Excel 2016軟件構(gòu)建轉(zhuǎn)態(tài)轉(zhuǎn)移的Markov模型來評估不同治療方案治療HFpEF的經(jīng)濟性:標準治療方案、標準治療方案聯(lián)合恩格列凈(10 mg,每日1次)(見圖1)。根據(jù)HFpEF疾病的自然病程特點,將轉(zhuǎn)移狀態(tài)分為HFpEF穩(wěn)定期和死亡(心血管死亡和非心血管死亡)。由于HF本身疾病發(fā)展特點,HFpEF穩(wěn)定期患者可能在周期3個月內(nèi)出現(xiàn)HF住院或急診住院甚至死亡[11]。此外,根據(jù)中國103 538名HFpEF患者的平均年齡,提出了一個假設,即HFpEF穩(wěn)定期患者在72歲時進入模型,直到模擬人群死亡或達到92歲才結(jié)束,并且HFpEF人群接受了相同的標準方案治療,恩格列凈治療效果20 a內(nèi)保持不變[12]。根據(jù)我國最新指南推薦,采用通常每年5%的貼現(xiàn)率,從0～8%的貼現(xiàn)率范圍進行敏感性分析[13]。

圖1 HFpEF患者狀態(tài)轉(zhuǎn)移的Markov模型

1.2 模擬人群

本研究的臨床資料來源于EMPEROR-Preserved研究[9],該研究共納入5 988名HF患者,其中2 997名患者接受恩格列凈和標準治療方案治療,2 991名患者接受安慰劑和標準治療方案治療。本模型納入標準包括射血分數(shù)>40%和NYHA Ⅰ～Ⅳ級分布相同,該方案要求模擬人群的N端B型利鈉肽前體(N-terminal B-type natriuretic peptide precursor,NT-proBNP)水平超過300 ng·L-1,或者對于基線房顫患者,NT-proBNP水平超過900 ng·L-1,并接受標準治療方案,包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)和腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,以及必要時的利尿劑和心臟植入裝置[9]。

1.3 轉(zhuǎn)移概率

恩格列凈組和對照組相關臨床資料來自EMPEROR-Preserved研究,其中兩組的心血管死亡臨床事件發(fā)生率分別是7.3%和8.2%,HF住院的風險8.6%和11.8%,HF急診住院風險4.5%和7.2%[9,14]。70歲以上的HFpEF患者住院死亡率(5.7%)來自388 442 396人注冊研究[15]。按年齡分布的非心血管死亡均來自《2020年中國死因監(jiān)測數(shù)集》[16]。通過公式r=-1/tln(S)、P=1-e(-rT)將臨床事件發(fā)生率轉(zhuǎn)化為每3個月臨床事件轉(zhuǎn)移概率[17-18](式中S為觀察時間內(nèi)臨床事件發(fā)生率,t為觀察時間,P為某一段時間內(nèi)的臨床事件轉(zhuǎn)移概率,T為某一段時間)。見表1。

表1 模型輸入的相關參數(shù)

1.4 成本和效用

直接醫(yī)療成本僅被本研究納入,住院成本包括因HF平診住院和因HF急診住院,藥物成本包括標準治療和恩格列凈。HF住院費和急診住院費根據(jù)疾病診斷相關分組方法計算分別為17 919.31元和26 373.17元[19]。盡管HFpEF治療缺乏特定的治療藥物,但大部分患者服用藥物包括ARNI、ACEI、 ARB、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、曲美他嗪和利尿劑,來源于國家索賠樣本數(shù)據(jù)庫,按照5%的年貼現(xiàn)率轉(zhuǎn)換為2022年成本844.53元[20]。鑒于HFpEF部分患者服用ARNI類藥物,根據(jù)2022年最新國家醫(yī)保談判價格,ARNI類藥物3.18元/100 mg,本研究粗略算出標本治療成本的范圍用于敏感分析(表1)。恩格列凈4.24元/10 mg,計算出恩格列凈1個周期的治療成本分別為381.6元。本模型采用健康調(diào)整生命年(quality adjusted life year,QALY)作為效果衡量指標,HFpEF患者轉(zhuǎn)移狀態(tài)不同,獲得QALYs也不同。HFpEF患者效用值來源已經(jīng)發(fā)表的文獻[21]。每次因HF住院都會導致健康生活中產(chǎn)生負效應,因此本模型假設HFpEF患者每次住院將降低0.1效用值(表1)[22]。

1.5 成本效益

本模型計算出模擬人群的心血管死亡率和平均生存期。本研究主要結(jié)局是增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER),次要結(jié)局是貼現(xiàn)后的總成本和總效用值,ICER表示在健康改善方面的增加成本的幅度。鑒于中國無相應的比較閾值,根據(jù)中國最新藥物經(jīng)濟學指南推薦采用人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product,GDP)作為比較閾值,從而評估干預措施是否具有成本效益,如果ICER值小于1倍的人均GDP,則認為額外使用恩格列凈極具有成本效益優(yōu)勢,故本模型以中國2022年1倍的人均GDP/QALY作為意愿支付閾值[23],即85 698元/QALY[24]。

