張圓夢,劉麗萍,趙宇賀,陳 麗

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬保定市第一中心醫(yī)院,保定 071000)

子宮頸癌是最常見的惡性腫瘤之一,按發(fā)病率和死亡率計算,子宮頸癌是繼乳腺癌、大腸癌和肺癌之后的第四大惡性腫瘤[1]。近幾十年來,隨著癌前病變篩查項目的開展,宮頸癌的發(fā)病率和死亡率顯著下降。子宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)是與宮頸浸潤癌相關(guān)的癌前期病變的統(tǒng)稱,反映子宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的連續(xù)過程。

CIN1歸為低級別上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL),CIN2和CIN3歸為高級別上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)[2]。目前在CIN的治療中,CIN1被認(rèn)為是良性病毒復(fù)制的組織學(xué)診斷,即使是持續(xù)的CIN1,病變進(jìn)展的幾率也很低,大多數(shù)患者能達(dá)到自行消退,應(yīng)保守處理。CIN3被認(rèn)為是癌前病變,發(fā)展為宮頸浸潤癌的風(fēng)險很高,切除治療是最佳選擇[3]。作為臨界值也是干預(yù)的閾值“CIN2”,則采用p16免疫組化染色對其進(jìn)行分層管理的處理模式。Miralpeix等[4]研究顯示,18歲以上CIN2/p16陽性患者中,57%的患者出現(xiàn)消退。目前,對于CIN2/P16陽性患者,切除治療是不是過度治療,哪些患者病變易消退或很快進(jìn)展為CIN3乃至更高級的病變,目前并無明確結(jié)論。本文針對不同人群HSIL/CIN2的診斷和臨床管理出現(xiàn)的問題進(jìn)行綜述與分析,為臨床實踐提供診療思路。

1 CIN2診斷和臨床管理的重要發(fā)展史

20世紀(jì)60年代開始引入子宮頸上皮內(nèi)病變這一概念。2003年WHO依據(jù)細(xì)胞的分化程度、細(xì)胞核的異型性及核分裂活性將其分為CIN1、CIN2、CIN3。2014年在《女性生殖器官WHO腫瘤學(xué)分類》中提出,根據(jù)子宮頸細(xì)胞學(xué)TBS分級建議對CIN采用二分類法,將CIN1歸為LSIL,將CIN2、CIN3歸為HSIL,并以此作為臨床指導(dǎo)[2]。2017年《中國子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識》指出,若組織病理學(xué)為CIN2,需進(jìn)一步行p16檢測,p16陰性患者參照LSIL管理進(jìn)行保守治療,p16陽性患者參照HSIL管理[3]。2019年美國ASCCP[5]指出區(qū)分HSIL中的CIN2、CIN3具有重要意義,之后WHO根據(jù)CIN2、CIN3在侵襲力、預(yù)后、生物學(xué)行為等方面的不同,將HSIL重新劃分為HSIL/CIN2、HSIL/CIN3,對CIN2、CIN3患者的管理有所區(qū)分。并指出對于<25歲CIN2患者首選觀察隨訪,對于≥25歲非孕CIN2女性,如有生育要求,可進(jìn)行為期2年的隨訪觀察,對于鱗柱交界區(qū)完全可見患者,首選診斷性錐切,也可行消融治療。鱗柱交界區(qū)上緣不可見,復(fù)發(fā)或ECC為CIN2+患者,首選診斷性錐切,這是指南中第一次提出年輕有生育要求的CIN2患者可行保守治療。2022年3月《子宮頸高級別上皮內(nèi)病變管理的中國專家共識》[6]提出,對于≥25歲有生育要求的年輕女性,在陰道鏡檢查充分、病灶完全可見的情況下,可行為期2年的隨訪,每6個月復(fù)查一次HPV分型、液基細(xì)胞學(xué)檢測,若2年后CIN2病灶繼續(xù)存在,則行切除治療,對于不滿足以上條件的患者,積極予以干預(yù)。綜上可見,國內(nèi)外對于一部分CIN2女性的管理趨于保守。