1.6 敏感性分析

單因素分析通過改變1個參數(shù)合理范圍來計算ICER值,從而驗證模型的不確定性影響。模型中一些參數(shù)的95%置信區(qū)間可以從發(fā)表的文獻中獲得,對于不能獲得特定的變化范圍的參數(shù),如轉(zhuǎn)移概率參數(shù)浮動上下10%變化和成本參數(shù)浮動上下20%變化(見表1),年貼現(xiàn)率在0～8%范圍內(nèi)進行敏感性分析,其結(jié)果以旋風圖表示。

概率敏感性分析以Monte Carlo模擬的形式驗證模型的不確定性,這是通過使用1 000次重復中不同輸入?yún)?shù)分布的隨機樣本計算結(jié)果來完成的。成本參數(shù)適合Gamma分布,效用參數(shù)和轉(zhuǎn)移概率參數(shù)適合Beta分布,1 000次的模擬結(jié)果以曲線圖和散點圖進行表示。

2 結(jié)果

2.1 模型預測

根據(jù)EMPEROR-Preserved研究結(jié)果,平均隨訪26.2個月,恩格列凈組心血管死亡為7.3%,對照組心血管死亡為8.2%。模型預測27個月時恩格列凈組和對照組的心血管死亡率為7.2%和8.2%,恩格列凈組和對照組的中位生存期分別是19.5 a和15.0 a,說明模型預測的結(jié)局比較可靠和真實。

2.2 成本效益分析

模型模擬出兩種治療策略20 a后貼現(xiàn)成本和QALYs,恩格列凈組與對照組相比,治療費用多花10 663.42元,但增加了0.36個QALYs,ICER為29 539元/QALY,低于意愿支付閾值85 698元/QALY,恩格列凈聯(lián)合標準治療方案治療HFpEF具有成本效益。

2.3 不確定性分析

單因素敏感性分析通過1個參數(shù)的高值和低值同時保持其他參數(shù)不變,計算的ICER值以龍卷風圖形式展示(圖2),其中兩組的心血管死亡轉(zhuǎn)移概率是影響ICER值的主要參數(shù),其次是恩格列凈藥物成本,但均低于意愿支付閾值設定為85 698元/QALY。HFpEF穩(wěn)定期或HF惡化住院的生活質(zhì)量的改變對模型穩(wěn)定影響非常小。

圖2 單因素敏感性分析的旋風圖

成本效果可接受曲線展示了1 000次模擬計算的結(jié)果(見圖3),當意愿支付閾值設定為85 698元/QALY時,恩格列凈聯(lián)合標準治療方案更具有成本效益性概率為62.8%。散點圖見圖4,斜線為意愿支付閾值線,大部分散點位于意愿支付閾值線以下。不確定性分析結(jié)果與基本結(jié)果均表示恩格列凈組更具有成本效益優(yōu)勢。

圖3 在不同意愿支付閾值下接受恩格列凈具有成本效益的概率

圖4 增量成本與增量QALYs的平面散點圖

3 討論

本研究基于Markov模型對中國HFpEF患者的恩格列凈聯(lián)合標準治療方案進行成本效用研究。HFpEF患者每獲得1個QALY需要花費29 539元,低于我國1倍人均GDP,因此恩格列凈聯(lián)合標準治療方案治療HFpEF具有經(jīng)濟效益。 通過單因素分析和概率敏感性分析驗證模型的穩(wěn)定性。恩格列凈聯(lián)合標準治療方案不僅降低HF相關住院或門診或急診風險和成本,還改善生活質(zhì)量,主要因為慢性臨床事件嚴重影響生活質(zhì)量。HF的效用僅為完全健康1 a的0.77[23]?？傮w而言,這一發(fā)現(xiàn)為醫(yī)療決策者提供了較可靠的依據(jù)。

在單因素敏感性分析中發(fā)現(xiàn),兩組心血管死亡轉(zhuǎn)移概率對ICER值影響最大。這是意料之中的發(fā)現(xiàn),主要因為兩組心血管死亡風險無統(tǒng)計學意義,但是恩格列凈能降低HF住院風險和HF急診住院風險[9,14],也是本研究探討恩格列凈聯(lián)合標準治療方案經(jīng)濟性的意義。其次是恩格列凈成本顯著影響ICER值,隨著最新恩格列凈就國家集采價格1.758元/10 mg出現(xiàn),則ICER值會更低,這說明國家集采為恩格列凈聯(lián)合標準治療方案帶來更多的成本效益。恩格列凈對心臟保護作用主要體現(xiàn)在降低HF住院和急診住院風險,該作用也給恩格列凈聯(lián)合標準治療方案治療HFpEF患者帶來巨大的成本效益,說明本研究模型非?？煽俊?/p>

I-PRESERVE試驗發(fā)現(xiàn)HFpEF在早期有著高風險發(fā)生死亡或者住院[14],而恩格列凈能夠早期和持續(xù)地降低各種住院和門診患者HF惡化事件的風險和嚴重程度[15],與HFrEF相比,HFpEF患者初始住院費用較高,HFpEF患者合并癥較多,包括冠心病、糖尿病、房顫和高血壓等,隨著住院次數(shù)的增加,住院成本也增加[25]。故越早使用恩格列凈可以帶來更多的成本效益。中國HF的患病率為1.3%,較2000年增加了44.0%。中國目前有HF患者890萬,人口老年化是HF增加的主要原因。該模型預測添加恩格列凈1 a可以減少約17 800次住院,每年節(jié)約住院成本約10億元。另外添加恩格列凈可以降低門診就診、急診住院和院外服藥利尿劑發(fā)生率[14]。這大大緩解了中國衛(wèi)生醫(yī)療保健系統(tǒng)負擔。

關于恩格列凈聯(lián)合標準治療方案治療HFrEF的藥物經(jīng)濟學評價已經(jīng)在幾個國家證明[26-27],但仍無關于恩格列凈聯(lián)合標準治療方案治療HFpEF藥物學經(jīng)濟評價的報道。美國和英國研究借用EMPA-REG試驗的HF亞組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)恩格列凈聯(lián)合標準治療方案治療HF患者的成本效用,但該研究的HF患者包括 HFrEF,故不能充分體現(xiàn)恩格列凈在HFpEF中的成本效益優(yōu)勢[28]。在概率敏感性分析中發(fā)現(xiàn)在意愿支付閾值為1倍人均GDP/QALY時,恩格列凈聯(lián)合標準治療方案時具有經(jīng)濟性的概率62.8%,與發(fā)表的一些關于HF的藥物經(jīng)濟學評價研究不同[17,22],他們的概率往往大于90%,主要因為衛(wèi)生醫(yī)療支出成本高和意愿支付閾值門檻高。所以本研究是結(jié)合中國國情并且適合中國醫(yī)療保健體系的。

既往研究集中于HFrEF或HF作為同質(zhì)組。HF分為HFmrEF、HFpEF和HFrEF,HFmrEF臨床特征與HFpEF更相似[29]。I-Preservevd試驗、CHARM-Preserved試驗和PARAGON-HF試驗表明厄貝沙坦、坎地沙坦和沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF效果不令人滿意[7,30-31]。恩格列凈是首個具有足夠統(tǒng)計學效能的隨機對照試驗證實可以改善HFpEF,但現(xiàn)實中超過86%的HFpEF患者使用ACE-I/ARB,80%使用β受體阻滯劑,超過24%使用醛固酮受體拮抗劑[7]。這些HFrEF治療藥物使用一定程度上加大了HFpEF治療成本,并且臨床效果不令人滿意。不管是臨床效果還是經(jīng)濟效益,恩格列凈更是第一選擇藥物。

HFpEF患者有很多合并癥,其中包括糖尿病,EMPEROR-Preserved試驗中有50%合并糖尿病[9]。已經(jīng)研究表明恩格列凈伴或不伴有二甲雙胍治療2型糖尿病是具有成本效益的[32-33],盡管無關于恩格列凈治療HFpEF患者糖尿病亞組成本效用分析,但糖尿病亞組的臨床結(jié)局差異與總?cè)巳合嗨芠9]。所以對HFpEF合并T2DM患者,恩格列凈是最佳治療藥物。

局限性:首先,考慮到EMPEROR Preserved研究是在較短時間內(nèi)收集數(shù)據(jù),但假設SGLT2抑制劑的有效性持續(xù)20 a,如果有持續(xù)數(shù)據(jù)出現(xiàn),本研究的結(jié)果會更新;第二,模型中每個參數(shù)都具有不確定性,因此本研究進行了一系列的敏感性分析,當每個參數(shù)在合理范圍或分配的分布范圍內(nèi)變化時,模型仍然穩(wěn)定;第三,盡管收集的數(shù)據(jù)來自權威數(shù)據(jù)庫,但建立的模型不能反映實際實踐,例如患者對SGLT2is的依從性和耐受性;最后,這種成本效益分析的決定適合中國環(huán)境,其他人口、醫(yī)療成本和醫(yī)療系統(tǒng)不同的國家應謹慎執(zhí)行。

4 小結(jié)

從中國衛(wèi)生系統(tǒng)角度,本研究結(jié)合中國國情發(fā)現(xiàn)恩格列凈聯(lián)合標準治療方案治療HFpEF具有成本經(jīng)濟效益性,給衛(wèi)生醫(yī)療決策者提供新的思路。相信本研究的發(fā)現(xiàn)可以為其他國家進行成本效益分析提供一定的指導意義。