2 p16檢測的作用

2.1 p16檢測的診斷作用 CIN2在病理特點上存在與CIN1和CIN3的重疊,所以CIN2的診斷一致性低[6]。國外研究表明,對同樣一份宮頸病理切片標(biāo)本,病理學(xué)家對CIN2的診斷一致性最低[7]。2012年3月LAST(下肛門生殖器鱗狀上皮術(shù)語)項目中[8],經(jīng)大量文獻(xiàn)分析,免疫組化檢測p16蛋白可提高CIN2的診斷一致性。隨后LAST項目建議行蘇木精和伊紅染色診斷,采用這種方式明顯降低了對形態(tài)學(xué)的依賴性。兩種染色聯(lián)合使用有助于辨認(rèn)CIN2的分化。結(jié)果判定:p16彌漫強(qiáng)陽性染色視為陽性,灶狀、局部、塊狀、無染色等視為p16陰性。p16免疫染色的具體原理是當(dāng)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白被高危HPV的E7蛋白滅活后,鱗狀細(xì)胞中p16的過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化,只有鱗狀細(xì)胞p16彌漫性陽性免疫染色與HSIL相關(guān)。但即使借助免疫組化,CIN2診斷一致性還是很低[8],因此這種診斷現(xiàn)狀可能引起臨床上對HSIL/CIN2診治不足或過度治療等情況。

2.2 p16檢測在預(yù)后中的作用 p16檢測的診斷價值已被國內(nèi)外認(rèn)可,其在CIN2女性患者的預(yù)后方面也具有重要意義。有研究[9]對62例35歲以下CIN2女性LEEP術(shù)后進(jìn)行隨訪,p16陰性患者中僅3.2%患有SIL,無HSIL,p16陽性患者中19.4%患有SIL,6.5%復(fù)發(fā)為HSIL。因此,p16檢測不僅在CIN2診斷方面有重要意義,在預(yù)后方面也有預(yù)測作用,但因樣本量過少,需反復(fù)多次臨床研究證實。

2.3 p16與Ki67雙染色檢測的作用 目前臨床上對CIN2診斷最常見的分流方式是p16與Ki67的雙重染色。p16與Ki67雙染色具有協(xié)同作用,如p16染色狀態(tài)是CIN2的定性標(biāo)準(zhǔn),Ki67染色則起到鞏固、加強(qiáng)的作用。Tornesello等[10]研究發(fā)現(xiàn),p16是提高CIN2診斷準(zhǔn)確性的有效工具,p16檢測CIN2的靈敏度為83.2%,特異度為71%,p16與Ki67雙重染色將診斷靈敏度提高到94.2%。p16與Ki67聯(lián)合檢測是提高CIN2診斷一致性的重要方法。

3 CIN2患者實施年齡分層管理

3.1 <25歲患者 各國將HSIL/CIN2女性患者通過年齡進(jìn)行分層管理,積極監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)因國家而異,大多數(shù)國家將標(biāo)準(zhǔn)限制在25、30歲以下婦女。2012年美國[5]建議對25歲以下CIN2女性進(jìn)行積極監(jiān)測,這是最早提出此建議的國家之一,其次是歐洲其他各國[11]。美國、英國及我國[6]等國家指南中提出,<25歲CIN2女性患者應(yīng)接受保守治療,法國則建議30歲以下CIN2女性應(yīng)積極監(jiān)測。但是,25～30歲人群的CIN2消退率與25歲以下人群是否有差異,目前還沒有得到進(jìn)一步的證實。總而言之,<25歲CIN2女性消退率高且進(jìn)展為癌的概率低[5],對于此類女性進(jìn)行保守治療具有可行性。

3.2 ≥25歲患者 我國指南目前規(guī)定:≥25歲符合一定條件有生育要求的女性可進(jìn)行為期2年的隨訪觀察。隨著三胎政策開放,有生育要求的女性越來越多,25歲能否繼續(xù)作為分層管理的截斷值,目前還沒有臨床數(shù)據(jù)證實。隨機(jī)選擇1638例女性,79%的女性選擇主動監(jiān)測,最常見原因是對手術(shù)及其相關(guān)風(fēng)險的擔(dān)憂,對于選擇手術(shù)的女性來說,規(guī)避風(fēng)險、避免進(jìn)展為癌是更好的選擇。國外另一項電子調(diào)查問卷[11]對CIN2保守觀察的禁忌證進(jìn)行調(diào)查,除HPV16感染、p16檢測陽性、病變超過50%、宮頸管內(nèi)膜受損外,年齡>40歲被更多人認(rèn)為是保守治療的禁忌證。綜上所述,25～40歲女性主觀意識上更多傾向于保守治療。目前國內(nèi)仍需開展針對CIN2女性的大規(guī)模、多中心研究,將患者的需求與實際臨床指南相結(jié)合,使CIN2患者得到更好的個體化治療。

4 HSIL/CIN2的治療方式

4.1 子宮頸切除性治療(LEEP和CKC) LEEP術(shù)也稱宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)大環(huán)切除術(shù),CIN2是行LEEP手術(shù)適應(yīng)證之一。其優(yōu)點是:在婦科門診即可完成,節(jié)省住院時間及費(fèi)用、簡單、便利、局部麻醉、術(shù)后并發(fā)癥少、安全系數(shù)高。缺點是:熱損傷影響切緣的判斷,不利于術(shù)后對病變的進(jìn)一步評估。相較于LEEP,冷刀錐切術(shù)更徹底,在診斷的同時達(dá)到治療作用,不僅能切除病灶還能更好地清除HPV病毒,也能更好地評估切緣狀態(tài)。缺點是:對于年輕患者,增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險,如宮頸機(jī)能不全、早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎膜早破等[12]。

4.2 保守治療 保守治療包括隨訪觀察及消融等。HSIL/CIN2患者實施消融治療有嚴(yán)格的適應(yīng)證:宮頸管內(nèi)無組織學(xué)證實的更高級別病變、轉(zhuǎn)化區(qū)和病灶完全可見、全部病變在可治療范圍內(nèi)等。常見消融方式有:冷凍、激光、電凝治療。消融治療具有對宮頸破壞少、便利、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點,但是無法對標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)分析及評估切緣狀態(tài),應(yīng)慎重選擇[13]。研究證實,對于CIN2患者,消融治療是一個宮頸損傷較小且安全系數(shù)高的治療策略,尤其對于有生育要求的女性。隨著技術(shù)的發(fā)展,消融治療可能成為CIN2的有效治療方式。

5 HSIL/CIN2的消退、持續(xù)與進(jìn)展

HSIL/CIN2的生物學(xué)意義至今尚未清楚,了解HSIL/CIN2消退、持續(xù)、進(jìn)展的影響因素對臨床管理也至關(guān)重要。

巴塞羅那醫(yī)院進(jìn)行的一項前瞻性觀察性研究[14],291例CIN2女性接受24個月的保守治療后,其中214例(73.5%)病變消退,43例(14.8%)病變持續(xù)為CIN2,34例(11.7%)病變進(jìn)展到CIN3;HPV16型感染(95%CI為1.13～3.43)和細(xì)胞學(xué)HSIL(95%CI為1.99～6.02)顯著增加CIN2病變持續(xù)或進(jìn)展的風(fēng)險。HPV16型以外的其他分型是HSIL/CIN2自發(fā)消退的因素,其中HPV檢測陰性的患者退行率極高,可進(jìn)行隨訪觀察。Brun等[15]研究發(fā)現(xiàn),60例CIN2患者中36例(60%)病變自發(fā)消退或消失,病變消退的影響因素是陰道鏡檢查結(jié)果、細(xì)胞學(xué)結(jié)果和HPV基因分型,年齡、吸煙、病變表面積、p16和Ki67表達(dá)對CIN2病變的消退無顯著影響。王歡華等[16]研究中納入99例CIN2患者,其中病變逆轉(zhuǎn)者62例(63%,62/99),包括完全逆轉(zhuǎn)45例(45%,45/99)、部分逆轉(zhuǎn)17例(17%,17/99),病變持續(xù)者22例(22%,22/99),無一患者進(jìn)展為子宮頸癌;CIN2累及兩點及以上者的病變逆轉(zhuǎn)率明顯低于單點累及者。CIN2自然轉(zhuǎn)歸情況及影響因素為國內(nèi)外的研究熱點,表1與表2總結(jié)了近3年CIN2自然轉(zhuǎn)歸與影響因素的研究情況。HSIL/CIN2的消退率極高,但影響CIN2轉(zhuǎn)歸的因素各不相同,需進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性分析,進(jìn)一步探索影響CIN2消退及進(jìn)展的高危因素,從而更好地對HSIL/CIN2女性進(jìn)行個體化管理。

表1 近3年文獻(xiàn)報道的影響CIN2轉(zhuǎn)歸因素的統(tǒng)計

表2 近3年文獻(xiàn)報道的CIN2消退率、持續(xù)率、進(jìn)展率

6 小結(jié)與展望

綜上所述,國內(nèi)外指南提出CIN2/p16陽性患者是臨床干預(yù)的時機(jī),但是對于有生育要求的年輕女性,在符合陰道鏡檢查充分、病灶完全可見、具備隨訪條件的情況下可進(jìn)行為期2年的嚴(yán)密隨訪。CIN2的消退率極高,需根據(jù)其年齡、生育要求、陰道鏡病變情況、HPV分型、液基細(xì)胞學(xué)結(jié)果等綜合考慮,進(jìn)行個體化管理。冷凍、光動力學(xué)療法、激光等對于CIN2的保守治療具有一定的應(yīng)用前景。建議建立一套評分系統(tǒng)來對HSIL/CIN2女性進(jìn)行分層管理,在最大限度保留生育功能以及宮頸完整的情況下,避免過度治療與診治不足。